Острый лимфобластный лейкоз

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Лечение основного заболевания (ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ)

Цели лечения [1–6]:

• Эрадикация лейкемического клона/опухолевой массы;

• Восстановление нормального кроветворения;

• Достижение длительной бессобытийной выживаемости.

Лечение ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ осуществляется при помощи комбинаций цитостатических препаратов, вводимых р/о, в/в, в/м и интратекально при строгом соблюдении дозы, длительности и времени введения согласно выбранному терапевтическому протоколу [1–6,12,19,24,27–30,43,44]. Кроме того, для ряда пациентов с ОЛЛ, ОЛНЛ в предусмотренных протоколом случаях проводится облучение центральной нервной системы [154,155]. Терапия должна быть начата как можно раньше, однако для начала терапии необходимо быть полностью уверенным в диагнозе и установить объем поражения [1–4]. Для проведения эффективного лечения необходима адекватная сопроводительная и заместительная терапия [41,156].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: лечение должно осуществляться только в соответствии с одним из специально разработанных терапевтических протоколов, подробно регламентирующему дозы и комбинации химиопрепаратов, сроки введения, детали обследования и тактику проведения цитостатической и сопроводительной терапии [1–6,29,44,136,156]. Дозы, сроки и длительность введения химиопрепаратов должны быть в строгом соответствии с выбранным терапевтическим протоколом. Замена препаратов, пропуски введения, изменение дозы, длительности или очередности введения препаратов не допускаются.

В России лечение ОЛЛ проводится по протоколам группы Москва-Берлин (ALL-MB-2015) или группы BFM (ALL IC – BFM 2002), имеющим сравнимую эффективность [43,136,137,157–159], лечение ЛБЛ по протоколу LBL-2018 (схемы терапии см. Приложение А3.1). Стандартов терапии для пациентов с ОЛНЛ в настоящий момент не существует. Опубликованные на сегодняшний день данные международных исследований и имеющиеся зарубежные клинические рекомендации свидетельствует о необходимости использования при таком варианте лейкемии в качестве первой линии терапии протоколов для лечения острого лимфобластного лейкоза [12,15,19,20,24].

До начала терапии пациенты с ОЛЛ разделяются на группы риска – подгруппы пациентов с более низким и более высоким риском развития рецидивов заболевания, которое проводится на основании прогностических факторов, определенных при диагностике [1–6,44–46,136]. Различные терапевтические протоколы имеют несколько отличающиеся друг от друга критерии, определяющие группы риска, согласно которым пациенты получают различные варианты лечения, однако, в основном, больных разделяют на три группы риска: стандартный, промежуточный и высокий (см. Приложение А3.1).

Современное лечение ОЛЛ/ЛБЛ состоит из нескольких основных фаз: индукция ремиссии с помощью 4 и более агентов, вводимых в течение 4-6 недель, мультиагентная консолидация («закрепление») ремиссии и поддерживающая терапия, как правило, антиметаболитами в течение 2 лет [1,4,6,157,158,160]. Основные элементы и возможные используемые химиопрепараты представлены в таблице 4:

Таблица 4. Фазы терапии ОЛЛ и используемые химиопрепараты.

Имеются убедительные доказательства увеличения эффективности терапии при использовании как минимум 4-компонентной индукционной терапии (глюкокортикоид, винкристин**, антрациклины и аспарагиназа**/пэгаспаргаза**) [1,43,44,46,136,161,162].

Индукция ремиссии у пациентов с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ должна проводиться в стационарных условиях. При лечении пациента с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ необходимо быть готовыми к развитию тяжелых осложнений, требующих безотлагательной интенсивной терапии.

Дозы химиотерапевтических препаратов рассчитываются на м² поверхности тела (максимальная площадь – 2 м²). У пациентов первого года жизни и пациентов с массой тела менее 10 кг необходим пересчет доз. У пациентов с ожирением III–IV степени площадь поверхности тела и соответственно дозы химиопрепаратов рассчитываются на долженствующий вес.

Оценка эффективности терапии ОЛЛ проводится на 8, 15 день и по окончании индукции. На 8 день оценивается количество бластных клеток в периферической крови после циторедуктивной профазы. На 15 день – количество бластных клеток в костном мозге. По окончании индукционной терапии оценивается достижение ремиссии: при ОЛЛ, ОЛНЛ – количество бластных клеток в костном мозге, наличие/сохранение экстрамедуллярных очагов, при ЛБЛ – оценка объема сокращения опухоли на 33 день лечения по данным КТ/МРТ. Ликвор оценивается каждый раз при проведении люмбальной пункции. Пациенты с ОЛЛ, не достигшие ремиссии после индукционной терапии, переводятся в группу высокого риска [1–6,29,45,83,163]. Пациенты с ЛБЛ переходят в группу высокого риска только при сокращении опухоли менее чем на 30% [27,28,30].

Пациенты, достигшие ремиссии после индукционной терапии, далее получают консолидирующую терапию в зависимости от выбранного терапевтического протокола. Терапия консолидации при отсутствии осложнений может проводиться в условиях стационара одного дня. Консолидирующая терапия, как правило, состоит из нескольких фаз (протоколы МВ: фазы S1, S2, S3; протоколы BFM и LBL – фаза II протокола I, протокол М, II протокол). Перед началом каждого этапа обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждой фазы консолидирующей терапии. Условия начала отдельных этапов консолидации прописываются в каждом терапевтическом протоколе, и могут несколько отличаться. Обязательным является сохранение клинико-гематологической ремиссии, отсутствие признаков инфекции и отсутствие цитопении в периферической крови [1–4,6,41,157,158,160]. Если терапевтический протокол предусматривает использование высоких доз метотрексата** (протоколы BFM), они должны проводиться в условиях круглосуточного стационара и мониторинга концентрации метотрексата**. В протоколах группы МВ ключевым терапевтическим элементом является длительный режим применения аспарагиназы. При этом аспарагиназа может быть использована, как в нативной форме, так и в пегилированной (ПЭГ-аспарагиназа). Преимуществом последней является надёжность поддержания длительной деплеции аспарагина, необходимой для эрадикации лейкемического клона, как в костном мозге, так и в ЦНС. Однако для предотвращения токсических эффектов необходим постоянный мониторинг активности аспарагиназы в сыворотке крови.

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ использование метотрексата** в высоких дозах согласно протоколам лечения рекомендуется только в гематологических центрах, где есть возможность осуществлять исследование уровня препарата в крови, для предотвращения тяжелых нежелательных явлений, обусловленных неадекватной элиминацией метотрексата [41,50,102–106].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: использование высоких доз метотрексата** нередко сопряжено с развитием токсических осложнений, к которым относятся повреждение почек, поражение слизистых оболочек, нейро- и гематологическая токсичность, повышение уровня трансаминаз, гастроинтестинальные нарушения. Основным фактором риска развития токсичности метотрексата** является удлинение темпов его элиминации, что наряду с высокой интра- и экстра-индивидуальной изменчивостью фармакокинетики, приводит к необходимости обязательного использования мониторинга концентрации метотрексата в сыворотке крови при проведении терапии высокими дозами метотрексата**. При отсутствии в клинике возможности осуществлять исследование уровня препарата в крови, целесообразно выбирать протоколы без высокодозных курсов.

• При лечении пациентов моложе 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется неукоснительно соблюдать временной регламент протоколов [16,29,30,43,44,50].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам моложе 18 лет с ОЛЛ рекомендуется обязательное использование компонентов, направленных на профилактику или лечение нейролейкемии (интратекальное введение химиопрепаратов (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) и у отдельных групп пациентов краниальное облучение (дистанционная лучевая терапия при поражении центральной нервной системы и головного мозга)) [1–6,43–45,54,154,155,164–166].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: обязательным компонентом в лечении ОЛЛ является профилактика и лечение нейролейкемии. Основными методами профилактики и лечения нейролейкемии являются интратекальное введение химиопрепаратов (в зависимости от используемого протокола только метотрексат** или тройная интратекальная терапия (метотрексат**, цитарабин**, глюкокортикоиды (группа H02AB по АТХ-классификации)) и краниальное облучение в ранние сроки от начала лечения. В качестве глюкокортикоида обычно используется #преднизолон** (у детей в возрасте младше 1 года – 4 мг, 1-2 года – 6 мг, 2-3 года – 8 мг, старше 3 лет – 10 мг) [157–159,167]. Краниальное облучение имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому в современных протоколах оно используется только для небольшой четко выделенной подгруппы пациентов промежуточного/высокого риска [1–6,43–45,54,154,155,164–166] (cм. «3.3. Иное лечение»).

• У пациентов младше 18 лет с Ph-позитивным ОЛЛ (ОЛЛ с наличием Филадельфийской хромосомы – t(9;22)(q34;q11.2)/BCR::ABL1), ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 – рекомендуется использование ТКИ (группа L01EA по АТХ-классификации) в дополнение к стандартной терапии [43,85,86,168–170].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: особую терапевтическую группу составляют пациенты с Ph-позитивным ОЛЛ (с наличием t(9;22) или BCR/ABL1), традиционно отличающиеся плохим прогнозом, связанным с плохим ответом на индукционную терапию и высокой частотой рецидивов. До недавнего времени стандартом терапии для таких пациентов была интенсивная высокодозная химиотерапия с последующим проведением ТГСК при условии достижения ремиссии. Учитывая имеющиеся на сегодняшний день данные проведенных международных исследований, говорящие о высокой эффективности использования у таких пациентов ТКИ на фоне химиотерапии сниженной интенсивности [43,85,86,168–172], им дополнительно к стандартной ХТ, начиная с этапа индукционной терапии, назначаются ТКИ (группа L01EA по АТХ-классификации). В большинстве случаев терапия начинается с ТКИ 1-го поколения (иматиниб**) [43,47,49,86,169–171]. ТГСК не проводится всем пациентам в первой ремиссии, а остается терапевтической опцией у рефрактерных пациентов и при развитии рецидива заболевания [29,86,170,172,173].

В случае рефрактерности к ИТК 1-го поколения (иматиниб**) возможен переход на терапию ТКИ 2-го (#дазатиниб** в дозе 80 мг/м²/сут) [171,173–177].  

Кроме того, плохая переносимость иматиниба**, даже несмотря на достижение ремиссии, и наличие мутаций в гене ABL1, также является основанием для замены его на ТКИ 2-го поколения (#дазатиниб**) [29,85,86,170].

#Дазатиниб** в первой линии терапии используется в случае наличия инициального поражения ЦНС, т.к. он является единственным ТКИ, хорошо проникающим в ЦНС [49,170,174,176–178].

В случае рефрактерности/непереносимости ТКИ 2-го поколения (дазатиниб**), возможен переход на терапию ТКИ 3-го поколения (#понатиниб). Доза понатиниба составляет 20-25 мг/м² в зависимости от переносимости и клинической ситуации [179–181].

На сегодняшний день не существует стандартных рекомендаций относительно длительности терапии ТКИ. Однако, учитывая имеющиеся данные, длительность терапии ТКИ у пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ должна составлять не менее 3 лет после окончания химиотерапии [29,86].

• У пациентов младше 18 лет с BCR-ABL1-подобным ОЛЛ в случае наличия мутаций в генах ABL1, ABL2, PDGFRB, CSF1R, рекомендуется использование ТКИ (группа L01EA по АТХ-классификации) в дополнение к стандартной терапии [47,49,173,182–189].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: особую терапевтическую группу составляют пациенты с BCR-ABL1-подобным ОЛЛ – вариантом лейкемии с профилем экспрессии генов, сходным с Ph-позитивным ОЛЛ, однако, без обнаружения химерного гена BCR-ABL1. Эта подгруппа характеризуется плохим прогнозом, высоким риском развития рецидивов и рефрактерности, разнообразием клинических проявлений, многообразием вариантов мутаций, активирующих различные сигнальные пути [47,49,182–186]. Все генетические изменения, описанные при этом варианте ОЛЛ, делят на несколько подгрупп: перестройки CRLF2, перестройки генов ABL класса, перестройки JAK2 и EPOR, мутации, активирующие сигнальные пути JAK-STAT или MAPK, другие редкие нарушения киназ [47,49,183,186].

Несмотря на сложную генетическую картину, имеющиеся на сегодняшний день данные клинических исследований, говорят о наличии в большинстве случаев BCR-ABL1-подобного ОЛЛ, мишени для таргетной терапии. В нескольких исследованиях была показана эффективность у таких пациентов ТКИ в комбинации с химиотерапией. При всех дефектах ABL1, ABL2, PDGFRB и CSF1R показана чувствительность к ТКИ (#иматиниб** в дозе 300-340 мг/м²/сут или #дазатиниб** в дозе 60-80 мг/м²/сут) [47,49,173,182–189].

Перестройки JAK2/EPOR и другие, активирующие путь JAK-STAT, могут быть чувствительные к ингибиторам янус-ассоциированной киназы (JAK) (#руксолитиниб**) [49,182–186].

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ обязательно рекомендуется проведение поддерживающей терапии антиметаболитами [1–6,29,30,43,44,137,190].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: поддерживающая терапия проводится до достижения общей длительности терапии 2 года. Поддерживающая терапия состоит из ежедневного перорального приема меркаптопурина** с еженедельным введением метотрексата** (в/м или р/о в зависимости от терапевтического протокола) [1–4,6,29,43,44,137,190]. Обязательным условием адекватного проведения поддерживающей терапии является своевременная коррекция дозировки меркаптопурина** и метотрексата** в зависимости от количества лейкоцитов. Задачей является такая юстировка доз, прежде всего меркаптопурина**, чтобы лейкоциты стабильно держались в пределах от 2 000 до 3 000/мкл, не допуская как развития аплазии, так и увеличения лейкоцитов выше 3 000-3 500/мкл.

Протоколы серии Москва-Берлин предусматривают также проведение реиндукций (дексаметазон** + винкристин**), каждые 6 недель поддерживающей терапии. На первых трех реиндукциях проводятся интратекальные введения 3 химиопрепаратов. Пациентам, которым проводилось краниальное облучение, интратекально вводятся только 2 препарата – метотрексат** не вводится [137,155,157,158].

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ при проведении поддерживающей терапии рекомендуется соблюдать указанные в применяемой протоколе рекомендации по юстировке доз с целью минимизации числа инфекционных осложнений, связанных с развитием цитопенического синдрома (см. приложение А3.1) [16,29,41,44,50,190].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ в случае развития анафилактических реакций на нативную аспарагиназу** или в случае отсутствия активности аспарагиназы в сыворотке крови по данным мониторинга рекомендуется в дальнейшем терапия с применением пэгаспаргазы** [6,43,162,191,192].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: одним из ключевых препаратов в лечении ОЛЛ является аспарагиназа**. Одним из серьезных нежелательных явлений терапии аспарагиназой** является аллергическая реакция III-IV степени, лимитирующая ее дальнейшее использование. При проведении терапии аспарагиназой** необходим мониторинг её активности. В случае невозможности дальнейшего применения аспарагиназы** (анафилактические реакции, бронхоспазм) и/или отсутствия активности в сыворотке крови, пациентам младше 18 лет с ОЛЛ для продолжения максимально эффективной терапии показано применение пэгаспаргазы** в дозе 1 000 Ед/м² 1 раз в две недели под контролем активности аспарагиназы в сыворотке.

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ группы высокого риска рекомендуется проведение интенсивной высокодозной полихимиотерапии [1–4,6,27–30,44,137,158,160].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: пациенты, определенные в группу высокого риска, по завершении индукционной терапии, получают интенсивную высокодозную полихимиотерапию, представляющую собой короткие последовательные курсы интенсивной ПХТ – «блоки». В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения клинико-гематологической ремиссии, пациентам проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в максимально ранние сроки [1–4,6,29,44,137,160,163].

Терапия пациентов группы высокого риска проводится только в условиях круглосуточного стационара. Перед началом каждого блока высокодозной химиотерапии обязательно исследование общего анализа крови, биохимического анализа крови, исследование функции почек (клиренс по эндогенному креатинину), регистрация ЭКГ. Площадь поверхности тела для расчета доз лекарственных препаратов пересчитывается заново перед началом каждого блока. Оценка статуса ремиссии проводится перед началом каждого блока химиотерапии.

Терапия должна начинаться как можно быстрее, что особенно важно для первых трех терапевтических элементов. Временные промежутки между элементами определяются выходом из аплазии, общим состоянием пациента и объективно регистрируемой органной токсичностью. Минимальный промежуток между началом двух последовательных терапевтических элементов составляет 21 день. Редукция доз не предусмотрена. В случае необходимости сроки введения конкретного препарата сдвигаются или он отменяется. Терапевтический элемент не должен прерываться.

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ группы высокого риска, рефрактерным к стандартным курсам высокодозной ХТ, рекомендуется использование в составе блоков высокодозной ХТ в качестве терапии 2 линии препаратов группы аналогов пурина (L01BB по АТХ-классификации) – #флударабина** (в дозе 30 мг/м²/сут; 5 введений на курс терапии)/#клофарабина (в дозе 52 мг/м²/сут; 5 введений на курс терапии)/неларабина** [193–216].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: эта группа пациентов нуждается в дальнейшей интенсификации терапии путем проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед трансплантацией, что зачастую является сложной задачей из-за значительной предлеченности, рефрактерности заболевания к «стандартной» ХТ и ограниченного количества новых активных химиопрепаратов.

Данные последних международных исследований говорят об эффективности использования у этих пациентов с целью преодоления резистентности и достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК #флударабина**, #клофарабина (для ВП-ОЛЛ и некоторых подгрупп Т-ОЛЛ) и неларабина** (для Т-ОЛЛ) [193–216].

#Клофарабин – пуриновый нуклеозидный аналог 2-го поколения, созданный с идеей использования всех преимуществ его предшественников, флударабина** и кладрибина**. Механизм его действия комбинированный, основан на ингибировании ферментов синтеза ДНК, а также непосредственного воздействия на митохондрии с выделением проапоптотических белков и цитохрома С [193–196,205,215,216].

Неларабин** – пролекарство аналога дезоксигуанозина, которое деметилируется аденозиндезаминазой в ara-G и фосфорилируется дезоксигуанозинкиназой и дезоксицитидинкиназой в 5’-монофосфат, который затем конвертируется в 5’-трифосфат, ara-GTP. Аккумуляция ara-GTP в лейкемических бластных клетках приводит к ингибированию синтеза ДНК и смерти клетки [197–201,206,214–216].

#Флударабин** – фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина (ара-А). В организме быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ), ингибирующего РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза [208–212,214,215].

Пациентам с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ группы высокого риска, не достигшим ремиссии после проведения «стандартной» высокодозной ХТ, рекомендуется использование #флударабина**, #клофарабина в максимальных дозах или неларабина** (в зависимости от иммунологического варианта ОЛЛ) в комбинации с другими химиопрепаратами в составе блоков высокодозной ХТ в качестве терапии 2 линии [193–216].

• Пациентам младше 18 лет с ВП-ОЛЛ группы высокого риска, с высоким уровнем МОБ после проведения высокодозной ХТ, рекомендуется использование #блинатумомаба** в дозе 5 мкг/м²/сут – 7 дней, 15 мкг/м²/сут – 21 день и/или #инотузумаба озогамицина (три введения на курс терапии – 0,8 мкг/м², 0,5 мкг/м², 0,5 мкг/м²) с целью достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК [217–232].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: необходимым условием успешной ТГСК является наличие МОБ-негативной ремиссии перед ее проведением [111–113,233,234].

Для рефрактерных пациентов из группы высокого риска достижение такой ремиссии зачастую является сложной задачей из-за значительной предлеченности и ограниченного количества новых активных химиопрепаратов.

В последнее время пристальное внимание оказывается иммунотерапевтическим подходам в терапии ОЛЛ. Одним из вариантов является использование би-специфичных антител – BiTE АТ, которые напрямую мобилизуют эффекторные Т-клетки для противоопухолевого действия. Одним из таких BiTE АТ является #блинатумомаб** – би-специфичное анти-CD19/CD3 антитело. Один конец этого одноцепочечного АТ связывается с CD19-антигеном, который экспрессируется на лейкемических клетках, а другой – с CD3-антигеном собственных Т-лимфоцитов пациента. Таким образом, #блинатумомаб** потенцирует нестимулированные Т-клетки и индуцирует прямую цитотоксичность против CD19+ В-лимфобластов. Самым частым вариантом ОЛЛ у детей является опухоль из В-клеток-предшественников. Арест дифференцировки может произойти на любом этапе развития В-клетки, однако и на ранних, и на более продвинутых стадиях созревания, они, как правило, экспрессируют CD19, таким образом, становясь мишенью для #блинатумомаба** [217–220,227,235].

Пациентам с ВП-ОЛЛ группы высокого риска, с высоким уровнем МОБ после проведения высокодозной ХТ, рекомендуется использование #блинатумомаба** с целью достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК [217–220,224,225,227,228].

#Блинатумомаб** назначается круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м²/сут до 8 дня, затем 15 мкг/м²/сут до 28 дня. Детям с весом больше 45 кг – 9 мкг/сут и 28 мкг/сут, соответственно [217–220,224,225,227,228].

Кроме того, может дополнительно назначаться препарата #инотузумаб озогамицин, который вводится внутривенно за один час: 0,8 мг/м² в первый день терапии и 0,5 мг/м² на 8 и 15-й дни. Перед введением препарата проводится премедикация кортикостероидами (группа H02A по АТХ-классификации), жаропонижающими (группа N02B по АТХ-классификации) и антигистаминными препаратами (группа R06A по АТХ-классификации) с целью снижения риска инфузионных реакций [221–224,228–230,232].

• Пациентам младше 18 лет с ВП-ОЛЛ, не относящимся к группе высокого риска, в случае наличия МОБ-позитивности после индукционной терапии, рекомендуется использование #блинатумомаба** с целью достижения МОБ-негативной ремиссии [225,227,236–243]  

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: скорость ответа на терапию, определяемая по кинетике редукции опухоли в костном мозге является одним из ключевых прогностических факторов у пациентов с ОЛЛ. Пациенты с медленным клиренсом МОБ имеют существенно худший прогноз по сравнению с теми, кто демонстрирует быстрый ответ на проводимую химиотерапию [29,47,107–109,244,245]. При ОЛЛ у детей ключевыми временными точками оценки МОБ являются ранние этапы терапии [108,245,246], что позволяет существенно модифицировать протокол лечения в зависимости от кинетики элиминации опухолевого клона. Однако простая интенсификация химиотерапии у пациентов с медленным клиренсом МОБ, не позволяет добиться существенного снижения частоты рецидивов, в то же время значимо увеличивая токсичность терапии.

Появление иммунотерапевтических препаратов позволило существенно расширить возможности воздействия на сохраняющуюся популяцию бластных клеток. В отличие от химиотерапии, преимущественно воздействующей на быстро пролиферирующие клетки, иммунотерапия воздействует на все опухолевые клетки, независимо от их пролиферативной активности, что крайне важно в случае персистенции МОБ, возможно, представленной «покоящимися» клетками, резистентными к традиционной цитотоксической терапии [227,240].

#Блинатумомаб** – би-специфичное анти-CD19/CD3-антитело (BiTE АТ), потенциирующее собственные Т-клетки пациента и индуцирующее прямую цитотоксичность против CD19+-лимфобластов. Его эффективность и безопасность в достижении МОБ-негативной ремиссии была показана в целом ряде международных клинических исследований [225,227,238–243].

По результатам апробационного исследования, проведенного в 2020–2022 гг., основанного на использовании комбинированной химио-иммунотерапии, #блинатумомаб** оказался крайне эффективным в элиминации МОБ ‒ почти у всех пациентов (99,2%) была достигнута МОБ-негативность после одного курса #блинатумомаба** независимо от исходных параметров риска и ответа на терапию в конце индукции [236].  

Кроме того, в 2020–2023 гг. в НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачёва было проведено локальное исследование для оценки эффективности применения #блинатумомаба** для элиминации МОБ у детей с ВП-ОЛЛ и медленным клиренсом МОБ при терапии по протоколу ОЛЛ-МБ 2015. По результатам исследования #блинатумомаб** показал высокую эффективность в элиминации остаточных опухолевых клеток: из 50 пациентов в исследуемой группе только 2 (4,0%) человека остались МОБ-позитивными после завершения курса #блинатумомаба**. В этой небольшой группе на данный момент удалось избежать рецидивов при применении иммунотерапии, в то время как при продолжении химиотерапии к 2 годам наблюдения рецидивировал каждый четвертый пациент, а к 3 годам – более 40% детей [237].

Принимая во внимание появившиеся в последнее время данные об истощении Т-клеток во время проведения курса #блинатумомаба**, что может влиять на его эффективность [247], возможно проведение «расщепленного» курса с перерывом для восстановления Т-клеточной популяции, сохраняя общую кумулятивную дозу препарата.

Учитывая имеющиеся данные международных и российских исследований, пациентам с ВП-ОЛЛ, не достигшим МОБ-негативной ремиссии по окончании индукционной терапии, рекомендуется проведение расщепленного курса #блинатумомаба** в дополнение к стандартной ХТ. #Блинатумомаб** назначается круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м²/сут до 8 дня, затем 15 мкг/м²/сут до 14/28 дня (интервал между частями курса может составлять от 2-х до 8-ми недель для восстановления популяции Т-лимфоцитов). Детям с весом больше 45 кг – 9 мкг/сут и 28 мкг/сут, соответственно [225,227,236–243].  

• Пациентам младше 18 лет с ВП-ОЛЛ, в случае невозможности проведения стандартной химиотерапии (в связи с развитием токсических, инфекционных осложнений, непереносимости ключевых химиопрепаратов, включая аспарагиназу**), рекомендуется проведение курса #блинатумомаба** в дозе 5 мкг/м²/сут – 7 дней, 15 мкг/м²/сут – 21 день [238,240,248–250].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: лечение ОЛЛ даже без высокодозной терапии приводит к развитию целого ряда серьёзных осложнений: винкристиновая нейропатия у большинства больных, аспарагиназа-ассоциированный панкреатит в 10-18% случаев, энцефалопатия и индуцируемый высокими дозами метотрексата инсультоподобный синдром в 10-15% случаев, а также тромбоэмболия, кардиомиопатия, нефротоксичность, нейрокогнитивные нарушения, аваскулярный остеонекроз и др. Кроме того, химиотерапия несет существенный риск развития вирусных, бактериальных и грибковых инфекций [134,135].  

Развитие вышеуказанных осложнений приводит к невозможности дальнейшего проведения протокольной химиотерапии (временной или постоянной), что в свою очередь, существенного повышает риск развития рефрактерности и/или рецидива заболевания [248,251,252].

#Блинатумомаб** ‒ би-специфичное анти-CD19/CD3-антитело (BiTE АТ), потенциирующее собственные Т-клетки пациента и индуцирующее прямую цитотоксичность против CD19+-лимфобластов. Благодаря своему механизму действия использование #блинатумомаба** связано с более низким риском развития серьезных нежелательных явлений по сравнению с химиотерапией [253–255] и он успешно применяется для лечения пациентов с высоким риском химио-индуцированной токсичности [256] или у пациентов с уже развившимися токсическими или инфекционными осложнениями [248–250].  

В то же время, эффективность #блинатумомаба** в отношении действия на лейкемическую популяцию также показана в многочисленных международных исследованиях [225,227,238–240,243].

Апробационное исследование, проведенное в 2020-2022 гг., основанное на использовании комбинированной химио-иммунотерапии, показало эффективность и безопасность использования #блинатумомаба** у детей с ОЛЛ [236]. Несмотря на резкую редукцию системной химиотерапии и сокращением общей длительности лечения, 4-летняя бессобытийная выживаемость составила 89%. Все дети завершили лечение, живы, никаких серьёзных побочных эффектов обнаружено не было [236].  

Учитывая имеющиеся данные международных и российских исследований, пациентам с ВП-ОЛЛ, имеющим временные/постоянные противопоказания к проведению химиотерапии, рекомендуется проведение расщепленного курса #блинатумомаба**. #Блинатумомаб** назначается круглосуточной непрерывной инфузией детям, весом до 45 кг в дозе 5 мкг/м²/сут до 8 дня, затем 15 мкг/м²/сут до14/28 дня (интервал между частями курса может составлять от 2-х до 8-ми недель для восстановления популяции Т-лимфоцитов). Детям с весом больше 45 кг – 9 мкг/сут и 28 мкг/сут, соответственно [238,240,248–250]. Такая терапевтическая стратегия позволит не допустить перерывов в специфической терапии, связанных с развитием осложнений, и уменьшить риск развития рецидивов в случае невозможности использования стандартной ХТ [238,240,248–250].

3.1.2 Лечение рецидивов ОЛЛ/ЛБЛ

Всем пациентам младше 18 лет с рецидивом ОЛЛ/ЛБЛ рекомендуется проведение химиотерапии 2-й линии по противорецидивному протоколу, в зависимости от группы риска [29,50,115,257–263].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Группа риска определяется в зависимости от сроков, локализации рецидива и иммунофенотипа клеток (см. Таблицы 5-7) [29,258,259,262].

Таблица 5. Определение стратегической группы от S1 до S4.

Таблица 6. Характеристика рецидивов по времени возникновения.

*Примечание: в редких случаях, когда с момента окончания первичной терапии (обычно конец поддерживающей терапии) прошло больше 6 месяцев, а первично диагноз установлен в сроки менее 18 месяцев (после прекращения лечения или после лечения для В-НХЛ), рецидив определяется как поздний.

Таблица 7. Характеристика рецидивов по месту возникновения.

Протоколы терапии см. Приложение А3.2.

Прогноз при рецидиве ЛБЛ крайне неблагоприятный. Рецидивы ЛБЛ развиваются, как правило, в первые 2 года после достижения ремиссии и чаще бывают локальными. Терапия рецидива определяется характеристиками рецидива (локализация и сроки развития) и тактикой лечения 1-го острого периода. Используют протоколы лечения рецидивов ОЛЛ, высокодозную терапию, препараты, не применявшиеся в 1-м остром периоде (курсы ICE, препараты неларабин**, и др. – см. приложение А3.2); при достижении второй ремиссии проводится алло-ТГСК. Эффективность терапии рецидивов Т-клеточных ЛБЛ остается крайне низкой, В-ЛБЛ – несколько лучше.

• Всем пациентам младше 18 лет с рецидивом ОЛЛ рекомендуется проведение локального контроля [29,50,263].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Под локальным контролем понимается краниальное облучение у пациентов с КМ и/или ЦНС-рецидивами (см. раздел 3.3.1). Пациентам с тестикулярными рецидивами в некоторых случаях по показаниям проводится орхиэктомия и/или лучевая терапия (см. разделы 3.2 и 3.3.1).

• Всем пациентам младше 18 лет с ранним рецидивом ВП-ОЛЛ рекомендуется использование экспериментальных комбинаций в рамках КИ, в том числе с применением блинатумомаба** и #инотузумаба озогамицина (три введения на курс терапии – 0,8 мкг/м², 0,5 мкг/м², 0,5 мкг/м²) с целью достижения МОБ-негативной ремиссии с последующим проведением ТГСК [29,50,222,223,228,230,232,264,265].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Пациентам младше 18 лет с ранним рецидивом или персистенцией МОБ при ВП-ОЛЛ после окончания консолидации рекомендуется использование блинатумомаба** в виде монотерапии или в сочетании с ТКИ [220,225,226,265,266,267].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Пациентам младше 18 лет с ранним рецидивом или персистенцией МОБ при Т-ОЛЛ рекомендуется использование неларабина** в сочетании с циклофосфамидом** и/или #этопозидом** (в дозе 150 мг/м², три введения на курс терапии) [202,206,207,214,215,268–271].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

• Пациентам младше 18 лет с рецидивом или персистенцией МОБ при Т-ОЛЛ (в том числе с коэкспрессией миелоидных маркеров или ETP-иммунофенотипом) рекомендуется использование экспериментальных комбинаций в рамках КИ, в том числе с применением #венетоклакса** (в дозе 100-400 мг/сут в зависимости от клинической ситуации), #децитабина (в дозе 20 мг/м²/сут, 5 введений на курс терапии) [278–282].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

3.1.3 Сопроводительная терапия

Для адекватного выполнения терапевтического протокола необходимо строгое соблюдение принципов сопроводительной терапии, которые подробно описаны в каждом терапевтическом протоколе, и зависят от применяемой химиотерапии. Однако, существуют «общие» рекомендации, которые включают в себя следующее [26]:

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ на период интенсивной терапии рекомендуется установка порта/катетера инфузионного/инъекционного имплантируемого*** (см. Приложение А3.5) [41,283,284].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: наличие центрального венозного катетера, обеспечивающего возможность мониторинга ЦВД, частых заборов крови и высокую скорость введения жидкостей является абсолютно необходимым на начальных этапах терапии и у пациентов группы высокого риска/пациентов с рецидивами, получающих интенсивную высокодозную химиотерапию.

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ в первые дни (недели) терапии обязательно рекомендуется проведение терапевтических мероприятий, направленных на профилактику синдрома лизиса опухоли (СОЛ) [2–4,6,41,285,286].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: синдром острого лизиса опухоли (СОЛ) – это комплекс метаболических расстройств в результате массивного распада опухолевых клеток и высвобождения в плазму и периферические ткани внутриклеточного содержимого и метаболитов. В основе патофизиологии и клинической картины СОЛ лежат нарушения метаболизма и экскреции калия, кальция, фосфатов и мочевой кислоты. Наиболее часто СОЛ развивается в течение первых 4 дней после начала ПХТ, однако, описаны случаи и более позднего, до седьмого дня, дебюта синдрома. Степень риска развития СОЛ зависит от инициальной массы опухоли, состояния пациента на момент начала химиотерапии и индивидуальных особенностей метаболизма [41,285,286].

К важнейшим мерам профилактики СОЛ относятся адекватная гидратация, защелачивание мочи, предупреждение и коррекция гиперурикемии, а также борьба с электролитными нарушениями. Стандартной нагрузкой является 3000 мл/м², а у детей весом менее 10 кг – 200 мл/кг жидкости в сутки. Базисный раствор для инфузии состоит из 5% декстрозы** и 0,9% натрия хлорида** в соотношении 1:1. Инициальная инфузия – без калия. Однако в дальнейшем должна проводиться коррекция электролитов в соответствии с данными биохимических анализов. Главным мероприятием является инициирование и поддержание высокого диуреза – 100-250 мл/м²/час.

Учитывая более низкую растворимость мочевой кислоты в кислой среде, необходимо обеспечить поддержание нейтрального или слабощелочного рН мочи: NaHCO₃ 60 ммоль на литр инфузии (60 мл 7,5% раствора натрия гидрокарбоната**, либо 100-120 мл 4% раствора натрия гидрокарбоната**) добавить к постоянной инфузии (или 100-200 ммоль/м²/сутки параллельной инфузией). Регулирование необходимого объёма NaHCO₃ соответственно pH мочи.

Всем пациентам в первые дни терапии (5-8 дней) показано назначение #аллопуринола** в дозе 10 мг/кг в сутки в 2-3 приема (max – 500 мг/сутки) [41,285,286].

При наличии большой массы лейкемических клеток и/или выраженной органомегалии первая доза глюкокортикоидов для профилактики СОЛ должна составлять ¹/₁₀-¹/₆ от суточной дозы.

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при развитии СОЛ рекомендуется проведение терапевтических мероприятий, направленных на его коррекцию (см. Приложение А3.10) [41,119,287–289].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим химиотерапию, рекомендуется универсальная профилактика пневмоцистной пневмонии #ко-тримоксазолом [сульфометоксазол + триметоприм]** на протяжении всего периода лечения [41,290,291].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: #ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]** 3 раза в неделю в один прием в дозе 5 мг/кг по триметоприму или 20 мг/кг по сульфаметоксазолу per os. (кроме периодов проведения высокодозного метотрексата**) [41,290,291].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Инфекции являются ведущими осложнениями при лечении заболеваний системы крови. Наиболее высокая частота определяется у пациентов с острыми лейкозами и у реципиентов аллогенного трансплантата стволовых гемопоэтических клеток (ТГСК), Частота инфекционных осложнений выше в период индукции ремиссии, при резистентном варианте опухоли, при высокодозной химиотерапии, при сопуствующей гипогаммаглобулинемии, в период вынужденной гиподинамии и постоянного постельного режима. Инфекционные осложнения у пациентов с лимфомами характеризуются разнообразием как по этиологии, так и по локализации инфекционного процесса.

Лихорадкой у пациента с нейтропенией (нейтрофилы <500/мкл либо менее 1,0×10⁹/л с ожидаемым снижением в течение нескольких последующих дней.) считается однократный подъем температуры тела ≥38,3°С или температура тела ≥37,8°C, сохраняющаяся в течение одного и более часа [292,293]. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода у пациента с инфекцией, лихорадку у такого пациента с нейтропенией, развившую в ходе миелосупрессивной полихимиотерапии, следует расценивать как наличие инфекции, что требует немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии и проведения обследования (как бактериологического, так и визуализации методами КТ/МРТ с контрастированием лёгких, пазух, брюшной полости) с целью уточнения характера инфекции, выявления и локализации инфекционных очагов. Другим значимым признаком инфекционного процесса, особенно у детей младшего возраста и у пациентов, получающих глюкокортикостероиды, является гипотермия – снижение температуры тела менее 36°С [152,294].

При выборе стартовой комбинации антибактериальных препаратов необходимо учитывать результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении, предшествующий курс химиотерапии; инфекционный анамнез пациента, предшествующие курсы антибактериальных препаратов и их эффективность; наличие клинической симптоматики и результатов визуализации [41,148].

Эффективность стартовой антибактериальной терапии положено оценивать через 24-36 часов для того, чтобы судить о её достаточности, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого пациента с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов.

Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении.

• У пациентов младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ одновременное применение противогрибковых препаратов из группы производных триазола (группа J02AC по АТХ-классификации) − #вориконазола**/#позаконазола**/#изавуконазола и винкристина** вследствие резкого усиления токсичности последнего не рекомендуется [41,295–299].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим получающим аспарагиназу** и/или глюкокортикоиды (группа H02AB по АТХ-классификации), в случае выявления сниженного уровня антитромбина III в плазме крови рекомендуется назначение заместительной терапии #антитромбином III для профилактики тромботических осложнений [56,57,60–64].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: При снижении уровня антитромбина III в плазме крови <30-40% рекомендуется заместительная терапия #антитромбином III перед введением аспарагиназы**. Доза препарата рассчитывается следующим образом:

[Иллюстрация — см. полный PDF]

Расчетный уровень АТIII = 75% у пациентов без тромботического анамнеза и 100% у пациентов с тромбозами в анамнезе.

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) (группа L03AA по АТХ-классификации) рекомендуется только в случаях развития тяжелых жизнеугрожающих инфекций [41].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Использование Г-КСФ возможно только в случае развития тяжелых, жизнеугрожающих инфекций на фоне аплазии кроветворения с целью стимуляции гемопоэза. С целью стимуляции гемопоэза для укорочения периода аплазии вне эпизодов тяжелых инфекций Г-КСФ не используется.

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при выявлении симптоматического венозного тромбоза глубоких вен, рекомендуется проводить антитромботическую терапию и/или профилактику [16,65,300–309].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: выбор терапевтического агента и режима терапии будет зависеть от локализации, степени выраженности явлений венозной недостаточности, состояния пациента и наличия противопоказаний к тому или иному виду терапии. В большинстве случаев нежизнеугрожающего тромбоза может применяться антикоагулянтная терапия или вторичная антитромботическая профилактика препаратами низкомолекулярного или нефракционированного гепарина (B01AB Группа гепарина). Терапевтические дозы низкомолекулярных гепаринов для лечения пациентов детского возраста экстраполированы из взрослой практики и базируются на определении анти-Ха активности. Рекомендованным уровнем анти-Ха активности для терапии низкомолекулярными гепаринами считается 0,5-1,0 Ед/мл при определении в образце, забранном через 4-6 ч после подкожной инъекции препарата. В настоящее время имеются данные об эффективном и безопасном применении препаратов #эноксапарин натрия**, #надропарин кальция и #далтепарин натрия в педиатрической практике [16,302,310,311]. В некоторых случаях может применяться внутривенное введение низкомолекулярного гепарина (B01AB Группа гепарина), однако при таком подходе следует учитывать сокращение периода полувыведения препарата вследствие внутривенного пути введения. В тех случаях, когда имеются риски кровотечений или коагулологических нарушений, а также случаях, когда необходима стабильная управляемая фармакокинетика препарата, возможно использовать продленную внутривенную инфузию гепарина натрия** под контролем показателей коагулограммы и/или анти-Ха активности. Также возможно применение #фондапаринукса натрия в дозе 0,1 мг/кг/сут [312]. При необходимости проведения длительной вторичной антитромботической профилактики возможно применение пероральных антикоагулянтов (группа B01A Антитромботические средства по АТХ-классификации) (варфарин**, ривароксабан**) в возрастных дозах. В случаях применения варфарина** обязателен контроль МНО с целью поддержания целевых значений антикогауляции.

В редких ситуациях когда возникший тромбоз угрожает состоянию пациента или его жизни, необходимо рассматривать применение тромболитической терапии  или хирургической тромбэктомии (см. соответствующие клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений) с обязательной сопроводительной терапией, в том числе, препаратами крови (СЗП, криопреципитат), а также факторами свертывания крови (факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации (протромбиновый комплекс)**, #эптаког альфа (активированный)**) и факторами противосвертывающей системы (#антитромбин III, #протеин С человеческий [67,301,310,313]). Ввиду возможных тромботических осложнений применение препаратов факторов свертывания крови необходимо выполнять с особой осторожностью на фоне тщательного клинико-лабораторного мониторинга пациента. При применении #эптакога альфа (активированного)** необходимо придерживаться средних значений разовой дозы не более 75 мкг/кг [313]. В случае выявления дефицита протеина С необходимо придерживаться значений разовой дозы #протеина С человеческого в интервале 20-70 Ед/кг, в зависимости от степени снижения активности протеина С [67]. Доза препарата #антитромбин III рассчитывается следующим образом:

Необходимая доза (МЕ) = масса тела (кг) × (целевой уровень – исходный уровень активности [%]) × 0,5

Целевой уровень ATIII = 80% на всем протяжении курса лечения, если только клинические особенности не будут указывать на необходимость поддержания другого эффективного уровня (например, достижение целевого значения АЧТВ на фоне применения терапевтических доз антитромбин-зависимых препаратов при значении антитромбина менее 80%).

В случае выявления резистентности к проведению антикоагулянтной терапии нефракционированным или низкомолекулярным гепарином (B01AB Группа гепарина), а также #фондапаринуксом натрия в дозе 0,1 мг/кг/сут, [312] показана оценка активности антитромбина III в крови и, при ее снижении, заместительная терапия #антитромбином III в соответствии с ранее представленным расчетом дозы.

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при наличии массивных экстрамедуллярных очагов поражения (чаще всего органов средостения при ОЛЛ/ЛБЛ), наличии тромбозов в анамнезе рекомендуется проводить профилактическую антикоагулянтную терапию для предотвращения развития венозных тромбоэмболических осложнений [16,57,62,64,300–302,305,306].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: антикоагулянтная терапия проводится согласно существующим протоколам лечения венозных тромбоэмболических осложнений (см. соответствующие клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений).

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при доказанной генерализованной вирусной инфекции (вирусами группы герпеса, цитомегаловирусом (далее – ЦМВ)), а также при снижении уровней иммуноглобулинов в крови ниже нормальных значений рекомендуется заместительная терапия иммуноглобулинами (группа J06BA Иммуноглобулины нормальные человеческие по АТХ-классификации) [41,119,314].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: у пациентов с ОЛЛ часто определяется гипогаммаглобулинемия, но до настоящего времени не было получено доказательств эффективности профилактических инфузий иммуноглобулинов. Пациентам на фоне терапии #блинатумомабом** или #ритуксимабом** необходимо контролировать содержание иммуноглобулинов 1 раз в 2-4 недели, в зависимости от клинической ситуации, и, при необходимости, выполнять заместительную терапию иммуноглобулинами [315].

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется проводить обезболивающую терапию согласно существующим протоколам обезболивания, в том числе, по показаниям, с применением наркотических лекарственных препаратов (группы N01AH Опиоидные анальгетики, N02A Опиоиды, N02B Другие анальгетики и антипиретики по АТХ-классификации) [41,316].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: терапия проводится согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии)

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при развитии синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона рекомендуется проведение терапевтических мероприятий, направленных на его коррекцию (см. Приложение А3.11) [41,119,317–319].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ на период лечения в целях лечения и профилактики тошноты и рвоты, обусловленных проведением противоопухолевой терапии рекомендуется оценивать уровень эметогенности лекарственных препаратов, проводить лечение и профилактику тошноты и рвоты с использованием лекарственных препаратов (группа A04A Противорвотные препараты по АТХ-классификации) (см. Приложение А3.7) [41,119,320].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4). 

3.1.4. Трансфузионная поддержка

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ в период лечения при развитии анемического синдрома, кровотечения, высокого риска геморрагического синдрома рекомендуется проведение гемотрансфузионной поддержки препаратами крови (см. Приложение А3.8) [41,77,119].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

3.1.5. Нутритивная поддержка

• Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ в период лечения и реабилитации рекомендуется оценивать нутритивный статус с проведением его коррекции при выявлении нутритивных нарушений (см. Приложение А3.6) [41,321–323].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

3.2 Хирургическое лечение

• Орхиэктомия рекомендуется пациентам моложе 18 лет с тестикулярным рецидивом ОЛЛ в случае клинически определяемого поражения [29,114,115,324,325].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Процедура выполняется в начале лечения, если клинические находки точно определены, или в течение лечения, если требуется гистопатологическое подтверждение. В этом случае уменьшение в размерах яичка используется как индикатор ответа на лечение. При орхиэктомии должен имплантироваться протез яичка***. Косметический результат при этом обычно лучше, чем при атрофии яичка в результате облучения 24 Гр. В случае одностороннего клинического поражения, во время орхиэктомии проводят биопсию контралатерального яичка. 

3.3 Иное лечение

3.3.1 Лучевая терапия

• Проведение лучевой терапии рекомендуется пациентам младше 18 лет с ОЛЛ в случае наличия инициальной нейролейкемии или других прогностически неблагоприятных факторов (в зависимости от выбранного протокола терапии) [1–4,29,43,44,54,137,154,156,326–330].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: краниальное облучение (дистанционная лучевая терапия при поражении центральной нервной системы и головного мозга) имеет непосредственные и отдаленные побочные эффекты, поэтому в современных протоколах оно используется только для небольшой четко выделенной подгруппы пациентов промежуточного/высокого риска (в зависимости от рекомендаций выбранного терапевтического протокола). Краниальное облучение проводится по окончании консолидации, как правило, в дозе 12 Гр [1–4,29,43,44,54,137,154,156,326–328].

Большое значение имеет охватывание площадью облучения всего мозгового черепа и обязательно трех верхних сегментов шейного отдела позвоночника. Особое внимание следует обратить на то, чтобы были охвачены ретроорбитальные области, основание черепа, а также глубоко лежащие участки в области средней черепной ямки. Ежедневная доза должна составлять в первый день 1 Гр,  в последующие – 1,7 Гр. Облучать следует 5 дней в неделю до достижения соответствующей общей дозы. Общая  продолжительность облучения зависит от индивидуально получаемых лучевых доз. Краниальное облучение должно выполняться на линейном γ-ускорителе. Планы лучевой терапии должны быть согласованы с федеральной медицинской организацией по профилю [331].

• Проведение лучевой терапии рекомендуется пациентам младше 18 лет с костномозговым рецидивом ОЛЛ [29,50,115,328,330].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Облучение ЦНС (дистанционная лучевая терапия при поражении центральной нервной системы и головного мозга ) имеет важное значение в лечении рецидивов ОЛЛ для профилактики последующих рецидивов. Это относится не только к пациентам с ЦНС рецидивом, но и ко всем пациентам с изолированными или комбинированными костномозговыми рецидивами. Доза лучевой терапии на ЦНС зависит от возраста и предыдущей дозы облучения пациента. Короткий интервал после предыдущей лучевой терапии является неблагоприятным фактором. Дети с костномозговым рецидивом получают облучение нейрокраниума и верхних трех шейных сегментов в дозе 12 Гр. Если доза предыдущего облучения составила 24 Гр (18 Гр у детей младше 2 лет), должна быть рассмотрена интенсивная эндолюмбальная химиотерапия вместо облучения, после консультации с исследовательским центром. Если после облучения, как составной части первичной терапии прошло меньше 24 мес, то же самое относится к предыдущей дозе облучения 18 Гр (15 Гр для детей младше 2 лет).

• Проведение лучевой терапии рекомендуется пациентам младше 18 лет с нейрорецидивом ОЛЛ [29,50,115,324,328–330].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Пациенты с ЦНС рецидивом получают облучение черепа и верхних трех шейных сегментов в дозе 18 Гр. Нет четких свидетельств, что краниоспинальное облучение превосходит краниальное. Однако, при изолированных ЦНС рецидивах доказано преимущество краниоспинального облучения.

Если доза предыдущего облучения составила 18 Гр (15 Гр у детей в возрасте младше 2 лет), доза облучения уменьшается до 15 Гр. Если интервал после первого курса лучевой терапии короче 24 мес, и предыдущая доза облучения составила 15 Гр (12 Гр для детей младше 2 лет), доза облучения уменьшается до 15 Гр.

• Проведение лучевой терапии рекомендуется пациентам младше 18 лет с тестикулярным рецидивом ОЛЛ [29,50,114,115,324,325,332].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Если по результатам биопсии яичка нет признаков вовлечения его в патологический процесс, проводится локальное облучение яичка в дозе 15 Гр (дистанционная лучевая терапия опухолей мужских половых органов). После этой дозы возможна достаточная для начала пубертатного периода остаточная эндокринная функция. Если биопсия положительная или не выполнена, клинически не вовлеченное в процесс яичко должно облучатьс в дозе 18 Гр. Если клинически пораженное яичко не удалено, должно выполняться облучение в дозе 24 Гр. После этой дозы отмечается атрофия облученного яичка и отсутствие эндокринной функции.

• Проведение лучевой терапии рекомендуется пациентам старше 3-х лет и младше 18 лет с ОЛЛ перед проведением ТГСК в составе режима кондиционирования [333–337].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Тотальное облучение тела (ТОТ) в сочетании с химиотерапией широко используется во всем мире в качестве режима кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с гемобластозами. Основными эффектами ТОТ являются элиминация опухолевых клеток, а также иммуносупрессия. Комбинация ТОТ с химиотерапией продемонстрировала лучшие результаты выживаемости пациентов в сравнении с режимами кондиционирования, включающими только химиотерапию. Технические особенности, основные принципы проведения, объемы, дозы при проведении ТОТ см. Приложение А3.4. 

3.3.2 CAR-T терапия

Одним из наиболее перспективных новых методов лечения ОЛЛ является иммунотерапия, основанная на дериватах моноклональных антител, направленных на поверхностные антигены, селективно экспрессированные на поверхности опухолевых клеток. Наибольшую терапевтическую эффективность показали аутологичные Т-лимфоциты, несущие CAR (chimeric antigen receptor) к ткань-специфичному антигену CD19 и/или CD22, экспрессированных на поверхности опухолевых клеток при В-линейном ОЛЛ и нормальных В-лимфоцитах.

СAR-T-клетки представляют собой генно-инженерные модифицированные Т-лимфоциты, способные экспрессировать на своей поверхности химерный антигенный рецептор (CAR), распознающий специфический опухолевый антиген. CAR состоит из антиген-распознающего домена, который фактически является вариабельным фрагментом опухоль-специфичного моноклонального антитела с необходимой аминокислотной последовательностью для таргетного воздействия, соединенного с частью Т-клеточного рецептора, состоящего из трансмембранного домена, сигнального домена и костимуляторных молекул, которые опосредует активацию Т-клетки. Как итог такого слияния, клетка с CAR способна распознавать опухолевый антиген, активироваться и уничтожать опухолевую клетку, то есть имеет преимущества как моноклонального антитела с высокой аффинностью и специфичностью, так и лимфоцита со способностью к пролиферации и цитотоксическому действию.

Данный тип клеточной иммунотерапии получил название CAR-T-терапии (chimeric antigen receptor T-cells).

• Пациентам младше 18 лет с рефрактерными/рецидивными формами ВП-ОЛЛ рекомендуется рассмотреть возможность применения терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (Chimeric Antigen Receptor T-cell − CAR-T) в связи с эффективностью [338–346]. 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Результаты ряда опубликованных клинических исследований подтверждают беспрецедентную эффективность CD19 CAR-T-лимфоцитов в лечении рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ у детей и взрослых, включая частоту достижения молекулярных ремиссий в 70-90% и бессобытийную выживаемость в течение 1 года до 50% [338–346]. CAR-T терапию можно рассмотреть у пациентов с ВП-ОЛЛ и первично-рефрактерным течением (отсутствие ремиссии (в том числе МОБ-позитивность) после 3-х блоков терапии высокого риска); у пациентов с ранними рецидивами ВП-ОЛЛ с отсуствием ремиссии (в том числе МОБ-позитивность) после 1-го блока терапии; у пациентов с рецидивами после алло-ТГСК; у пациентов со вторыми и последующими рецидивами; у пациентов с поздними рецидивами с отсутствием ответа на терапию или персистенцией МОБ; при отсутсвии альтернативных излечивающих методов. 

3.3.3 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Показания к выполнению аллогенной ТГСК (алло-ТГСК) определяются в зависимости от конкретного, выбранного гематологическим центром протокола лечения. Аутологичная ТГСК в лечении ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ не используется.

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, ОЛНЛ из группы высокого риска рекомендуется проведение аллогенной ТГСК в 1-й ремиссии (см. приложение А3.3) с целью улучшения долгосрочных результатов терапии [1–6,12,29,43,44,50,136,137,156,347–349].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Стратификация в группу высокого риска проводится на основании критериев, прописанных в выбранном терапевтическом протоколе. Хотя эти критерии в протоколах различаются, но, как правило, пациенты стратифицируются в группу высокого риска либо на основании наличия инициальных неблагоприятных прогностических факторов (генетические аберрации высокого риска и др.), либо плохого/медленного ответа на терапию (отсутствие ремиссии после индукции, персистенция МОБ и др.).

В зависимости от наличия показаний, совместимого донора и достижения ПР, пациентам группы высокого риска проводится трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в 1-й ремиссии в максимально ранние сроки [1–6,29,43,44,136,137,156,347–349].

Проведение ТГСК показано всем больным высокого риска в 1-й ремиссии при условии обнаружения родственного полностью совместимого донора (HLA-типирование высокого разрешения). Поэтому всем пациентам HLA-типирование и инициация поиска донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в группу высокого риска.

Пациентам, не достигшим ремиссии после проведения индукционной терапии, облигатно показана аллогенная ТГСК любого типа (в зависимости от доступности доноров и от технических возможностей) [1–6,29,43,44,136,140–143,156,347–349].

Пациентам с длительной персистенцией МОБ также рекомендуется выполнение алло-ТГСК [29,50,350–353], но для этого необходимо выполнять весь объем ХТ и мониторинг МОБ в предусмотренные временные точки согласно выбранному протоколу.

Опыт выполнения алло-ТГСК при ЛБЛ в первой ремиссии ограничен [27,28].

• Пациентам младше 18 лет с рецидивами ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется проведение аллогенной ТГСК после достижения ответа на ХТ и/или иммунотерапию (см. приложение А3.3) с целью улучшения долгосрочных результатов терапии [29,139,261,267,347,349,350,354–357].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Обязательное проведение ТГСК рекомендуется всем пациентам с ранними рецидивами. Доноры группы 1 (полностью совместимый родственный) рассматриваются в первую очередь. Предпочтение между гаплоидентичным родителем или неродственным донором зависит от индивидуального HLA набора и должно решаться протокольной группой. Показания к трансплантации для пациентов с поражением костного мозга в группе с поздними или изолированными экстрамедуллярными рецидивами зависит от уровня МОБ после второго терапевтического элемента (блок F2). Быстрый поиск донора для пациентов с МОБ≥10^-3 является существенным, так как поиск начинается только после получения результата МОБ после второго терапевтического элемента.

• Пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ при отсутствии HLA-идентичного донора рекомендуется проведение аллогенной ТГСК от альтернативного донора (гаплоидентичного, трансплантация пуповинной крови в рамках КИ) [29,350,357–362].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).