Первичная надпочечниковая недостаточность

3. Лечение

3.1 Заместительная терапия ГК

• Всем пациентам с НН рекомендуется терапия ГК [70-91,96].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Характеристика препаратов, которые могут применяться для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности, приведена в табл. 4. Расчет эквивалентной дозы препаратов может быть произведен при помощи онлайн-калькулятора: https://clincalc.com/Corticosteroids/?example.

Таблица 4. Характеристика таблетированных препаратов, которые могут применяться для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности [1,60].

• У пациентов с 1-НН компенсацию дефицита ГК рекомендуется оценивать только по клиническим признакам: изменение массы тела и АД, наличие/отсутствие слабости, симптомы гиперкортицизма. Исследование уровня гормонов в динамике не рекомендуется [26]. 

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –  5)

Комментарии: Симптомами передозировки препаратов являются: увеличение веса, бессонница и отеки. Недостаточность характеризуется тошнотой, снижением аппетита и веса, сонливостью и гиперпигментацией. Для того чтобы определить время, дозу и частоту приема препаратов, необходимо подробно расспросить пациента о его обычном рационе труда и отдыха, наличии слабости, снижения концентрации внимания, дневной сонливости и прочих изменений состояния в течение дня. Исследование уровня АКТГ в крови для контроля за терапией не рекомендуется, так как уровень АКТГ может повышаться и при адекватном лечении. Исследование уровня общего кортизола в крови на фоне лечения может применяться только в случаях, когда подозревается синдром мальабсорбции (например, при приеме лекарственных средств, которые влияют на период полураспада), чтобы адекватно подобрать дозу [26].

Исследование уровня свободного кортизола в моче для контроля за адекватностью заместительной терапии ГК также не рекомендуется [60,93]. Данный показатель отражает распад комплекса ГК с КСГ, который зависит от множества факторов. При этом высокий уровень кортизола суточной мочи может иметь место при низком сывороточном уровне данного гормона.

• Для лечения 1-НН рекомендуется гидрокортизон** (15-25 мг в сутки) или #кортизон (20-35 мг в сутки) перорально в два или три приема в сутки: рекомендуется назначать самую высокую дозу утром после пробуждения, следующую вечером (около 16 ч) при 2х-кратном режиме, либо в полдень и днем (ближе к вечеру) при 3х-кратном режиме. В отдельных случаях возможно увеличение частоты приема и дозы препарата [60,70-90,94-96].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: ГК секретируются в пульсирующем и циркадном ритме, с самым высоким пиком утром и самым низким около полуночи. У взрослых секреция кортизола зависит от возраста и состава тела и, в среднем, составляет 5 - 8 мг/м²/сутки [71-74], которая эквивалентна 15-25 мг/сутки гидрокортизона** или 20 - 35 мг/сутки #кортизона для пероральных форм (с тенденцией к более низкому порогу).

Гидрокортизон** и преднизолон** – активные ГК, тогда как для активации #кортизона требуется 11-гидроксистероиддегидрогеназа 1 типа (фермент печени). Поэтому заместительная терапия неактивными ГК может приводить к значительной фармакокинетической вариабельности у пациентов, но это подробно еще не изучалось [78].

Из-за короткого плазменного периода полураспада гидрокортизона** (приблизительно 90 минут), чтобы приблизиться к физиологическим условиям, рекомендуется многократный прием препарата. Первую и самую большую дозу необходимо принимать после пробуждения, вторую после обеда, и, в случае 3хкратного режима, третью, последнюю и самую меньшую дозу, не позже, чем за 4 - 6 часов до сна. Такой режим более приближен к циркадному ритму, а более низкая последняя доза, поможет избежать нарушение сна и чувствительности к инсулину [76-77].

Все исследования по сравнению режимов дозирования выполнялись на небольших когортах пациентов, поэтому трудно определить наиболее адекватный. Принимая во внимание нормальный колеблющийся диапазон кортизола в течение суток, Peacey и др. и Howlett и др., независимо друг от друга, рекомендовали гидрокортизон** 10 мг после пробуждения, 5 мг около полудня и 5 мг рано вечером [79-80]. Некоторым пациентам требуются большая доза ГК, к чему нужно подходить с осторожностью. В исследовании, где однократная утренняя доза гидрокортизона** у пациентов с НН рассчитывалась на площадь поверхности тела (5,5 мг/м²) или на вес (0,12 мг/кг), уровни кортизола более чем 6 часов находились в пределах нормы, практически как у здоровой группы контроля, в отличие от фиксированной утренней дозы 10 мг [81]. Следовательно, титрование дозы на вес или площадь поверхности тела более физиологично, чем фиксированный режим. Laureti и др. [82] и Barbetta и др. [83] определили, что 3хкратное назначение #кортизона больше снижали уровни АКТГ, а суточные колебания кортизола, больше соответствовали эндогенному ритму кортизола по сравнению с 2хкратным режимом. Одно двойное слепое, рандомизированное, перекрестное исследование оценивало 2хкратный и 4хкратный режим приема гидрокортизона** [84] и пришло к заключению, что фармакокинетика кортизола была более физиологична при 4хкратном режиме, который неожиданно лучше воспринимали участвующие пациенты. Alonso и др. [85] напротив, определил, что показатели, по данным анкеты качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), были либо сходны, либо по некотором параметрам хуже на 3хкратном режиме по сравнению с 2хкратным режимом приема гидрокортизона**. Таким образом, основываясь на преобладающих результатах исследований и клинический опыт, 3х- и 4хкратные режимы дозирования более физиологичны и предпочтительны для заместительной терапии 1-НН. Доза, рассчитанная на вес, с высокой долей вероятности будет удерживать уровень кортизола в пределах референсного диапазона. Однако, исследований, подтверждающих эту рекомендацию, недостаточно, а менее частое дозирование может ассоциироваться с лучшей комплаентностью пациентов [86].

Серьезные фармакокинетические сравнительные исследования при НН проводились только для гидрокортизона** и #кортизона. Фармакокинетическая кривая #кортизона менее крутая и с более поздним началом, чем у гидрокортизона** [78,87], что может быть более предпочтительным, учитывая короткий период полураспада гидрокортизона**.

• Как альтернатива гидрокортизону**, особенно для некомплаентных пациентов с 1-НН, рекомендуется назначение #преднизолона** (3-5 мг/сутки), перорально однократно или дважды в день [92].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств –  3)

Комментарии: В тех случаях, когда у пациента нет улучшения с точки зрения качества жизни и работоспособности или пациенту тяжело придерживаться многократного режима дозирования, можно предложить 1-2хкратный прием #преднизолона** в дозе 3-5 мг в день. Ретроспективные исследования пациентов, принимающих более высокие дозы ГК, включая #преднизолон** или дексаметазон**, имели неблагоприятный прогноз относительно метаболических нарушений, включая увеличение веса, дислипидемию и сахарный диабет (СД) [88]. Согласно данным систематического обзора [92] #преднизолон** является безопасной и эффективной альтернативой гидрокортизону**, однако увеличение дозы препарата ассоциировано с риском дислипидемии и сердечно-сосудистых заболеваний. При наблюдении в течении 10,0 ± 4,9 месяцев за пациентами, получавшими #преднизолон** в дозе 3-6 мг в день и гидрокортизон** в дозе 15-30 мг в день, выявлено значимое повышение общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в первой группе [97]. Однако проспективные исследования, сравнивающие безопасность и эффективность #преднизолона** и гидрокортизона** в течение более длительного времени, еще не проводились.

• Назначение дексаметазона** пациентам с 1-НН не рекомендуется, в связи с высоким риском передозировки [98]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: На фоне приема дексаметазона** наиболее часто проявляются побочные кушингоидные эффекты [98].

3.2 Заместительная терапия МК

• Всем пациентам с 1-НН рекомендуется минералокортикоидная терапия – #флудрокортизон** (стартовая суточная доза 50-100 мкг), потребление соли не ограничивать [27,90-91,99-108].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Синтетический МК #флудрокортизон** используется в заместительной терапии, но его использование при 1-НН не изучено в достаточной мере. #Флудрокортизон** обычно назначается однократно утром, так как уровень эндогенного А в норме является самым высоким в это время по аналогии с циркадным ритмом кортизола [99]. Суточная доза #флудрокортизона** зависит от потребления/потери жидкости и электролитов и обычно составляет 0,05-0,2 мг. При чрезмерном потоотделении, например, в условиях жаркого климата, может потребоваться временное увеличение дозы на 50 - 100 % или увеличение потребления соленых продуктов. На фоне терапии #преднизолоном** может потребоваться доза #флудрокортизона** больше, чем на фоне лечения гидрокортизоном** и, тем более, на фоне приема дексаметазона**, который не обладает минералокортикоидной активностью [26].

Терапия #флудрокортизоном** при 1-НН может не назначаться в исключительных случаях (при семейном изолированном дефиците ГК и некоторых формах ВДКН).

• Компенсацию недостаточности МК у пациентов с 1-НН рекомендуется оценивать по клиническим признакам (тяга к соленому, ортостатическая гипотензия, отеки, артериальная гипертензия) и результатам исследования уровней натрия и калия крови и, в сложных случаях, исследования уровня ренина в крови [26,101,102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –  4)

Комментарии: Пациентов необходимо расспрашивать о наличии тяги к соленым и предобморочным состояниям, измерять АД в положении сидя и стоя, осматривать на наличие периферических отеков (имеет низкую чувствительность). Общее хорошее самочувствие, нормальный уровень электролитов и АД, отсутствие ортостатической гипотензии – признаки адекватной компенсации минералокортикоидной недостаточности. Кроме того, уровень Р в верхнем референсном диапазоне, также, является полезным маркером компенсации [26,101,102]. Необходимо учитывать, что лакрица и грейпфрутовый сок усиливают минералокортикоидный эффект гидрокортизона** и должны исключаться из употребления [103]. Фенитоин** усиливает метаболизм #флудрокортизона**, в связи с чем, дозу препарата приходится увеличивать [104].

• Рекомендуется уменьшить дозу #флудрокортизона** у пациентов с 1-НН и артериальной гипертензией, так как повышение АД может свидетельствовать о передозировке препаратом. Если АД остается повышенным, рекомендуется назначить гипотензивную терапию, а лечение #флудрокортизоном** продолжить [105,106].  

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: 1-НН может сочетаться с эссенциальной артериальной гипертензией (АГ) [105]. У пациента с 1-НН и АГ необходимо оценивать адекватность и минералокортикоидной, и глюкокортикоидной терапии, так как передозировка любого из препаратов может повышать АД. Кроме того, пациенту может быть рекомендовано ограничение чрезмерного потребления соленых продуктов и жидкости [60].

Если после коррекции заместительной терапии (уменьшение дозы #флудрокортизона**) АД не нормализуется, необходимо назначать антигипертензивные средства, преимущественно, средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему: антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента [105]. Препаратами второго ряда являются селективные блокаторы кальциевых каналов с преимущественным действием на сосуды (производные дигидропиридина). Диуретики назначаются в исключительных случаях, а антагонисты альдостерона противопоказаны пациентам с 1-НН [26].

3.3 Лечение во время беременности

• Для всех беременных с 1-НН рекомендуется рассмотреть вопрос о повышении дозы гидрокортизона**, особенно в третьем триместре [26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

Комментарии: Во время нормальной беременности уровень кортизола постепенно повышается (в 2-3 раза) начиная с первого триместра вследствие повышения уровня КСГ [59,109]. С 22-ой недели беременности начинает значительно увеличиваться уровень свободного кортизола [109,110]. Уровень кортизола возвращается к исходному сразу после родов [59]. Вследствие некорректной заместительной терапии во время беременности возможно развитие АК [106]. В настоящее время имеется мало доказательной базы оптимизации заместительной терапии 1-НН у беременных, однако большинство специалистов рекомендуют увеличение дозы гидрокортизона** на 20 - 40 % с 24-ой недели беременности в соответствии с физиологическими изменениями [26].

Потребность в МК во время беременности оценить сложно, в связи со схожестью симптомов (например, отеки или постуральная гипотензия). Можно исследовать уровни натрия и калия в крови или в моче, но исследование уровня Р в крови, который физиологически увеличивается во время беременности, нельзя использовать для контроля. Известно, что А во время нормальной беременности увеличивается [58], так как увеличивается и уровень прогестерона, который имеет некоторый антиминералокортикоидный эффект. Следовательно, во время беременности пациенткам с 1-НН может потребоваться увеличение дозы МК [111]. Однако, на практике необходимость в этом возникает редко, так как увеличение дозы гидрокортизона** перекрывает дополнительную потребность в МК [26].

• При беременности пациенткам с 1-НН для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности рекомендуется назначение гидрокортизона** [26].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –  5)

Комментарии: Могут также использоваться #кортизон и #преднизолон**.

• При беременности пациенткам с 1-НН назначение дексаметазона** для заместительной терапии глюкокортикоидной недостаточности не рекомендуется [26].

Уровень убедительности рекомендаций  C (уровень достоверности доказательств –  5)

Комментарии: Дексаметазон** противопоказан при беременности, так как он не инактивируется плацентарной 11бета-гидроксистероиддегидрогеназой 2 типа и может поступать через плаценту к плоду [26].

• В родах пациенткам с 1-НН рекомендуется назначение стрессовой дозы гидрокортизона** как при хирургических вмешательствах [59,112]. 

Уровень убедительности рекомендаций  C (уровень достоверности доказательств –  5)

Комментарии: Введение стрессовой дозы гидрокортизона** должно быть выполнено в начале активных родов (расширение шейки матки на 4 см и/или схватки каждые 5 минут в течение часа): в/в болюсно вводят 100 мг гидрокортизона** и далее непрерывно в/в вводится 200 мг гидрокортизона** в течение 24 часов [59,112]. После родов доза гидрокортизона** постепенно снижается до дозы, получаемой вне беременности. Во время лактации экскреция глюкокортикоидов с грудным молоком является минимальной, поэтому терапия в физиологических дозах не может оказать потенциальный вред ребенку [113].

1.4  Лечение аддисонического криза

В ретроспективном анализе 444 пациентов с НН частота надпочечниковых кризов составляла в среднем 6,6 случаев на 100 пациенто-лет [114]. Наиболее частой причиной кризов являются инфекции: ЖКТ – 32,6 % и 24,3 % – иной локализации. В другом наблюдении более чем 1000 пациентов с 1-НН у 8 % пациентов ежегодно диагностировали криз, при этом желудочно-кишечная и острая респираторная вирусная инфекции были самыми распространенными пусковыми факторами [115]. В проспективном исследовании, включающем 768 пациенто-лет, сообщили о 8,3 кризах на 100 пациенто-лет [116]. Таким образом, приблизительно каждый 12-ый пациент перенесет опасный для жизни криз в наступающем году, а частота смертельного криза может составлять приблизительно 0,5 случаев на 100 пациенто-лет.

В перекрестном исследовании, основанном на анкетном опросе 122 пациентов с 1-НН и классической ВДКН (включая детей), зафиксировали 5,8 надпочечниковых кризов на 100 пациенто-лет [117]. У детей наиболее частой причиной кризов были респираторные инфекции, а у взрослых – желудочно-кишечные. Среднее время от проявления первых симптомов до явного надпочечникового криза – 1 день.

• Пациентам в тяжелом состоянии с симптомами АК, рекомендуется незамедлительно начинать терапию, не дожидаясь результатов лабораторных анализов [27,28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –  5)

Комментарии: Несвоевременное лечение значительно увеличивает летальность, поэтому не должно быть отсрочено до получения результатов анализов. У тяжелых пациентов с клиническими признаками НН предварительно необходимо провести забор крови в диагностических целях и, не дожидаясь результатов, начинать лечение ГК. Перед назначением ГК в первую очередь исследуют уровень АКТГ и кортизола. Подтверждающее тестирование может быть выполнено после лечения, на фоне временной отмены терапии, когда состояние пациента стабилизировано [27,28].

• Пациентам с АК рекомендуется проводить терапию гидрокортизоном**. В качестве альтернативы возможно назначение в эквивалентных дозах #преднизолона** и, в исключительных случаях, дексаметазона** [17,34,60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –  4)

Комментарии: В настоящее время, для в/в введения применяется 3 основных ГК: гидрокортизон**, #преднизолон** и дексаметазон**. Синтетические кортикостероиды в сравнении с гидрокортизоном** менее активно связываются с белками плазмы, медленнее подвергаются деградации в печени и поэтому обладают более выраженным эффектом. Важным отличием препаратов является их минералокортикоидный эффект (табл. 5). Гидрокортизон** обладает самым большим натрийзадерживающим действием, поэтому его применение предпочтительнее для пациентов с ОНН. При дозировке более 40-50 мг в сутки, что эквивалентно 100 мкг #флудрокортизона**, гидрокортизон** способен полностью обеспечить организм минералокортикоидным действием [26]. #Флудрокортизон** назначается после достижения дозы гидрокортизона** менее 40-50 мг в сутки, #преднизолона** – менее 12,5 мг в сутки, дексаметазона** – вне зависимости от дозы с первого дня лечения АК [118].

Таблица 5. Глюкокортикоидный и минералокортикоидный эффект основных препаратов глюкокортикоидов [119].  

При отсутствии водорастворимых препаратов для в/в введения проводят лечение препаратами для в/м введения.

Важно помнить, что при АК введение адренергических и дофаминергических средств неэффективно, так как глюкокортикоидный дефицит уменьшает сосудистую реактивность к норадреналину и другим вазоконстрикторным воздействиям.

• Пациентам с подозрением на АК рекомендуется парентерально ввести 100 мг гидрокортизона**, провести гидратацию, далее в первые сутки ввести 200 мг гидрокортизона** (непрерывно через систему или разделить на инъекции каждые 6 часов) [17,26] (табл. 6).

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств –  4)

Комментарии: Недостаточное увеличение дозы ГК при кризе потенциально опасно для жизни. Однако, в настоящее время, не проведены систематические исследования, определяющие адекватную дозу при АК, поэтому рекомендуемая терапия в значительной степени подбирается эмпирически [26].

Предложенный в табл. 6 объем глюкокортикоидной терапии в лечении надпочечникового криза имеет, безусловно, более высокую ценность, чем потенциальные побочные эффекты кратковременной передозировки.

Таблица 6.      Коррекция заместительной терапии при первичной надпочечниковой недостаточности [17,64,120-122].

Принципы обезболивающей терапии у пациентов с 1-НН не отличаются от лиц общей популяции.