Саркомы мягких тканей

3. Лечение

• Рекомендуется определять тактику лечения в зависимости от возраста пациента, стадии заболевания, размера и локализации опухоли, морфологии и степени дифференцировки опухоли и дальнейшее лечение пациентов с СМТ осуществлять междисциплинарной командой с привлечением ряда специалистов: врача-патологоанатома, радиолога, врача-хирурга, радиотерапевта, врача-онколога и, если необходимо, детского онколога, в крупных медицинских организациях, специализирующихся на данном заболевании, для обеспечения комплексного подхода, в том числе с применением телемедицинских технологий [5,172,173].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.1 Хирургическое лечение

• Рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство при местно-распространенных саркомах мягких тканей низкой степени злокачественности и опухолей G2-3 размером < 5 см. Также оперативное вмешательство является обязательным этапом многокомпонентной терапии высокозлокачественных местно-распространенных сарком [5,43,95,99,105,225].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: широкое иссечение опухоли в пределах здоровых тканей, с учетом принципов футлярности и зональности является стандартом хирургического вмешательства. Один сантиметр отступа от новообразования считается минимальным, удаление опухоли в мышечной фасции или муфте подразумевает край > 1-5 см. Край может быть минимальным в случае стойкого анатомического барьера, такого как мышечная фасция или надкостница, сухожильный конец мышцы. Краевое иссечение может рассматриваться, в исключительных случаях. Границы резекции – основной метод оценки качества хирургического пособия. Определяется совместно хирургом и гистологом. Зону и тракт биопсии необходимо включить в объем окончательной хирургии [95].

• Рекомендуется обязательное изучение микроскопического края резекции согласно интраоперационной маркировки краев препарата [3,43,95,99,225].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: наличие микроскопически положительного края является показанием для реиссечение и/или проведения послеоперационной лучевой терапии. Разметка ложа опухоли хирургом должна выполняться для определения полей последующей радиотерапии. Широкие органосохраняющие операции с пред- и/или послеоперационной лучевой терапией дают хорошие результаты при высокодифференцированных саркомах конечностей.

• Рекомендуется обсуждать целесообразность проведение внутритканевой или интраоперационной лучевой терапии в отдельных клинических случаях [4,21,190]. Лечение возможно в специализированных онкоортопедических клиниках.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется выполнение калечащих операций (ампутации, экзартикуляции и др.) только в тех случаях, когда достигнуть радикальности R0 (R1) технически невозможно [43,95].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется всем пациентам выполнять предоперационное планирование объема предстоящего хирургического вмешательства. В частности, границы удаляемых тканей, уровни резекции мышц, костей, сосудов, нервов. Это позволяет увеличить частоту радикальных вмешательств, запланировать объем пластического этапа реконструкции опорных, покровных тканей [1,43,95].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: выполнение радикальной хирургии в лечении первичных сарком мягких тканей позволяет снизить процент локальных рецидивов до 15%. Требования к радикальной хирургии подразумевают выполнение различного объема вмешательств, таких как удаление одного или двух мышечно-фасциальных футляров, резекция магистрального сосудистого пучка, резекция костных структур, обширные резекции грудной и брюшной стенки, резекции структур позвоночного столба, резекции костей таза и т.д. Каждое вмешательство необходимо запланировать заранее с участием онкоортопеда, нейрохирурга, пластического хирурга, микрохирурга, абдоминального и торакального хирургов, радиолога, химиотерапевта. Весь объем онкоортопедичесого хирургического пособия возможен только в крупных саркомных центрах.

• Рекомендуется применение длительной антибактериальной профилактики (цефалоспорины I и II поколения) послеоперационных инфекционных осложнений (5-7 дней) после хирургических вмешательств, сопряженных с высоким риском инфекционных осложнений [185,186,187].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3). 

Комментарии: удаление большого массива тканей, требующего реконструктивно-пластического этапа. Кровопотеря больше 1000 мл, длительное дренирование раны, предшествующие курсы химиотерапии, радиотерапия являются факторами риска возникновения инфекционных осложнений > 12-15%. По мнению различных авторов обязательное применение антибиотиков до 5-7 дней после хирургического вмешательства может уменьшить риск осложнений. [186,187]. Отдельной группой рассматриваются пациенты после имплантации металлических конструкций, синтетических материалов (пластика сосудов, сеткой или пластинами). В случаях высокого риска развития инфекционных осложнений у пациентов, которым выполнены операции с установкой имплантов, рекомендовано проводить профилактическую антибактериальную терапию высокого риска [185]. Факторами риска являются высокозлокачественные опухоли, глубокое расположение опухоли, иммуносупрессия от неоадъювантной химиотерапии, предшествующая лучевая терапия, неадекватная антибиотикопрофилактика, прием кортикостероидов, большая раневая поверхность, продолжительное время операции (более 3х часов), массивная кровопотеря более 0,5 ОЦК, вторичное заживление раны, некрозы кожи, дополнительные хирургические манипуляции, сопутствующие заболевания (анемия, сахарный диабет и т.д.)

3.2 Лучевая терапия

3.2.1 Различные варианты радиотерапии

3.2.1.1 Лучевая терапия с модулированной интенсивностью (IMRT)

• Рекомендуется применение конформной дистанционной лучевой терапии, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксической ЛТ, как метода первого выбора во всех случаях, когда планируется лучевая терапия как этап послеоперационного или комбинированного лечения пациентов с СМТ [48].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: при сравнении результатов брахиотерапии и IMRT (Лучевая терапия с модулированной интенсивностью) на основании рандомизированного исследования показано снижение частоты локальных рецидивов при IMRT (8%/17%) при схожих остальных результатах отдаленного контроля.

3.2.1.2 Брахиотерапия.

• Рекомендуется использовать брахиотерапию в тех случаях, когда получение уровня радикальности R0 сомнительно или есть положительный край при срочной микроскопии R1 [47].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: метод возможен при наличии технических возможностей, рекомендован для использования в медицинских организациях, специализирующихся на оказании медицинской помощи пациентам со злокачественными новообразованиями костно-мышечной системы при наличии в них необходимого оборудования и обученного персонала (врача-хирурга, врача-радиолога, медицинского физика).

3.2.1.3 Интраоперационная лучевая терапия

• Рекомендуется при локализации опухоли в сложных анатомических зонах (суставы, нервные сплетения) и при необходимости таргетной радиотерапии определенных зон в ране использовать предоперационную лучевую терапию [207,223,224,225].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: использование интраоперационной внутритканевой лучевой терапии возможно в клиниках, укомплектованных необходимым оборудованием и при наличии специально обученного персонала. Показания для применения данного вида терапии требует решения в специализированных онкоортопедических клиниках, на консилиуме с участием онкоортопеда, радиолога и химиотерапевта. При отсутствии возможности использования предоперационной IMRT+IORT рекомендуется предоперационная дистанционная лучевая терапия со стандартным фракционированием пациентам с высокозлокачественными саркомами с целью уменьшения объема операции (органосохранной) с последующим продолжением в виде послеоперационной терапии [48,207].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с местно-распространенными СМТ применение лучевой терапии в пред- и послеоперационном периодах в целях повышения эффективности лечения [4,18,47,48,49,172].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: целесообразность использования предоперационной радиотерапии необходимо определить в специализированных онкоортопедических клиниках, на консилиуме с участием онкоортопеда, радиолога и химиотерапевта. Курсы индукционной химиотерапии следует начинать до лучевой терапии. Режим предоперационной лучевой терапии (фракции, интервалы, сроки, и т.д.) необходимо определить в условиях онкоортопедических клиник.

Использование послеоперационной дистанционной радиотеорапии (технологии 3-D и интенсивно модулированная (IMRT) лучевая терапия). Облучение ложа удаленой опухоли (низкозлокачественные СМТ) согласно интраоперационной маркировки – отступ от краев 2-3 см РОД=1,8-2 Гр, СОД=50 Гр. При положительном крае удаленной опухоли СОД=65-70Гр.

Облучение ложа опухоли удаленной опухоли согласно интраоперационной маркировки (высокозлокачественные СМТ) – отступ от краев опухоли 5 см РОД=1,8-2Гр, СОД=50Гр. Далее локально (буст) на ложе опухоли до 10-26 Гр в зависимости от статуса края резекции (отрицательный – 10-16 Гр, 16-18 Гр – минимальная остаточная опухоль, 20-26 Гр – положительный) [172].

• Рекомендуется для высокозлокачественных местнораспространенных и/или метастатических сарком использование протонной терапии для повышения эффективности лечения за счет подведения более высоких доз излучения к опухоли и снижения токсичности и риска развития вторичных радиоиндуцированных опухолей [181].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: опубликованные данные об эффективности протонной терапии в лечении сарком мягких тканей основаны на малочисленных наблюдениях (серии 8 пациентов). Лечение может быть рекомендовано решением консилиума, при наличии технических возможностей для проведения терапии.

3.3 Химиотерапия

Системное лечение диссеминированных сарком мягких тканей может включать цитотоксическую химиотерапию, таргетную терапию и/или иммунотерапию. При лечении диссеминированных СМТ возможно применение как монохимиотерапии, так и комбинированной химиотерапии. Вопрос о выборе оптимального режима химиотерапии для начала (или продолжения) лечения в значительной степени зависит от спектра активности химиопрепаратов в отношении подтипа СМТ. В ходе лечения пациенты, как правило, успевают получить все доступные препараты, однако полные эффекты достигаются редко. Выбор терапии должен основываться на конечных целях, как показано ниже, при этом особое внимание следует уделять гистологическому подтипу и соматическому статусу пациента.

3.3.1 Неоадъювантная химиотерапия

• Рекомендуется проводить неоадъювантную химиотерапию пациентам с местно распространенными саркомами мягких тканей G3 II-III стадии в тех случаях, когда запланировано органосохраняющее хирургическое лечение [2,6,10,97].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: предоперационный этап лечения позволяет получить возможность оценить ответ опухоли на полученное лечение и при необходимости изменить схему лечения. У пациентов с незначительным ответом на предоперационную ХТ менее благоприятный прогноз в отношении получения долгосрочной эффективности и увеличения выживаемости. Поэтому им необходимо проводить операцию на более ранних этапах лечения либо использовать альтернативные режимы системного лечения, основываясь на клинических данных. [85] С помощью МРТ, ПЭТ/КТ, стала возможна ранняя оценка ответов на неоадъювантную химиотерапию.

• Рекомендуется использовать для неоадъювантного режима комбинацию доксорубицин**+ифосфамид** в разных дозоинтервальных вариантах, доксорубицин** в монорежиме, комбинация VAC (Винкристин**+Доксорубицин**+Циклофосфамид**) или VAC/IE (Ифосфамид**+Этопозид**), комбинация GemTax (#Гемцитабин**+#Доцетаксел**), #паклитаксел** (в монорежиме, 80 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели) для пациентов высокого риска с высокозлокачественными, чувствительными к стандартной химиотерапии подтипами – (указанные комбинированые режимы – см. ниже) [2,5,6,10,193].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.3.2 Адъювантная химиотерапия

• Рекомендуется проводить адъювантную (профилактическую) химиотерапию высокозлокачественных сарком (G3) мягких тканей после этапа хирургического лечения (за исключением нечувствительных подтипов СМТ) [54,84,85,191,192].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств –2).

3.3.3 Изолированная перфузия/регионарная гипертермия с химиотерапией

• Рекомендуется при неоперабельных опухолях применение изолированной гипертермической перфузии мелфаланом** или регионарная гипертермия с химиотерапией, если опухоль ограничена конечностью [97,183,184].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: показания определяются на консилиуме. Лечение следует проводить в специализированных онкоортопедических клиниках.

• Рекомендуется при лечении местных рецидивов применять подходы аналогичные таковым при местно-распространенном процессе, использовать пред- и послеоперационную химиотерапию и лучевую [16].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

3.3.4 Химиотерапия при распространенном опухолевом процессе

• Рекомендуется проведение химиотерапии, как основного метода лечения диссеминированного процесса при саркомах мягких тканей. [24,51,52,53,54,55,57,58,71,74,78,79].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: наиболее часто используются доксорубицин**, ифосфамид**, дакарбазин**. Стандартом химиотерапии диссеминированных сарком мягких тканей первой линии является комбинированный режим доксорубицин** + ифосфамид**. Для пациентов старше 65 лет методом выбора является монотерапия антрациклинами. При общем хорошем состоянии комбинированная химиотерапия предпочтительнее, когда ожидается выраженный эффект со стороны опухоли (высокочувствительные к химиотерапии саркомы). Выбор терапии должен быть основан на ряде факторов, в первую очередь морфологическом строении опухоли. Необходимо учитывать локализацию процесса, возраст пациента, сроки и объемы ранее проведенного лечения [6]. Синовиальная саркома и миксоидная липосаркома являются наиболее чувствительными к химиотерапии: миксоидная липосаркома – к доксорубицину**, синовиальная саркома – к алкилирующим агентам, таким как ифосфамид**.

Лейомиосаркомы матки, эндометриальные стромальные саркомы, миксофибросаркомы, дедифференцированные липосаркомы, злокачественные опухоли оболочки периферических нервов имеют индивидуальную вариабельность чувствительности к химиотерапии. Объективные эффекты при этих опухолях возможны и при применении двухкомпонентных режимов антрациклин/трабектедин, антрациклин/ифосфамид** и #гемцитабин**/#доцетаксел** [142].

• Рекомендуется использование хирургического пособия при единичных и солитарных очагах в легких после эффективной химиотерапии. Такой подход увеличивает выживаемость пациентов. Также применяется хирургический этап при множественных метастазах после длительного положительного эффекта химиотерапии для дифференциальной диагностики остаточной опухоли и посттерапевтическоого фиброза [198,199].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: отсутствуют данные о влиянии хирургического лечения внелегочных метастазов на отдаленные результаты. Целесообразность оперативных вмешательств при невлегочных метастазах требует обязательного обсуждения на консилиуме.

3.3.5 Препараты и режимы

• Рекомендуется использовать комбинацию доксорубицин** + ифосфамид** – (AI) в разных дозоинтервальных режимах для лечения как терапия первой линии для первичных, рецидивных и метастатических сарком [70-72,139,140,141,194,195,196,217].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: режимы AI

- HD AI:

Доксорубицин** по 25 мг/м² в 1-3-й день в/в в виде 72-часовой непрерывной инфузии; (при показаниях возможно проведение редукции дозы доксорубицина** до 60 мг/м² в 1 день в/в)

Ифосфамид** по 2500 мг/м² в 1-й-4-й дни в/в на фоне месны** 1000 мг/м² 3 раза в день в 1-4 дни по схеме;

Эмпэгфилграсти**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 5-й день или филграстим 5 мкг/кг/сут п/к в соответствии с инструкцией в 5-14 дни;

Длительность цикла – 3 недели [194]

- AI:

Доксорубицин** 60мг/м² в 1 день в/в

Ифосфамид** суммарная доза 7500 мг/м², разовая доза 2500 мг/м² в 1-3  дни в/в на фоне месны** 1000 мг/м² 3 раза в день в 1-3-й дни по схеме;

Длительность цикла – 3 недели [70,214,215]

Преимущество комбинации доксорубицина** с ифосфамидом** над монотерапией доксорубицином** было продемонстрировано в рандомизированных исследованиях [70]. Увеличение доз препаратов: доксорубицин** 75-90 мг/м² и ифосфамид** 10 мг/м² с поддержкой КСФ приводит к более высокой частоте полных регрессий (9%) и общих ответов (64%) [71] Рандомизированное исследование 3-й фазы по сравнению эффективности доксорубицина** 75 мг/м² с комбинацией доксорубицина** 75 мг/м² и ифосфамида** 10 г/м² продемонстрировало статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (4,6 и 7,4 мес соответственно) [72]. Основываясь на этих данных, пациенты с саркомами мягких тканей моложе 65 лет и ECOG 0-2 получают лечение комбинацией HD AI с последующим хирургическим лечением, если это возможно [194].

• Рекомендуется использовать комбинированные режимы с включением доксорубицина** при наличии противопоказаний для использования ифосфамида** или при прогрессировании после применения режимов, не содержащих доксорубицин** [7,9,139,140,197,209].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5). 

Комментарии: рекомендованные комбинированные режимы:

- ADIC чаще используется для лейомиосарком:

Доксорубицин** 90 мг/м² в виде 96-часовой инфузии в/в

Дакарбазин** 900 мг/м² в виде 96-часовой инфузии, растворенный вместе с доксорубицином**

Филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в 5-14-й дни или Эмпэгфилграстим**/Пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 5-й день

Длительность цикла – 4 недели [209]

- доксорубицин + трабектедин для лейомиосарком:

Доксорубицин** 60-75 мг/м² в 1 день в/в

#Трабектедин** 1,1 мг/м² в виде 24-часовой инфузии

Эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 3-й день

Длительность цикла – 3 недели [234]

• Рекомендуется использовать комбинацию #гемцитабин** + #доцетаксел** (GemTax) в разных дозоинтервальных режимах для лечения как терапия второй линии для первичных, рецидивных и метастатических сарком – следующий дозоинтервальный режим является стандартом GemTax: #гемцитабин** 900 мг/м² в 1-й, 8-й дни + #доцетаксел** 100 мг/м² в 8-й день + филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в 9-18-й дни (или эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в 9 день); цикл 21 день, что имеет доказанную эффективность при саркомах мягких тканей по данным рандомизированных исследований [6,54,56,57,75,76,195,196].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: для пациентов, уже получавших химиотерапию с эпизодами гематологической токсичности 3-4 степени, после проведенное лучевой терапии на кости таза  возможно проведение редукции доз #гемцитабина** до 675 мг/м² в 1-й, 8-й дни и #доцетаксела** до 75 мг/м², также на фоне колонистимулирующих факторов (КСФ) [231].

• Рекомендуется использовать монохимиотерапию при наличии противопоказаний для применения комбинированного режима [7,9,209].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: рекомендованные схемы монохимиотерапии:

- доксорубицин** 60-75 мг/м² в 1-й день; цикл 21 день [6,7,50,210,214,215,218,219]. Существует корреляция дозы доксорубицина** и эффекта лечения: доксорубицин** в дозах 25 мг/м² позволяет достичь 12% эффектов, в дозах 60-75 мг/м² демонстрирует частоту ответов 25-27% [50].

- ифосфамид** 1,6 г/м²/сут или 2 г/м²/сут – 2,5 г/м²/сут в течение 5 дней с месной** из расчета 120% от дозы ифосфамида** одновременно с ним. Существует корреляция дозы и эффекта лечения. (от 6 г/м² до 8 г/м² и 10 г/м²) [51]. Данные об эффективности высокодозного ифосфамида** были получены в двух последовательных проспективных исследованиях. 19%-45% эффектов в зависимости от дозы и скорости инфузии [6,52,204]. Монотерапия ифосфамидом** позволяет достичь тех же результатов в лечении СМТ, что и монотерапия доксорубицином**, с отсутствием статистически значимых отклонений во времени до прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (ОВ) и частоты ответов. Высокодозный режим позволяет преодолеть резистентность, использовать ифосфамид** повторно, после стандартных доз [6,53,55,204].

• Рекомендуется использовать пегилированную форму доксорубицина** (активное вещество – доксорубицин** гидрохлорид пегилированный липосомальный) 20 мг/м² 1 раз в 3 недели при распространенных формах саркомы Капоши [205,206,218,220].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: учитывая воспалительный характер заболевания, вирусную этиологию и повышенную заболеваемость у лиц с ослабленным иммунитетом, предположена высокая эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек при лечении саркомы Капоши. В одногрупповом исследовании II фазы 17 пациентов с саркомой Капоши, получавших #пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 21 день, объективный уровень ответа составил 71%, включая полный ответ у двух пациентов (12%) [235]. С учетом этих данных во вторую и последующие линии при распространенных формах саркомы Капоши, или при наличии противопоказаний к применению пегилированной формы доксорубицина** рекомендовано применение #пембролизумаба**.

• Рекомендуется #паклитаксел** в дозе 80 мг/м² в 1-й, 8-й, 15-й дни каждые 4 недели при терапии местнораспространенных ангиосарком, в частности ассоциированных с синдромом Стюарта-Тривса, где была показана высокая эффективность [6,54,61,62,63]. Также возможно проведение терапии паклитакселом** во вторую и последующие линии при распространенных формах саркомы Капоши, или при наличии противопоказаний к применению пегилированной формы доксорубицина** [236,237].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: #паклитаксел** активен в отношении ангиосарком кожи головы и шеи, ретроспективный обзор 117 пациентов с метастатической ангиосаркомой продемонстрировал 53% общей эффективности (стабилизация 29,5%) [63].

• Рекомендуется применение трабектедина в дозе 1,5 мг/м² в виде 24-часовой инфузии каждые 3 недели во второй и более линии лечения липосарком, лейомиосарком, синовиальной, недифференцированной плеоморфной и экстраоссальной формы саркомы Юинга [64,65]. Также во вторую и более линии для большинства гистологических подтипов, за исключением липосарком и GIST, может быть использован пазопаниб** [83].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: трабектедин активен в отношении миксоидных липосарком и лейомиосарком во вторую и последующие линии. Имеются данные о эффективности препарата при синовиальной саркоме/семейства Юинга/ПНЭТ/недифференцированной плеоморферной саркоме. Контроль над ростом опухоли 62%, двухлетняя выживаемость 32%. [64,65,66].

• Рекомендуется применение эрибулина** по схеме 1,4 мг/м² в/в в 1,8 дни (интервал 21 день) во второй и более линии терапии липосарком [6,67,68,69].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: эффективность эрибулина** при СМТ подтверждена в ходе 2 исследований II фазы и одного рандомизированного исследования III фазы у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими СМТ [67,68,69]. Показано увеличение общей выживаемости до 13.5 месяцев (9.6 контроль) при липосаркоме. Препарат рекомендован во вторую и последующие линии лечения липосарком.

• Рекомендуется использовать следующие режимы химиотерапии при лечении пациентов с экстраоссальной саркомой Юинга/ПНЭТ, рабдомиосаркомой – HD VAI, VAC/IE, #темозоламид** + #иринотекан** [192,193,211,221,226].

Комментарии: рекомендованные схемы:

- HD VAI:

Винкристин 2 мг в / в в 1-й день

Доксорубицин** – 25 мг/м² в 1-3 день в/в в виде 72-часовой непрерывной инфузии (При показаниях возможно проведение редукции дозы доксорубицина** до 60 мг/м² в 1-й день в/в);

Ифосфамид** 2500 мг/м² в 1-й-4-й дни в/в на фоне месны** 1000мг/м² 3 раза в день в 1-4-й дни по схеме;

Филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в 5-й-14-й дни или эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 5-й день;

Длительность цикла – 21 день [211]

- альтернирующий режим VAC-IE:

VAC:

Винкристин** 2 мг в/в в 1-й;          

Доксорубицин** 75 мг/м² в/в в 1-й

Циклофосфамид** 1200 мг/м² в/в в 1-й;

Филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в 2-й-11-ые дни или до восстановления уровня нейтрофилов (или эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией во 2-й день).

Длительность цикла – 14-21 дней.

IE:

Ифосфамид** 1800 мг/м² в/в 1-й-5-й дни на фоне месны** 720 мг/м² в/в 3 раза в день в 1-5-й дни по схеме;

Этопозид** 100 мг/м² в 1-й-5-й дни. (СД 500 мг мг/м²)

Длительность цикла – 14-21 дней [193,211,221,226,232,77,78].

- #темозоломид** 100 мг/м² в 1-5-й дни + #иринотекан** 40 мг/м² (суммарная доза 200 мг/м²) в 1-5-й дни по 40 мг/м² (при саркоме Юинга). Длительность цикла – 28 день [200].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: как режим первой линии для терапии экстраоссальной саркомы Юинга/ПНЭТ целесообразно использовать режим VAC/IE – альтернирующие курсы комбинаций циклофосфамида*, доксорубицина**, винкристина** и ифосфамида**, этопозида**.

Ифосфамид** и этопозид**. Комбинация ифосфамида** с этопозидом** позволяет достичь 40% частоты ответов и медианы времени до прогрессирования 8 мес [77]. Данная комбинация демонстрирует высокую активность в лечении мелкоклеточных сарком. Комбинация ифосфамида** с этопозидом** применяется в лечении сарком Юинга как самостоятельный режим, так и в альтернирующем режиме с винкристином**, доксорубицином** и циклофосфамидом** [78].

3.3.6 Таргетные препараты

• Рекомендуется применение пазопаниба** в качестве второй и более линий для лечения большинства гистологических подтипов (за исключением липосарком и GIST), однако для химиорезистентных гистотипов (альвеолярная саркома мягких тканей, светлоклеточная саркома мягких тканей, солитарная фиброзная опухоль/гемангиоэндотелиома) должен применяться в первую линию лечения. Лечение до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [6,83,96].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: пазопаниб** относится к мультитирозинкиназным ингибиторам рецепторов VEGFR­1, ­2 и ­3, PDGFR­a и ­b, c­Kit. Рандомизированное многоцентровое двойное слепое исследование III фазы PALETTE доказало эффективность пазопаниба** по сравнению с плацебо у пациентов с распространенной СМТ (исключая GIST и липосаркомы), которые ранее получали химиотерапию. В группе пазопаниба** по сравнению с плацебо выявлено трехкратное увеличение выживаемости без прогрессирования (медиана ВБП 20 нед vs 7 нед; p < 0,0001), снижение риска развития прогрессирования на 65%. Эффективность пазопаниба** была более чем в два раза выше, чем в группе плацебо, и составила 73% (6% частичный ответ плюс 67% стабилизация) vs 38% (0% объективный ответ плюс 38% стабилизация) соответственно. В исследовании III было доказано, что пазопаниб** является эффективным препаратом для лечения сарком мягких тканей (исключая липосаркомы и GIST) в качестве 2-й и более линии терапии.

• Рекомендуется для лечения дерматофибросарком и агрессивного фиброматоза применять #иматиниб** по 400 мг в день внутрь постоянно для случаев, которые не подлежат хирургическому лечению или имеют метастатическую форму болезни [201]. Лечение до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется использовать #сунитиниб** 37,5 мг ежедневно внутрь в качестве > 3 линии в лечении СМТ, лечение до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [146,212,213].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется использовать #сорафениб** 400 мг два раза в день ежедневно внутрь в качестве > третьей линии в лечении СМТ, лечение до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [80,167,168,169,170].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Данные об активности #сорафениба** – мультитаргетноготирозинкиназного ингибитора, ингибирующего RAF-киназу и блокирующего внутриклеточную порцию рецепторов VEGF, позволяют рекомендовать препарат в качестве 4-5 линии терапии (при нечувствительных подтипах 2-3 линии) сарком

• Рекомендуется использовать #регорафениб** по 160 мг 1 раз в день внутрь в 1-21 дни, далее 1 неделя перерыва (или по 80 мг в сутки внутрь – 1-я неделя, 120 мг в сутки внутрь – 2-я неделя, 160 мг в сутки внутрь – 3-я неделя, затем – 1 неделя перерыв), интервал 28 дней, в качестве > третьей линии в лечении СМТ, в частности при ангиосаркоме и лейомиосаркоме, лечение до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. Эскалация дозы только при удовлетворительной переносимости [238].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется использовать #палбоциклиб** по 200 мг 1 раз в сутки внутрь, интервал 21 дней, в качестве > третьей линии в лечении CDK-4-амплифицированной, высокодифференцированной или дедифференцированной липосаркомой [239]. Лечение до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

3.3.7 Особенности терапии редких гистологических подтипов сарком мягких тканей

К этой группе опухолей относятся: воспалительная миофибробластическая опухоль (ВМФО), альвеолярная саркома мягких тканей АСМТ, солитарная фиброзная опухоль СФО, периваскулярная эндотелиоклеточная опухоль ПEKома и светлоклеточная саркома мягких тканей ССМТ. Данные опухоли являются самыми редкими из всех сарком, заболеваемость не превышает 1 случай на 1 000 000 населения в год, [41,147] и у всех имеются характерные генетические транслокации. Эти редкие гистологические подтипы характеризуются низкой чувствительностью к стандартной цитостатической химиотерапии, однако относительно понятный механизм онкогенеза открывает новые перспективы для таргетной терапии.

• Рекомендуется использовать #кризотиниб** (250 мг 2 раза в день внутрь) в терапии первой линии для лечения воспалительной миофибробластической опухоли [149,150]. Лечение до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: у большинства ВМФО выявляется повторяющаяся клональная аберрация с вовлечением локуса ALK на хромосоме 2р23 [148]. Относится к саркомам низкой степени злокачественности, локализующимся, как правило, в легком, брыжейке кишки, забрюшинно или в тазу у детей и подростков. Из препаратов таргетной терапии ингибитор ALK/MET #кризотиниб** является единственной эффективной терапевтической опцией для ВМФО.

• Рекомендуется использовать пазопаниб** 800 мг 1 раз в день в лечении метастатической альвеолярной саркомы [203]. Лечение до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: альвеолярная саркома мягких тканей поражает в основном молодых пациентов, характеризуется типичной морфологической картиной и наличием транслокации t(X;17)(p11;q25) [46]. Отличается полной резистентностью к стандартной цитостатической терапии. Описаны случаи эффективности таких антиангиогенных препаратов, как #интерферон-альфа**, #сунитиниб**, пазопаниб**.

Назначение интерферонов, сунитиниба** и стандартной цитостатической терапии требует персонализированного решения ввиду крайне редкой встречаемости данного подтипа. 

• Рекомендуется использовать #пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 21 день в лечении метастатической альвеолярной саркомы в качестве второй или последующей линии терапии в качестве монотерапии [239] или в комбинации с #акситинибом** по 5 мг ежедневно внутрь 2 раза в день [240,241]. Лечение до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в ряде исследований описаны выраженные ответы АСМТ на иммунотерапию. Даже в небольшой выборке из четырех пациентов у половины был частичный ответ, граничащий с полным ответом. В двух других случаях – стабилизация заболевания [241]. Описана эффективность комбинации #пембролизумаба** с #аксинитинибом** (ингибитор тирозинкиназ, 5 мг ежедневно внутрь два раза в день), 3-месячная выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 72,7%. Во всех случаях вывялена экспрессия PD-L1, которая, однако, не коррелировала с ВБП более 6 месяцев или достижением частичного ответа. [242]

• Рекомендуется использовать пазопаниб** или комбинацию #темозоламида** 150 мг/м² в 1-7 и 15-21 дни с #бевацизумабом** 5 мг/кг в/в в 8 и 22 дни, длительность курса 28 дней, в лечении метастатической или неоперабельной форме СФО [157-162].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: стандартом лечения СФО является радикальное хирургическое вмешательство. Использование стандартных режимов химиотерапии для диссеминированных форм не оправданно. Использование антрациклин-содержащих схем ввиду низкой эффективности [156]. В настоящее время описаны случаи эффективности комбинации #темозоламида** и #бевацизумаба**, #сорафениба**, #сунитиниба** и пазопаниба** [157-162]. Назначение #бевацизумаба**, #сорафениба**, #сунитиниба** и стандартной цитостатической терапии требует персонализированного решения ввиду крайне редкой встречаемости данного подтипа.

• Рекомендуется использование #эверолимус** 10 мг в лечении неоперабельных форм злокачественных ПЕКом [189].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: злокачественные ПЕКомы могут локализоваться в любых анатомических зонах. Стандартом лечения локализованных процессов является широкое иссечение, однако опухоли могут местно рецидивировать и метастазировать. Использование стандартной терапии нецелесообразно ввиду отсутствия эффективности [163].

• Рекомендуется использовать #сиролимус по схеме 2-3 мг в сутки, однократно ежедневно внутрь при прогрессировании диссеминированной ПЭКомы после терапии #эверолимусом**. При удовлетворительной переносимости – эскалация дозы #сиролимуса до 5 мг в сутки. Лечение до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [243].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: по данным обзора литературы #сиролимус имеет лучшую эффективность (ЧОО 41%, мВБП 9 мес) по сравнении с #гемцитабином** (ЧОО 20%, мВБП 3.4 мес), антрациклинами (ЧОО 13%, мВБП 3.2 мес) или антиангиогенными препаратами (ЧОО 8.3%, мВБП 5.4 мес) у пациентов с диссеминированной ПЭКомой [243].

• Рекомендуется использовать пазопаниб** или #сиролимус по схеме 2-3 мг в сутки, однократно ежедневно внутрь в качестве первой линии лечения эпителиоидной геменгиоэндотелиомы. При удовлетворительной переносимости – эскалация дозы #сиролимуса до 5 мг в сутки.  Лечение до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [244].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: у пациентов с эпителиоидной гемангиоэндотелимомой в крупнейшем ретроспективном исследовании с включением 38 пациентов лучшими ответами согласно RECIST были частичный ответ у 4 пациентов (10,8%) и стабилизация заболевания у 28 пациентов (75,7%). При медиане наблюдения в 41,5 месяца мВБП составила 13 мес, а медиана ОВ составила 18,8 мес. На основании полученных результатов терапиия #сиролимусом рекомендована при эпителиоидной гемангиоэндотелиоме [244].

• Рекомендуется использовать #сунитиниб** 37,5 мг ежедневно или #сорафениб** 400 мг 2 раза в день или пазопаниб** по 800 мг ежедневно в лечении диссеминированного или неоперабельного процесса при светлоклеточной саркоме мягких тканей (ССМТ) [164,165,166].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: ССМТ относятся к редким саркомам мягких тканей, могут поражать любые анатомические зоны [46]. Стандартом лечения является широкое иссечение опухоли, ССМТ резистентна к стандартным дозам лучевой терапии.

3.3.8. Особенности терапии агрессивного фиброматоза.

Агрессивный фиброматоз относится к редким формам поражения мягких тканей. Тактика лечения всегда требует обсуждения на консилиуме. Необходимо проводить завершающее обследование и выбрать терапию в специализированных онкоортопедических клиниках онкологических учреждений федерального уровня, национальных медицинских центрах.

Комментарии: при локализации опухоли в мягких тканях передней брюшной стенки (абдоминальный десмоид) рекомендуется проведение хирургического лечения. При локализациях в анатомических зонах, где рост опухоли не может привести к быстрому появлению угрожающих осложнений (боли, нарушение функции, распад, выраженная неврологическая симптоматика) рекомендуется начать лечение с периода динамического наблюдения с МРТ/КТ контролем. При медленном росте опухоли рекомендуется использование нестероидных противовоспалительных средств (производные индолуксусной кислоты, производные фенилуксусной кислоты, оксиками, производные пропионовой кислоты, ингибиторов COX-2). Применение локальных методов в лечения (хирургическое вмешательство, абляция, радиотерапия с локальной гипертермией) рекомендуется при локализации в неблагоприятной анатомической зоне, а также росте опухоли. Хирургическое вмешательство рекомендуется выполнять согласно принятым в онкоортопедии принципам. Рекомендуется применение системного лекарственного лечения в случаях нерезектабельного опухолевого процесса, предполагаемого калечащего объема хирургического вмешательства, ранее проведенной лучевой терапии.

• Рекомендуется применение #Иматиниба** 400 мг 1 раз в день в лечении мультицентричной формы агрессивного фиброматоза [208].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется применение #пазопаниба** 800 мг 1 раз в день в лечении неоперабельной формы агрессивного фиброматоза [245-247].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется применение #сорафениба** 400 мг 1 раз в день в лечении неоперабельной формы агрессивного фиброматоза [248,249].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется применение #тамоксифена** 20-40 мг 1 раз в день в лечении неоперабельной формы агрессивного фиброматоза [250,251].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется применение #Винорелбина** 60 мг/м² капсула еженедельно (эскалация дозы до 80 мг/м² при удовлетворительных показателях общеклинических анализов) + #метотрексат** 30 мг в/в 1 раз в 7 дней в/в [252,253]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется применение #Винбластина** 10 мг/м² в/в + #метотрексат** 30 мг/м² в/в 1 раз в 7 дней [254,255].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

• Рекомендуется применение #Доксорубицина** 30 мг/м²/сут в 1, 2 день в/в + #дакарбазин** 250мг/м²/сут в/в в 1, 2, 3, 4 день с интервалом в 21 день. Филграстим** 5 мкг/кг/сут п/к в 5-й-12 й дни или до восстановления уровня нейтрофилов (или эмпэгфилграстим**/пэгфилграстим в соответствии с инструкцией в 5-й день) [256].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

3.4 Обезболивание

Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов с хроническим болевым синдромом соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендации «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».

3.5 Сопроводительная терапия

Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Профилактика и лечение тошноты и рвоты» [86].

Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Использование остеомодифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при ЗНО» [87].

Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Лечение инфекционных осложнений фебрильной нейтропении и назначение КСФ» [88], Клиническим рекомендациям МЗ РФ «Приобретенные нейтропении».

Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Коррекция гепатотоксичности» [89].

Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии» [90].

Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию» [92]

Принципы нутритивной поддержки у пациентов соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных» [93].

Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов» [93].

Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике тромбоэмболических осложнений у онкологических больных» [94].

Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Рекомендации по лечению последствий экстравазации противоопухолевых препаратов» [99].

3.6 Диетотерапия

Информация отсутствует

Комментарии: к настоящему моменту не получены сколько-нибудь надежные сведения о влиянии пищевого поведения на риск заболеть СМТ или на риск рецидива или прогрессирования этого заболевания у лиц с уже установленным диагнозом.