Врожденная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса [herpes simplex]

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Этиотропная терапия

Раннее начало противовирусной терапии снижает риск развития серьезных осложнений и смертности, поэтому ее следует начать сразу же, если диагноз неонатальной ВПГ-инфекции вызывает обоснованные подозрения. Противовирусная терапия назначается немедленно до получения результатов лабораторного обследования (но после отбора проб материала) при подозрении на наличие неонатальной ВПГ-инфекции, при наличии у ребенка характерных клинических симптомов, при наличии первичной ВПГ-инфекции у матери в последние 6 недель беременности, при наличии клинических проявлений ВПГ-инфекции у беременной при поступлении для родоразрешения [1,99,133,174–176].

Лечение врожденной ВПГ-инфекции осуществляется противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB). Ацикловир**(код АТХ J05AB) (ингибитор ДНК-полимеразы ВПГ-1 и ВПГ-2) является препаратом первой линии в лечении неонатальной ВПГ-инфекции [5,160,174]. Системное лечение ацикловиром**(код АТХ J05AB) хорошо переносится большинством новорожденных. Наиболее значимые побочные эффекты при терапии ацикловиром**(код АТХ J05AB) заключаются в развитии преходящей нейтропении, реже нефротоксичности, также могут развиваться повреждения в области введения препарата (инфильтраты с поверхностными или глубокими изъязвлениями, флебиты), поэтому предпочтение следует отдавать введению ацикловира**(код АТХ J05AB) внутривенно через центральный венозный доступ. Необходим контроль уровня креатинина, уровня мочевины и активности АЛТ и АСТ в крови.

Персистирование ДНК ВПГ на фоне лечения ацикловиром**(код АТХ J05AB) может свидетельствовать о резистентности вируса к данному препарату [42,113,177], что наблюдается крайне редко.

В лечении врожденной ВПГ-инфекции в случае отсутствия ацикловира**(код АТХ J05AB) для внутривенного введения или резистентности к нему в качестве альтернативной терапии могут быть использованы противовирусные препараты нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB): #ганцикловир**, #валацикловир**. Применяется по жизненным показаниям при всех формах ВПГ-инфекции после получения информированного согласия родителей. В качестве альтернативной терапии первой линии следует назначить внутривенно #ганцикловир**(код АТХ J05AB) [155,178]. #Ганцикловир** (код АТХ J05AB) ингибирует ДНК-полимеразу ВПГ и тем самым его репликацию. #Ганцикловир**(код АТХ J05AB) применяют при жизнеугрожающем течении болезни у новорожденных и риске инвалидизации (поражения ЦНС, легких, миокарда, печени, глаз). Препарат может вызывать миелотоксический эффект с развитием тяжелой нейтропении, тромбоцитопении, обладает тератогенной, мутагенной и канцерогенной активностью [178–180].

#Валацикловир** (код АТХ J05AB) у новорожденных и младенцев (в качестве подавляющей терапии врожденной ВПГ-инфекции) применяется с осторожностью (эффективность и безопасность применения не установлены). После введения препарат быстро и практически полностью трансформируется до ацикловира**(код АТХ J05AB) [113].

Достижение отрицательных результатов ПЦР в СМЖ, крови, соскобе из носоглотки, с роговицы, отделяемом конъюнктивы и стабилизация состояния является непосредственной целью терапии в остром периоде клинической формы.

Решение о прекращении основной этиотропной терапии или ее пролонгировании принимается по результатам ПЦР (отрицательный результат на ДНК ВПГ), клинико-лабораторной и инструментальной оценки, динамики заболевания (по решению врачебного консилиума). При сохранении ДНК ВПГ в крови или СМЖ лечение продлевается на 7 дней с последующим контролем ДНК ВПГ в конце дополнительного недельного курса.

• Новорожденному ребенку с обоснованным подозрением на врожденную ВПГ-инфекцию до получения результатов обследования на ВПГ рекомендуется эмпирическая терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) - ацикловир** (раствор для инфузий) в суточной дозе 60 мг/кг, разделенной на три введения – через каждые 8 часов (3 раза в сутки) путем непрерывного внутривенного введения лекарственных препаратов для своевременного основного этиотропного лечения [1,3,127,133,175,176,181].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: эмпирическая терапия ацикловиром** (код АТХ J05AB) начинается немедленно до получения результатов лабораторного обследования, но после отбора проб материала при наличии подозрения на врожденную ВПГ-инфекцию у новорожденного; при наличии характерных клинических симптомов у новорожденного; при наличии первичной ВПГ-инфекции у матери в последние 6 недель беременности; наличии клинических проявлений ВПГ-инфекции у беременной [133]. Отсроченное (позднее) начало терапии ацикловиром** (код АТХ J05AB) увеличивает риск летального исхода у новорожденных с неонатальной герпетической инфекцией [175,176], поэтому эмпирическая терапия ацикловиром** (код АТХ J05AB) для новорожденных, проходящих тестирование на ВПГ-инфекцию, абсолютно оправдана [175,176].

При клиническом подозрении на врожденную ВПГ-инфекцию требуется немедленное назначение ацикловира**(код АТХ J05AB), чтобы избежать диссеминированного заболевания, поскольку везикулы или другие признаки ВПГ-инфекции могут отсутствовать в 40 % случаев [159,181]. Никогда не следует отказываться от проведения эмпирического лечения при наличии характерных клинических симптомов врожденной ВПГ-инфекции у новорожденного только на основании отсутствия в материнском анамнезе указаний на перенесенную герпетическую инфекцию. К сожалению, до 80 % матерей, от которых произошла передача ВПГ к плоду, не указывают на перенесенный ранее генитальный герпес [3]. Бессимптомных новорожденных, чьи матери имеют активные проявления ВПГ-инфекции, следует лечить с использованием контактных мер предосторожности до конца инкубационного периода (14-й день) или до тех пор, пока образцы, взятые у младенца после первых 24 часов жизни, не будут отрицательными. Некоторые эксперты не рекомендуют контактные меры предосторожности, если подвергшийся воздействию младенец родился с помощью кесарева сечения и разрыв плодных оболочек произошел < 4-6 часов до родоразрешения [153].

• Пациенту с локализованной формой врожденной ВПГ-инфекции (SEM-болезнь) рекомендуется терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (ацикловир**) (раствор для инфузии) в суточной дозе 60 мг/кг, разделенной на три введения – через каждые 8 часов (3 раза в сутки) путем непрерывного внутривенного введения лекарственных препаратов длительностью 14 дней для основного этиотропного лечения [1,100,133].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: старт противовирусной терапии проводится по возможности в максимально короткие сроки после постановки диагноза.

• Пациенту с церебральной и диссеминированной формой врожденной ВПГ-инфекции рекомендуется терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (ацикловир**) (раствор для инфузий) в суточной дозе 60 мг/кг, разделенной на три введения – через каждые 8 часов (3 раза в сутки) путем непрерывного внутривенного введения лекарственных препаратов длительностью 21 день для основного этиотропного лечения [1,100,133].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: старт противовирусной терапии проводится по возможности в максимально короткие сроки после постановки диагноза.

• Пациенту с любой формой врожденной ВПГ-инфекции рекомендуется после окончания полного курса парентеральной терапии продолжить лечение противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) - #ацикловир** перорально в дозе 300 мг/м² на одно введение 3 раза в сутки в течение 6 месяцев с целью улучшения неврологических исходов и предупреждения рецидивов [131].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: ежемесячно доза должна быть скорректирована с учетом изменения массы тела ребенка [131].

• Пациенту с любой формой врожденной ВПГ-инфекции в случае отсутствия ацикловира**(код АТХ J05AB) для внутривенного введения лекарственных препаратов по жизненным показаниям рекомендуется альтернативная терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB)  - #ганцикловир** (6 мг/кг каждые 12 часов внутривенно для детей в возрасте ≤ 90 дней жизни, и 5 мг/кг каждые 12 часов внутривенно для детей в возрасте > 90 дней жизни) или #валацикловир** (300 мг/м²/ разово внутрь 3 раза в день) для основного этиотропного лечения [1,113,133,155,178].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) для #валацикловира**

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) для #ганцикловира**

Комментарии: решение о назначении препаратов резерва принимается коллегиально (врачебная комиссия) в индивидуальном порядке.

• Ребенку с врожденной ВПГ инфекцией на фоне лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (ацикловир**) (раствор для инфузий), #(ацикловир**) (пероральная форма) при развитии тяжелой нейтропении (менее 500 кл/мкл) вследствие миелотоксического эффекта противовирусной терапии рекомендуется временно снизить дозу в 2 раза или приостановить лечение для восстановления абсолютного количества нейтрофилов [131,133,189].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)

3.2 Хирургическое лечение

Не применимо.

3.3 Иное лечение

Лечебно-охранительный режим подразумевает создание оптимальных условий выхаживания новорожденных.

Вскармливание новорожденных детей с ВПГ-инфекцией проводится либо грудным молоком, либо сухой адаптированной молочной смесью для вскармливания доношенных, недоношенных и маловесных детей в зависимости от гестационного возраста в случае отсутствия возможности проведения грудного вскармливания.

Диетотерапия

• Новорожденным с любой формой врожденной ВПГ-инфекции рекомендуется продолжать вскармливание материнским молоком, если отсутствуют герпетические высыпания на поверхности молочной железы с целью обеспечения организма необходимыми питательными веществами (белками, жирами, углеводами, витаминами и микроэлементами)  [58–61,182].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: отдельные описания наблюдений продемонстрировали наличие ВПГ–инфекции у новорожденных, возникновение которой было связано с материнскими герпетическими элементами, локализованными на молочной железе [58–61]. При наличии герпетических элементов у матери на молочной железе, в ней обнаруживается ДНК ВПГ, которое определяется в мононуклеарных клетках (клетки содержатся в грудном молоке), а также в эпителиальных клетках железы [183–185]. Матери с активными герпетическими элементами на молочной железе временно (до полного заживления кожных повреждений) должны прекратить кормление молочной железой, на которой присутствуют герпетические элементы.

Патогенетическая терапия

Объем и характер патогенетической терапии определяются ведущими синдромами.

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия включает в себя назначение лекарственных средств в зависимости от клинических проявлений течения инфекционного процесса (антигеморрагическая, гемостатическая, противосудорожная, седативная, кардиотоническая, вазопрессорная, волюмэспандерная терапия).

• Ребенку с врожденной ВПГ инфекцией на фоне лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (ацикловир**) (раствор для инфузий), #(ацикловир**) (пероральная форма) при развитии тяжелой нейтропении (менее 500 кл/мкл), не купирующейся временной отменой терапии противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A), рекомендуется назначение колониестимулирующих факторов (код АТХ L03AA) – #филграстим** (раствор для внутривенного и подкожного введения) для купирования нейтропении в дозе 5-10 мкг/кг/сут. подкожно или внутривенно, ежедневно до достижения целевого уровня абсолютного количества нейтрофилов [133,193].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) – для назначения колониестимулирущих факторов

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) – для дозы колониестимулирущих факторов

Комментарии: терапия назначается после приема (осмотра, консультации) врача-гематолога. Целевой уровень абсолютного количества нейтрофилов 1000 и более кл/мкл. Наиболее частый применяемый режим 1-3 дня. Прирост нейтрофилов в большинстве случаев наблюдается через 24-48 часов [193].

Обезболивание

Не применимо.