Мезотелиома плевры, брюшины и других локализаций

3. Лечение

3.1. Хирургическое лечение

Хирургический метод лечения является основным для локализованного процесса и эпителиоидного типа опухоли. Как и при других видах опухолей хирургический метод лечения направлен на удаление опухолевого проявления болезни. Целью циторедукции при мезотелиоме плевры является «максимально возможное макроскопическое удаление» опухоли. Иными словами необходимо удаление всех «видимых» проявлений заболевания. Операция типа R0 представляется сомнительной. Вариантами выбора объема оперативного лечения являются: 1) плеврэктомия/декортикация легкого с медиастинальной лимфаденэктомией с использованием видеоэндоскопических технологий  с/без резекцией перикарда +/- диафрагмы с их реконструкцией и 2) экстраплевральная пневмонэктомия (далее – ЭПП) с резекцией легкого, плевры, перикарда и диафрагмы или без нее .

• Рекомендуется пациентам с ранними стадиями эпителиоидной мезотелиомы плевры I-IIIA (без N2) проведение экстраплевральной пневмонэктомии (далее – ЭПП) с резекцией перикарда и диафрагмы или без нее, которая считается более оптимальной с онкологической точки зрения, хотя и сопряжена с большим числом осложнений и послеоперационной смертности – до 7%. Декортикация в данном случае считается более безопасной (2-3% послеоперационных осложнений и смертности). Однако, выбор объема операции зависит от многих факторов в каждом конкретном случае [48, 49, 50, 51, 52, 53].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: саркоматоидный гистологический тип опухоли и поражение лимфатических узлов N2 являются спорными факторами для хирургического вмешательства. ЭПП с резекцией перикарда и диафрагмы может сопровождаться высокой частотой осложнений и должна выполняться опытными торакальными хирургами. Хирургическое лечение МП проводится при соблюдении критериев отбора, которыми являются: ранняя стадия заболевания и удовлетворительное состояние пациента по ECOG (0-1) (Приложение Г).

• Пациентам с мезотелиомой плевры и удовлетворительным функциональным статусом рекомендуется плеврэктомия при любой стадии болезни для купирования постоянного накопления жидкости в плевральной полости, как этап при мультимодальном лечении для достижения максимального лечебного противоопухолевого эффекта и улучшения качества жизни [54, 55].

Уровень убедительности рекомендаций C – (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: плеврэктомия не показала увеличения выживаемости по сравнению с расширенной пневмонэктомией, но смогла сократить рецидивы накопления плевральной жидкости лучше, чем плевродез тальком. Париетальная плеврэктомия или плевродез показаны для купирования рецидивирующего плеврита.

• Рекомендуется пациентам при клинически значимом перикардите  перикардиоцентез c паллиативной целью [56, 57, 58, 65].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Варианты лечения для контроля злокачественных выпотов перикарда или тампонады должны быть индивидуализированы, чтобы максимально облегчить симптомы болезни. Существует несколько различных методов: чрескожный перикардиоцентез, субксифоидное перикардиальное окно, перикардэктомия или перикардэктомия с помощью торакотомии или видеоторакоскопической перикардэктомии. Дренирование желательно у пациентов с внутриперикардиальным кровотечением и у пациентов со сгустками гемоперикарда, которые делают дренирование иглой (перикардиоцентез) трудным или неэффективным. К сожалению, рецидив выпота в полости перикарда встречается в 21-50% случаев [59, 60]

• Рекомендуется пациентам при мезотелиоме оболочек яичка удаление яичка с фрагментом семенного канатика (орхофуникулэктомия) с/без паховой и забрюшинной лимфаденэктомией для увеличения выживаемости пациентов [61].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Локальное иссечение оболочки яичка связано с локальной частотой рецидивов в 36%, и для местного контроля часто требуется односторонний разрез мошонки и влагалищной оболочки с пластикой мошонки (гемискротэктомия), тогда как местный рецидив после орхиэктомии отмечается у 10,5-11,5% пациентов. Наиболее распространенным вариантом лечения является хирургическое [62]. Поскольку в большинстве случаев злокачественная мезотелиома яичка диагностируется интраоперационно или в результате патоморфологического исследования удаленных образцов, то в случае первоначально выполненной гемискротэктомии на втором этапе объем оперативного вмешательства расширяют до радикального. Вопрос о необходимости пахово-подвздошной лимфаденэктомии стается дискутабельным [63, 64].

• Рекомендуется пациентам при мезотелиоме перикарда проведение перикардэктомии для паллиативного лечения с целью уменьшения симптомов болезни (затрудненное дыхание, боль в груди, учащенное сердцебиение и усталость) [65].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: При частичной перикардэктомии удаляется пораженная часть оболочки сердца, в то время как при полной перикардэктомии удаляется как можно больший объем пораженной оболочки сердца в пределах здоровых тканей. В некоторых случаях эта процедура может увеличить продолжительность жизни пациента [66].

Комбинированные методы лечения

Вопрос о комбинированной терапии решается индивидуально.

• Рекомендуется пациентам при мезотелиоме брюшины комбинированный подход: оптимальная циторедуктивная операция с интраоперационной внутрибрюшинной химиотерапией в условиях гипертермии (HIPEC) для увеличения продолжительности жизни пациента [67].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Если у пациента нет сопутствующих заболеваний, которые могут привести к высокому хирургическому риску, и если прогнозируется полная циторедукция или значительный деблокинг, целесообразно применять максимальную циторедукцию (объем операции зависит от степени поражения). Операция должна выполняться опытной хирургической бригадой, при том понимании, что полная циторедукция может потребовать до шести процедур перитонэктомии и множественных висцеральных резекций [68]. Хирургическая бригада должна иметь опыт выработки необходимых интраоперационных суждений относительно различных хирургических маневров, которые могут потребоваться. Хотя степень перитонэктомии в большинстве учреждений ограничена перитонеальными поверхностями, которые поражаются в результате заболевания (селективная перитонэктомия), или же в виде полной париетальной перитонэктомией (систематическая перитонэктомия) [69, 70, 71, 72]. Внутрибрюшная ХТ может быть проведена интраоперационно в виде HIPEC, либо в раннем послеоперационном периоде EPIC (early postoperative intraperitoneal chemotherapy), или в виде норметермической ХТ NIPEC (normothermic intraperitoneal chemotherapy). Хотя в большинстве случаев используется HIPEC. В качестве химиотерапевтических препаратов для HIPEC могут использоваться в монорежиме #цисплатин**, митомицин**, доксорубицин**, #паклитаксел, #оксалиплатин**, #фторурацил**, #иринотекан**, #доцетаксел**, #карбоплатин**. Доза и концентрация препарата рассчитываются в мг/м2 и л/м2. Температура нагревания также различается — от 31 до 44 °C. Длительность перфузии составляет от 30 мин до 2 ч. На сегодняшний день нет согласованной стандартизированной методики HIPEC и дозирования противоопухолевых препаратов для нее. Это дает большой диапазон данных по ОВ после использования HIPEC: от 30 до 92 мес [73] с показателями 5-летней ОВ от 41 до 67% [74].

Оценка лимфатических узлов в областях, которые исследуются хирургическим путем, обычно выполняется некоторыми, но не всеми центрами. Все увеличенные лимфатические узлы должны быть удалены (лимфаденэктомия) и представлены на патолого-анатомическое исследование (патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфоузла). Точные анатомические зоны, которые будут использоваться для лимфаденэктомии, не были четко определены. Группы лимфатических узлов, которые были рекомендованы для гистопатологической оценки, чтобы исключить присутствие вовлеченных брюшных или тазовых лимфатических узлов, включают глубокие эпигастральные лимфатические узлы, внешние подвздошные лимфатические узлы на внутреннем паховом кольце, общие подвздошные лимфатические узлы, лимфатические узлы по ходу желудочно-сальниковых сосудов или доступные лимфатические узлы, присутствующие в средостении непосредственно над верхней поверхностью диафрагмы [75, 76, 77].

• Рекомендуется пациентам при метастатической мезотелиоме плевры возможный комбинированный подход: оптимальная циторедуктивная операция + интраоперационная внутриплевральная гипертермическая химиотерапия для увеличения продолжительности жизни пациента [78].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: данный метод лечения позволяет достичь медианы общей выживаемости в 15,4 мес.

3.2. Лучевая терапия

Дистанционная лучевая терапия как самостоятельный метод лечения не улучшает эффективность и не увеличивает выживаемость пациентов мезотелиомой плевры.

При мезотелиоме брюшины ЛТ имеет ограниченные возможности. Данных об эффективности ЛТ (как с лечебной целью, так и адъювантно) при мезотелиоме перикарда или оболочек яичка нет.

• При проведении послеоперационной адъювантной дистанцинной лучевой терапии рекомендуется включить в поле облучения всю париетальную плевру (в случае декортикации легкого), границы хирургических клипс (после пневмонэктомии) и участки с возможными потенциальными остаточными проявлениями с целью получения максимально противоопухолевого эффекта и улучшения качества жизни пациентов [79, 80, 81, 82].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Проведение дистанционной лучевой терапии на лимфатические узлы средостения и надключичных зон не целесообразно. Послеоперационная ДЛТ возможна у пациентов с ECOG 0–1, с адекватно сохраненной легочной функцией, при которой пациент не нуждается в кислородотерапии, без признаков почечной недостаточности, при отсутствии отдаленных метастазов.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы дистанционной лучевой терапии при мезотелиоме плевры [79, 83 - 88, 127].

3.3. Лекарственное лечение

При невозможности выполнения оперативного вмешательства при ранней стадии, смешанном или саркоматоидном подтипе и при распространенном опухолевом процессе (IIIB–IV стадии для мезотелиомы плевры) применяется лекарственное лечениие (табл. 3).

• Рекомендуются следующие режимы первой линии:

1. Оптимальный режим лекарственного лечения 1-й линии: пеметрексед** + #цисплатин** (или #карбоплатин**) [89, 90, 141].

   Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2 для #цисплатина** и 3-для #карбоплатина**).

2. Альтернативный режим лекарственного лечения 1-й линии: #гемцитабин** + #цисплатин** [91, 92].

   Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

3. Комбинация режима пеметрексед** + #цисплатин** (#карбоплатин**) + таргетный препрат #бевацизумаб** [93, 94, 95].

   Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2 для #цисплатина** и 4- для #карбоплатина**).

4. Иммунотерапия #ниволумабом** и #ипилимумабом** (особенно предпочтительна для саркоматиодного варианта опухоли) [96].

   Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2).

5. Комбинация режима пеметрексед** + #цисплатин** (#карбоплатин**) + #пембролизумаб** для эпителиоидного варианта опухоли [103,104].

Комментарии: В исследовании III фазы MAPS было показано, что добавление #бевацизумаба** к ХТ пеметрекседом**+#цисплатином** улучшило как ВБП (9,2 против 7,3 мес, ОР, 0,61, 95% ДИ 0,50–0,75), так и ОВ (18,8 против 16,1 мес, ОР, 0,77, 95% ДИ 0,62–0,95), но привело к увеличению токсичности. Добавление #бевацизумаба** к режиму #гемцитабин** + #цисплатин** не улучшило показатели ОВ и ВБП у пациентов с МП [97].

Преимущество ИТ в исследовании CheckMate-743 было отмечено у пациентов с неэпителиоидным гистотипом ( мОВ 18,1мес против 8,8 мес в группе с ХТ) и с PD-L1-позитивными (> 1%) опухолями ( мОВ 18,0 мес при ИТ против 13,3 месяцев при ХТ)

Медиана ОВ при проведении ИТ при эпителиоидном типе МП составила 18,7 мес против 16,5 месяцев в группе с ХТ.  Не получено достоверной разницы между двумя лечебными подходами при PD-L1-негативном варианте (мОВ при ИТ составила 17,3 мес против 16,5 месяцев при ХТ). Эти пациенты не получили явного преимущества от комбинированной иммунотерапии, и, таким образом, химиотерапия пеметрекседом** с соединениями платины, возможно, с добавлением #бевацизумаба**, пока остается разумным вариантом первой линии лечения у них.

Исследование KEYNOTE-483 продемонстрировало статистически значимое улучшение ОВ у пациентов, получавших #пембролизумаб** с химиотерапией, по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. Медиана ОВ составила 17,3 месяца (95% ДИ: 14,4, 21,3) по сравнению с 16,1 месяца (95% ДИ: 13,1, 18,2) (коэффициент риска [HR] 0,79 [95% ДИ: 0,64, 0,98]; p = 0,0162). 

Медиана ВБП составила 7,1 месяца (95% ДИ: 6,9, 8,1) против 7,1 месяца (95% ДИ: 6,8, 7,7) в группе #пембролизумаба** плюс химиотерапия и в группе только химиотерапии соответственно (HR 0,80 [95% ДИ: 0,65, 0,99]; p=0,0194). Подтвержденный объективный эффект составил 52% (95% ДИ: 45,5, 59,0) в группе #пембролизумаба** плюс химиотерапия и 29% (95% ДИ: 23,0, 35,4) в группе только химиотерапии. Медиана длительности ответа составила 6,9 месяца (95% ДИ: 5,8, 8,3) и 6,8 месяца (95% ДИ: 5,5, 8,5) соответственно.

Данные исследования IND.227 свидетельствуют о том, что сочетание #пембролизумаба** и химиотерапии на основе платины улучшает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания по сравнению с химиотерапией на основе платины только у пациентов с нелеченой неоперабельной плевральной мезотелиомой. Отношение рисков (HR) при сравнении групп составило 0,79 (95% ДИ [0,64, 0,98]; P = .0324). Медиана общей выживаемости для пациентов, получавших химиотерапию и #пембролизумаб**, составила 17,28 месяцев по сравнению с 16,13 месяцами для пациентов в группе, получавшей только химиотерапию. Трехлетняя общая выживаемость в группах, получавших химиотерапию и #пембролизумаб**, и в группах, получавших только химиотерапию, составила 25% и 17% соответственно.

• Рекомендуется: всем пациентам при прогрессировании опухолевого заболевания режимы 2й и последующих линий лечения, указанные в таблице 3 (при условии, что ранее они не применялись) с целью увеличения продолжительности жизни [99, 100, 101, 102, 105, 108].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Стандартов II и последующих линий не существует. Для мезотелиом других локализаций используются те же режимы лечения, что и для мезотелиомы плевры.

Назначается проведение 6 курсов химиотерапии с последующим динамическим наблюдением. Смена режима химиотерапии должна проводиться только при доказанном прогрессировании заболевания или в случае непереносимости лекарственного лечения. В случае прогрессирования болезни после 6 мес и более от последнего курса химиотерапии желательна реиндукция режима 1-й линии лечения. При раннем прогрессировании (на фоне химиотерапии или менее 6 мес после завершения химиотерапии) назначается вторая линия терапии. Поскольку #гемцитабин** назначается в 1-й и 8-й дни 3-недельного цикла, а пеметрексед** - только в 1-й день 3-недельного цикла, пеметрексед** включает в себя более низкую частоту посещений больницы, что приносит пользу пациентам. Данных о повторном назначении иммунотерапии после длительной ремиссии нет. Алгоритм диагностики и лечения диссеминированной мезотелиомы плевры представлен в приложении Б.

Таблица 3. Наиболее распространенные схемы лекарственного лечения мезотелиомы плевры [89 - 104]

• Рекомендуется пациентам с мезотелиомой брюшины при наличии MSI-H в качестве II-III линии лечения иммунотерапия #пембролизумабом** 200мг в/в капельно каждые 3 недели [105, 106].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: #Пембролизумаб** зарегистрирован в РФ для солидных опухолей при наличии микросателлитной нестабильности (MSI-high) в опухоли, а при мезотелиоме брюшины этот маркер встречается в 1-2% случаев. Эффективность #пембролизумаба** при мезотелиоме перикарда и оболочек яичка не изучалась. Пембролизумаб у больных без MSI-H не показал преимуществ по сравнению с ХТ.

• Рекомендуется всем пациентам в качестве II-III линии лечения комбинированная  иммунотерапия #ниволумабом** 3мг/кг внутривенно капельно каждые 14 дней +/- #ипилимумаб** 1мг/кг в/в капельно каждые 6 недель при условии, что эта комбинация не применялась в I линии [107, 108, 109, 110, 111].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: также в клинических исследованиях изучалась дозировка #ниволумаба** 240 мг [111].

• Рекомендуется пациентам с эпителиоидной мезотелиомой плевры тримодальная (трехкомпонентная) комбинированная терапия предполагающая 2–4 курса предоперационной химиотерапии с последующим хирургическим вмешательством и послеоперационной лучевой терапией [112, 113].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Поскольку ожидается, что хирургическая циторедукция при МП не приведет к резекции R0, показано проводить комбинированную терапию с химиотерапией и / или лучевой терапией. Пациенты с мезотелиомой плевры с трансдиафрагмальным заболеванием, мультифокальной инвазией в грудную стенку или с гистологически подтвержденным поражением контралатеральных средостенных или надключичных лимфатических узлов должны получить неоадъювантную терапию до рассмотрения максимальной хирургической циторедукции; В контексте комплексного лечения, до или после операции можно назначать от четырех до шести циклов химиотерапии; комбинированное лечение позволяет обеспечить медиану общей выживаемости, равную 43,3 мес, и 2-летнюю выживаемость 77 %. [114, 115]. Таргетная терапия #бевацизумабом** и иммунотерапия не используются в неоадъювантном режиме.

• Рекомендуется пациентам адъювантная химиотерапия после пульмонэктомии и радикальной плеврэктомии при мезотелиоме плевры c метастазами в л/у (N1), после циторедуктивной перитонэктомии при мезотелиоме брюшины  для продления жизни пациентов [116, 117, 118].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Если планируется адъювантная химиотерапия, необходимо убедиться, что пациент сможет пройти это лечение после радикальной операции по поводу мезотелиомы плевры. Химиотерапия после операции должна начаться не позднее, чем через 3 месяца [118]. Если считается, что пациент находится на грани операбельности, например, с плохим состоянием показателей функционального статуса по шкале ECOG, то, может быть, более целесообразным начать лечение с неоадъювантной химиотерапии, учитывая, что функциональный статус будет ухудшаться непосредственно после операции независимо от объема операции.

После орхофуникулэктомии при мезотелиоме оболочек яичка и перикардэктомии при мезотелиоме перикарда вопрос об адъювантной химиотерапии решается индивидуально.

3.4. Обезболивание и диетотерапия

Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов с мезотелиомой и хроническим болевым синдромом соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».

3.5. Сопроводительная терапия

Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ТОШНОТЫ И РВОТЫ» [119].

Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОСТЕОМОДИФИЦИРУЮЩИХ АГЕНТОВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИИ КОСТНОЙ ТКАНИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ» [127].

Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИИ И НАЗНАЧЕНИЕ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИХ ФАКТОРОВ» [128].

Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «КОРРЕКЦИЯ ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ» [129].

Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ КАРДИОВАСКУЛЯРНОЙ ТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ» [130].

Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ У ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ ЛЕКАРСТВЕННУЮ ТЕРАПИЮ» [131].

Принципы нутритивной поддержки у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО НУТРИТИВНОЙ ПОДДЕРЖКЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ» [132].

Принципы профилактики и лечения нефротоксичности у пациентов с меланомой кожи соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО КОРРЕКЦИИ НЕФРОТОКСИЧНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ» [133].

Принципы профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ» [134].

Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов с мезотелиомой соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ПОСЛЕДСТВИЙ ЭКСТРАВАЗАЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ» [135].