Pharm
Support
Клинические рекомендации
КЛИНИЧЕСКАЯ РЕКОМЕНДАЦИЯ

Рак желчевыводящей системы

КР 495_2Взрослые, детиC22, C23, C24.0, C24.8, C24.9

Применяется · Размещена 2025-01-15

Ассоциация онкологов России, Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии»

МНН в разделе лечения

Разбор МНН ещё не завершён. Ниже показаны только уже проверенные результаты.

Лечение

3. Лечение

  • Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство, как основной метод радикального лечения больных раком билиарного тракта[10,45,46].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

3.1            Предоперационное лечение

  • При наличии явлений механической желтухи рекомендуется провести предоперационную декомпрессию желчевыводящих путей (чрескожная чреспеченочная холангиостомия, эндоскопическое назобилиарное дренирование, ретроградное стентирование) с целью купирования механической желтухи [51–53]. В клинической практике рекомендуется выбирать вид дренирования, исходя из уровня блока желчных протоков, цели дренирования (для последующего хирургического или паллиативного лечения), технологических возможностей клиники и опыта персонала [143].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –2)

  • При I и II типе блока по Bismuth у больных раком проксимального отдела внепеченочных желчных протоков рекомендуется отдавать предпочтение эндоскопическому ретроградному доступу для билиарной декомпрессии при условии соответствующего оснащения лечебного учреждения аппаратурой и опытными специалистами по оперативной эндоскопии [190].

    Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

  • При III—IV типе блока по Bismuth больным раком проксимального отдела внепеченочных желчных протоков и с внутрипеченочной холангиокарциномой, осложненной механической желтухой, предпочтительным методом желчной декомпрессии рекомендуется рентгенохирургическое чрескожное наружное дренирование желчных протоков печени  [190, 191].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: у больных раком проксимального отдела внепеченочных желчных протоков и больных с внутрипеченочной холангиокарциномой, течение болезни у которых осложнилось механической желтухой, необходимо адекватное дренирование обеих долей печени для купирования холангита и подготовки к радикальной операции, этого не могут дать ретроградные методы дренирования.[144, 145].

  • Методом выбора билиарной декомпрессии при опухолевом поражении дистального отдела внепеченочных желчных протоков являются эндоскопическое назобилиарное дренирование или ретроградная установка стента [146,147]. Установка саморасширяющихся металлических стентов перед радикальной операций недопустима, и может иметь место только при подтверждении нерезектабельности опухолевого процесса [163]. В случае невозможности выполнения эндоскопических ретроградных вмешательств следует отдать предпочтение чрескожной чреспеченочной холангиостомии [148,149].

  • При объеме предполагаемой остающейся паренхимы печени <40%, в качестве предоперационной подготовки взрослых пациентов с внутрипеченочной холангиокарциномой или раком проксимального отдела внепеченочных желчных протоков рекомендуется рассмотреть селективную эндоваскулярную эмболизацию ветвей воротной вены (как правило, правой, иногда в сочетании с эмболизацией ветвей четвёртого сегмента печени), что позволяет снизить риск развития печеночной недостаточности в послеоперационном периоде [47–50].

    Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: предоперационная эмболизация ветвей воротной вены повышает объем предполагаемой остающейся паренхимы. Хирургическое лечение выполняется по мере достижения целевого объема предполагаемой остающейся паренхимы печени (≥ 40%), оценка динамики его увеличения производится не ранее чем через 3-5 недель после эмболизации. 

3.2            Хирургическое лечение

3.2.1.   Внутрипеченочная холангиокарцинома

  • При резектабельной внутрипеченочной холангиокарциноме у взрослых пациентов рекомендуется выполнение радикального вмешательства в объеме резекции печени в сочетании с регионарной лимфодиссекцией. Целью хирургического лечения является удаление опухолевого узла с достижением отрицательных краев резекции. В случае инвазии внепеченочных желчных протоков целесообразна их резекция с последующей реконструкцией [70].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –4)

Комментарий: Основным условием, которое должно выполняться при планировании резекции печени является сохранение в предполагаемой остающейся части паренхимы печени адекватного кровоснабжения, крово- и желчеоттока. Объем предполагаемой остающейся паренхимы печени должен составлять при отсутствии лабораторных и инструментальных признаков цирроза не менее 25% (от не пораженной паренхимы), при их наличии не менее 40%. Так же при наличии цирроза, следует учитывать степень нарушения печено-клеточной функции (резекция печени целесообразна у больных соответствующих классу А по шкале Child-Pugh) и выраженность портальной гипертензии (клинически значимые проявления: наличие варикозно-расширенных вен пищевода, тромбоцитопения менее 100x109/л).

В условиях специализированных центров (при наличии подготовленного персонала и оборудования) возможно выполнение резекций печени мини-инвазивным доступом под видеоэдоскопическим контролем. Предпочтительным для планирования применения данного доступа являются подкапсульно расположенные образования, а также узлы, располагающиеся в латеральных секторах печени [75].

Следует учитывать, что большой размер опухоли и/или множественное внутриорганное поражение, наличие инвазии магистральных сосудов, соседних органов, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов не являются абсолютным противо­показанием к резекции печени, однако результаты хирургического лечения в этих случаях предсказуемо хуже [72].

  • При локальном рецидиве внутрипеченочной холангиокарциномы рекомендуется повторная резекция печени, в случаях, когда результаты предоперационного обследования указывают на возможность достижения отрицательного края резекции [73,74].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: повторная резекция печени у пациентов после рецидива внутрипеченочной холангиокарциномы ассоциирована со статистически значимым увеличение одно-, трех- и пятилетней общей выживаемости (ОВ): отношение шансов (odds ratio, OR) и 95% доверительный интервал (ДИ) соответственно были равны 2,70 (1,28–5,68), 2,89 (1,15–7,27) и 5,91 (1,59–21,90)[73].

  • При внутрипеченочной холангиокарциноме у взрослых пациентов  трансплантация печени рутинно не рекомендуется в связи с высокой вероятностью раннего прогрессирования заболевания [76–78].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарий: При внутрипеченочной холангиокарциноме трансплантация печени может быть рассмотрена как метод лечения у пациентов с выраженным циррозом и ранней стадией опухолевого процесса, а так же отдельным пациентам с мультифокальным поражением печени после курса неоадъювантной терапии[79]. Использование данного подхода было ассоциировано с более длительной безрецидивной выживаемостью, но не влияло на ОВ. После трансплантации печени у пациентов с очень ранней стадией внутрипеченочной холангиокарциномы (один очаг ≤ 2 см) отмечали более высокую пятилетнюю безрецидивную выживаемость (67%, 95% ДИ 47–86%), чем у пациентов с распространенным раком (34%, 95% ДИ 23–46%)[79]. 

3.2.2. Рак проксимального отела внепеченочных желчных протоков

  • При резектабельном раке проксимального отдела внепеченочных желчных протоков рекомендуется хирургическое лечение. Объем вмешательства определяется с учетом местной распространенности опухолевого процесса. В большинстве случаев необходимо выполнение расширенной право- или левосторонней гемигепатэктомии с резекцией пораженных опухолью желчных протоков с резекцией сегмента печени S1 с последующим формированием гепатикоеюноанастомоза. Обязательным условием при выполнении оперативного вмешательства является срочное интраоперационное изучение краев резекции внепеченочных желчных протоков для достижения гистологически отрицательного результата. Изолированная резекция внепеченочных желчных протоков возможна при опухоли I-II типа по Bismuth [45,80,81, 192, 193].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарий: при инвазии воротной вены целесообразна ее резекция с последующей пластикой. [82,83]

3.2.3. Рак дистального отдела внепеченочных желчных протоков

  • При раке холедоха рекомендуется радикальная операция в объеме панкреатодуоденальной резекция с удалением регионарных лимфоузлов единым блоком со срочным интраоперационным гистологическим исследованием края отсечения протока с последующим формированием анастомозов [45].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –3)

Комментарий: в случае опухолевого поражения супрапанкреатического отдела общего желчного протока (без вовлечения в опухолевый процесс головки поджелудочной железы) радикальным объемом операции так же является резекция пораженной части желчных протоков с регионарной лимфодиссекцией при условии достижения отрицательного края резекции подтвержденного в ходе срочного интраоперационного гистологического исследования.

3.2.4.    Рак желчного пузыря

  • При стадии T1A рака желчного пузыря рекомендуется выполнение  холецистэктомии [57].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств 3).

  • При резектабельном раке желчного пузыря рекомендуется выполнение расширенной холецистэктомии с резекцией S IV–V сегментов печени с удалением клетчатки и регионарных лимфоузлов с или без резекции желчных протоков в зависимости от их вовлечения в опухолевый процесс [58–64].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: противопоказания для хирургического лечения: наличие множественных метастазов в печень, асцит, перитонеальные метастазы, опухолевое поражение трубчатых структур гепатодуоденальной связки, окклюзию крупных сосудов, плохое общее состояние пациента, вовлечение в опухолевый процесс головки поджелудочной железы, двенадцатиперстной кишки.

  • При раке желчного пузыря с инвазией мышечной оболочки (стадия I, T1в-2N0M0) в случае выявления после холецистэктомии по поводу холецистита для улучшения отдаленных результатов лечения рекомендуется выполнение в ближайший срок повторной операции в объеме резекции печени (ложе желчного пузыря) в сочетании с лимфодиссекцией и резекцией культи пузырного протока после исключения признаков нерезектабельности по данным методов обследования [46,66,68–71].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарий:  при применении в ходе первой операции видеоэндохирургического доступа в случаях, когда опухоль прорастает серозу (висцеральную брюшину) и/или выявляется прямая инвазия в печень следует рассмотреть вопрос о резекции мягких тканей по ходу портовых отверстий, использованных для экстракции желчного пузыря в связи с высоким риском имплантационного метастазирования в этой зоне. При ранней стадии (рТ1а) рака желчного пузыря, выявленного после холецистэктомии, повторное хирургическое лечение не требуется [69].

3.3            Химиотерапия

  • Рекомендуется адъювантная химиотерапия рака билиарного тракта пациентам после радикального хирургического лечения вне зависимости от поражения лимфатических узлов и степени дифференцировки опухоли [84–88].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: после радикального хирургического лечения рекомендовано проведение монотерапии #капецитабином** (8 курсов) вне зависимости от поражения лимфатических узлов и степени дифференцировки опухоли. (

Таблица 6).

По данным метаанализа, проведение адъювантной химиотерапии как после радикальной резекции (R0), так и краевой (R1) было ассоциировано со статистически значимым увеличением ОВ в среднем на 4,3 мес. (95% ДИ 0,88–7,79;p = 0,014) и уменьшением риска смерти на 41% [отношение рисков [hazard ratio, HR] = 0,59; 95% ДИ 0,49–0,71; p< 0,001)[85].

По данным исследования BILCAP (восемь 3-недельных циклов химиотерапии #капецитабином** в сравнении с наблюдением) медиана ОВ  достоверно  увеличивалась в группе адъювантной химиотерапии [53 мес vs 36 мес; ОР 0.75, 95% ДИ 0.58-0.97, P = 0.028], что подтверждалось и с учетом влияния значимых факторов (статус лимфоузлов, степень дифференцировки и пол) (ОР 0.71, 95% ДИ 0.55-0.92, P = 0.010). Более того, анализ всей группы включенных в исследование (ITT analysis) продемонстрировал более высокую безрецидивную выживаемость с #капецитабином** в течение первых 24 мес.

По данным раннего метаанализа, проведение адъювантной химиотерапии как после радикальной резекции (R0), так и краевой (R1) было ассоциировано со статистически значимым увеличением ОВ в среднем на 4,3 мес. (95% ДИ 0,88–7,79; p = 0,014) и уменьшением риска смерти на 41% [отношение рисков [hazard ratio, HR] = 0,59; 95% ДИ 0,49–0,71; p < 0,001) [85].

Нет подтверждения эффективности адъювантной химиотерапии билиарного рака при применении режимов GEMOX (исследование PRODIGE-12) [150]  и монотерапии гемцитабином** (исследование BCAT ) [151].

После нерадикальной операции (R1/R2) или метастазах в лимфатических узлах возможно выполнение ре-резекции, необходимо проведение системной химиотерапии (согласно принципам лечения метастатического процесса), а также химио-лучевой терапии (ХЛТ) с фторпиримидинами (L01BC: Аналоги пиримидина).

Настоятельно рекомендуется проводить послеоперационную лучевую терапию (ЛТ) с использованием технологий 3D-конформной ЛТ или лучевой терапии модулированной интенсивности. Облучению подвергается ложе удаленной опухоли и регионарные зоны. Лучевая терапия проводится РОД 2Гр до СОД 46Гр, а при R1/R2 – до 50–60 Гр на ложе удаленной опухоли. После завершения ХЛТ показана монохимиотерапия #капецитабином** (при низкой степени дифференцировки опухоли и/или метастазах в лимфатических узлах возможно применение комбинированных режимов гемцитабин**/#цисплатин**, #гемцитабин**/#капецитабин**)[93–94].

  • При локальном рецидиве рака билиарного тракта после радикального вмешательства рекомендуется рассмотреть варианты локального лечения с целью увеличения продолжительности жизни пациентов (повторная резекция печени, методы локальной деструкции или химиоэмболизация печеночной артерии при изолированном поражении печени после операции по поводу внутрипеченочной холангиокарциномы, фотодинамическая терапия или внутрипротоковая ЛТ при рецидиве рака внепеченочных желчных протоков)[73,74,91,95,96].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)

  • При неоперабельной локализованной внутрипеченочной ХК (стадии IIIa–IVa, T3–4N0–1M0) у взрослых рекомендуется рассмотреть применение локо-регионарных методов лечения (локальная деструкция  (МВА, криоабляция), трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ), селективная внутрипеченочная артериальная химиотерапия, стереотаксическая лучевая терапия с использованием 3–5-дневного режима фракционирования дозы до СОД 30–50 Гр) могут применяться у отдельных пациентов при исчерпанности возможностей других основных видов лечения и не рекомендуются к рутинному применению [97–103].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: при T3–4 РЧА не показана.

  • При локализованном внутрипротоковом и перидуктально-инфильтративном поражении желчных протоков (стадии IIIa–IVa, T3–4N0M0) у взрослых рекомендуется рассмотреть применение внутрипротоковой фотодинамической терапии (ФДТ) с целью улучшения оттока желчи и улучшения качества (паллиативная помощь) жизни пациентов [104,105].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: ФДТ включает в себя относительно селективное накопление патологической тканью химического агента (фотосенсибилизатора(L01XD: Сенсибилизирующие препараты, используемые для фотодинамической/лучевой терапии)), с последующей активацией накопленного фотосенсибилизатора при помощи света, что запускает каскад внутриклеточных реакций, называемых фотодинамическим эффектом, приводящих к гибели опухолевых клеток; улучшает общую выживаемость пациентов с внутрипротоковой неоперабельной холангиокарциномой и раком холедоха [104,105].

  • При поздних стадиях внепеченочной холангиокарциномы (стадии IIIa–IVa, T3–4N0–1M0) у взрослых может быть рекомендована химио-лучевая терапия с целью контроля симптомов, обусловленных локальным распространением опухоли [106].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: перед лучевой терапией может быть рекомендовано применение #гемцитабина** в дозе 1000 мг/м2 в  1  и 8 день цикла в комбинации с капецитабином в дозе 1500 мг/м2 с 1 по 14 день, каждые 21 день 4 курса с последующим одновременным приемом капецитабина** в дозе 1330 мг/м2 в день (вместе с лучевой терапией)[183, 184]. Лучевая терапия проводится в режиме стереотаксического облучения за 3–5 фракций до СОД 30–50Гр. Одновременное использование гемцитабина с лучевой терапией не рекомендуется в связи с ограниченным опытом и высокой токсичностью лечения.

  • При диссеминированном раке билиарного тракта (стадия IVb, M1) у взрослых и удовлетворительном общем состоянии пациента рекомендуется рассмотреть лечение системной химиотерапией гемцитабином** в сочетании с производными препаратов платины +/- иммунотерапия в том числе  или на основе фторпиримидинов (L01BC: Аналоги пиримидина). Вариантом лечения взрослых пациентов с распространенным нерезектабельным или метастатическим раком билиарного тракта в первой линии терапии рекомендовано рассмотреть сочетание иммунотерапии и химиотерапии. Добавление дурвалумаба** к терапии комбинацией гемцитабин**+ #цисплатин** и #пембролизумаба** к терапии комбинацией гемцитабин**+ #цисплатин** достоверно увеличивает выживаемость пациентов. Дозы препаратов приведены в таблице 6 [19,107–114, 122, 173].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: по данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы (n=685 пациентов) с ранее не леченым нерезектабельным или метастатическим раком билиарного тракта добавление дурвалумаба** к терапии комбинацией гемцитабин** + #цисплатин** приводило к значимому повышению эффективности терапии.  Медианы ОВ в группах дурвалумаба** и плацебо составила 12,8 (95% ДИ = 11,1–14,0) и 11,5 (95% ДИ = 10,1–12,5) месяцев соответственно, а HR для ОВ составило 0,80 (95% ДИ = 0,66–0,97, p = 0,021). ОВ за 24 мес. составила 24,9% (95% ДИ = 17,9–32,5) для пациентов, получавших дурвалумаб**, и 10,4% (95% ДИ = 4,7–18,8) для пациентов, получавших плацебо. Медианная ВБП в группах дурвалумаба** и плацебо составила 7,2 (95% ДИ = 6,7–7,4) и 5,7 (95% ДИ = 5,6–6,7) месяцев, а HR для ВБП составило 0,75 (95% ДИ = 0,63–0,89, p = 0,001). Частота объективного ответа (ЧОО) достигла 26,7% у получавших комбинацию гемцитабин** + #цисплатин** + дурвалумаб**, при этом в группе сравнения показатель составил только 18,7%. Добавление дурвалумаба** к терапии комбинацией гемцитабин** + #цисплатин** не приводило к ухудшению переносимости и безопасности лечения: частота нежелательных явлений 3 и 4 степени составила 75,7% у пациентов, получавших дурвалумаб**, и 77,8% у пациентов, получавших плацебо [122].

По данным двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы с участием 1069 пациентов с ранее не леченым нерезектабельным или метастатическим раком билиарного тракта добавление пембролизумаба** к терапии комбинацией гемцитабин** + #цисплатин** приводило  достоверному повышению ОВ. Комбинация пембролизумаба** и гемцитабин** + #цисплатин**  улучшила общую выживаемость (р = 0,0034). Медиана ОВ составила 12,7 в группе пембролизумаба** и 10,9 месяцев в группе плацебо соответственно. Общая 12-месячная выживаемость составила 52% против 44%, а 24-месячная выживаемость — 25% против 18% соответственно [173].

Химиотерапия при наличии дренажей и стентов в билиарном дереве часто (>50% пациентов) осложняется обострением острого холангита, холестазом и холестатическим гепатитом. С целью профилактики инфекционных осложнений (холангит) необходим активный мониторинг состоятельности дренирования, своевременная замена дренажей, профилактические промывания дренажей растворами антибактериальных препаратов. При подозрении на инфицирование – своевременная антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия (J01: Антибактериальные препараты системного действия), при необходимости корригируемая на основании результатов бактериального посева с определением индивидуальной чувствительности микробной флоры к антибиотикам (J01: Антибактериальные препараты системного действия). Длительность лечения определяется переносимостью, влиянием на качество жизни пациента, непосредственной эффективностью, нет доказательств дополнительной пользы лечения длительностью более 6 мес. #Оксалиплатин** в дозе 100 мг/м2 в/в во 1-й день, интервал –3 недели может заменить #цисплатин** в сочетании с гемцитабином** 1000 мг/м2 при нарушенной функции почек, высокой токсичности цисплатина**, других противопоказаниях к цисплатину** [154].  Химиотерапия гемцитабин** + #цисплатин** возможна при умеренно повышенном уровне билирубина  вследствие внутрипеченочного холестаза при адекватном оттоке желчи [155].

  • У пациентов старше 18 лет с первично неоперабельным местнораспространенным раком билиарного тракта при эффективной локо-регионарной и/или системной химиотерапии и уменьшении локальной распространенности опухоли до достижения критериев резектабельности за счет уменьшения размера опухоли целесообразно повторное обсуждение междисциплинарной командой возможности радикального хирургического лечения [115, 119, 120, 156].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств 4).

  • Рекомендовано проведение химиотерапии второй линии диссеминированного рака билиарного тракта, при удовлетворительном состоянии пациента старше 18 лет с использованием режима лечения, учитывающего эффективность 1-й линии, с целью контроля симптомов заболевания и увеличения продолжительности жизни [10,19,43].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств  5).

Комментарии: Исследование ABC-06 подтвердило умеренное увеличение ОВ химиотерапии (FOLFOX) в сравнении с тактикой активной симптоматической терапии (ОР 0.69).

Лечение во второй линии с использованием фторурацила** и #иринотекана** (FOLFIRI) также принесло некоторую пользу пациентам. Рандомизированное исследование II фазы, сравнивающее mFOLFOX и mFOLFIRI у пациентов с местно-распространенным или метастатическим билиарным раком, ранее получавшими лечение гемцитабин** + #цисплатин** продемонстрировали одинаковую эффективность между двумя схемами [174]. Медиана ОВ и ВБП составила 6,3 месяца (95% ДИ = 4,4–8,2)) и 2,8 мес (95% ДИ = 2,3–3,3 мес) соответственно в группе mFOLFOX и 5,7 месяцев (95% ДИ =  4,7–6,7, р = 0,677) и 2,1 месяцев (95% ДИ = 1,1–3,1 месяца, р = 0,974) в группе mFOLIFIRI, соответственно. ЧОО 5,9% и 4,0% (р = 0,663) был достигнут в группах mFOLFOX и mFOLFIRI, соответственно, и частота контроля заболевания составила 66,7% и 64,0% (р = 0,778) соответственно.

Молекулярно-направленная терапия нерезектабельного билиарного рака может быть рекомендована при выявлении таргетируемых молекулярных альтераций в опухоли для лечения рефрактерного к стандартной химиотерапии распространенного опухолевого процесса, объективном статусе пациента ECOG не хуже 2 и компенсированной функции печени. Молекулярные альтерации HER2/neu (ERBB2 – гиперэкспрессия/амплификация), мутации BRAFV600E, микросателлитная нестабильность MSI-H/dMMR, мутационная нагрузка (TMB) транслокации гена FGFR2, генов ALK, NTRK, RET определяются доступным валидированным тестом [10, 19, 17]. (таблица 6)

Таблица 6 Режимы лекарственного лечения рака билиарного тракта у взрослых

Монохимио-терапия

·                    Гемцитабин** 1000 мг/м2 в 1-й,8-й,15-й дни.  Интервал – 4 недели [10,19,109].

·                    #Капецитабин** по 1250 мг/м2 х 2 раза в день внутрь в 1–14-й дни каждые 21 день [187]

·                    #Иринотекан 240 мг/м2 в 1-й день. Интервал – 3 недели [182].

Полихимио-терапия

·                    Гемцитабин** 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни.

#Цисплатин**25мг/м2 в 1-й и 8-й дни, интервал – 3 недели)[109]

·                    #Гемцитабин** 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни.

#Оксалиплатин** 100 мг/м2 в/в во 1-й день, интервал –3 недели. [10,19,116].

·                    FOLFOX6 (#Оксалиплатин** 85 мг/м2 2-часовая инфузия в 1-й день, #кальция фолинат** по 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день, #фторурацил** 400 мг/м2 в/в струйно в 1-й день, и 46-часовая инфузия #Фторурацил** 2400 мг/м2 (1200 мг/м2 в сутки). Интервал – 2 недели [89,117].

·                    FOLFIRI (#Иринотекан** 180 мг/м2 90-минутная инфузия в 1-й день, #кальция фолинат** по 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день, #фторурацил** 400 мг/м2 в/в струйно в 1-й день, и 46-часовая инфузия #Фторурацил** 2400 мг/м2 (1200 мг/м2 в сутки). Интервал – 2 недели [174]

·                    XELOX (#Оксалиплатин** 130 мг/м2 в 1-й день, #капецитабин** 1000 мг/м2 2 раза в сутки 1-й–14-й дни). Интервал – 3 недели. [154].

·                    XELIRI (#Иринотекан** 200 мг/м2 в 1-й день, #капецитабин** 1700 мг/м2 в сутки в 2 приема 1-й–14-й дни). Интервал – 3 недели. [182].

·                    GEMCAP (#Гемцитабин** 1000 мг/м2 в 1-й,8-й дни + #капецитабин** 1250 мг/м2/сутки в 2 приема 1-й–14-й дни. Интервал – 3 недели [89,118].

Иммуно-химиотерапия

·                    Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни + #цисплатин** 25 мг/м2 в 1 и 8 дни + дурвалумаб 1500 мг в 1 день каждые 21 день до 8 циклов терапии, далее дурвалумаб 1500 мг в/в каждые 4 недели до прогрессирования или неприемлемой токсичности [122]

·                    Гемцитабин*** 1000 мг/м2 в/в в 1‑й и 8‑й дни без ограничения продолжительности применения + #цисплатин** 25 мг/м2 в/в в 1‑й и 8‑й дни, максимум 8 циклов + #пембролизумаб** 200 мг в/в в 1‑й день каждые 3 недели, максимум 35 циклов [173]

Иммуно-терапия

Пембролизумаб** (только для MSI-H опухолей)

Пембролизумаб** 200 мг в/в капельно (30-минутная инфузия) 1 раз в 3 недели длительно (до двух лет) или по 400 мг в/в капельно каждые 42 дня [159]

#Трастузумаб**+ #пертузумаб**

(при «диком» типе гена RAS и гиперэкспреcсии или амплификации

HER2/neu)

#Трастузумаб** 8 мг/кг в/в — нагрузочная доза в 1 день первого цикла, затем 6 мг/кг в/в — каждые 21 день,

#Пертузумаб** — 840 мг в/в нагрузочная доза в 1 день первого цикла, затем 420 мг в/в — каждые 21 день [157]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: применение молекулярно-направленной терапии в настоящее время не носит обязательного характера, но может быть рекомендовано в клинической практике при выявлении в опухоли соответствующих молекулярно-генетических альтераций по исчерпании стандартных терапевтических опций по решению   консилиума.

  • Амплификация/гиперэкспрессия HER2/neu (ERBB2) при билиарном (5%-10% внутрипеченочных ХК и до 20% при раке желчного пузыря) раке – возможная мишень молекулярно-направленной анти-HER2 терапии: по данным корзинного исследования MyPathway комбинация #«пертузумаб**+трастузумаб**» позволяла достичь 23% объективных эффектов и медианой ВБП до 4 мес и медианой общей выживаемости до 10,9 мес[157].  Доза препарата указана в таблице 6. При ко-мутации BRAF/RAS отмечено значимое снижение эффективности лечения.

  • Мутация BRAF выявляется < 5% случаев ХК. В исследовании ROAR комбинация #дабрафениба** (BRAF ингибитор (L01EC: Ингибиторы серин-треонинкиназы B-Raf (BRAF)) и #траметиниба** (MEK ингибитор(L01EE: Ингибиторы митоген-активированной протеинкиназы (MEK)) позволяла достичь объективный эффект у 51% пациентов при медиане ВБП 9 мес и ОВ  14 мес у ранее предлеченых больных с мутацией BRAFV600E , что предполагает высокую вероятность достижения клинической пользы в отсутствие других опций [158]. В исследовании TAPUR комбинация #вемурафениба** (BRAF ингибитор (L01EC: Ингибиторы серин-треонинкиназы B-Raf (BRAF)) и #кобиметиниба** (MEK ингибитор (L01EE: Ингибиторы митоген-активированной протеинкиназы (MEK)) позволяла достичь объективный эффект у 57% пациентов при медиане ВБП 5,8 мес и ОВ  15,2 мес у ранее предлеченых больных с мутацией BRAFV600E , что предполагает высокую вероятность достижения клинической пользы в отсутствие других опций [176]. Дозы препаратов указаны в таблице 6.

  • Частота встречаемости дефицита неспаренных оснований (dMMR) при билиарном раке  <1%. В случае выявления микросателлитной нестабильности - MSI-high (MSI-H) можно рассчитывать на возможную клиническую пользу иммунотерапии. В проспективном нерандомизированном исследовании II фазы KEYNOTE-158 trial, у 40.9% (из 22 пациентов) отмечен объективный эффект при медиане ВБП 4.2 мес и медианой ОВ 24.3 мес [159].

  • #Селперкатиниб, селективный ингибитор киназы RET, исследовался в рамках клинического исследования LIBRETTO-001 фазы 1/2 у пациентов с транслокацией гена RET. Из 41 пациента, кроме рака легкого и щитовидной железы, ЧОО составило 43,9% (95% ДИ = 28,5–60,3%). Объективный ответ был получен у одного пациента с холангиокарциномой [179]. Доза препарата указана в таблице 6.

  • Ингибиторы FGFR1-4 типа (L01: Противоопухолевые препараты) (#эрдафитиниб) высоко эффективны при выявлении проканцерогенных транслокаций генов FGFR1-4.  Эффективность #эрдафитиниба продемонстрирована в исследовании II фазы RAGNAR. ЧОО составила 60%, при этом среднее время до начала противоопухолевого ответа составило 1,5 месяца. Медиана ВБП и ОВ составила 8,4 мес (95% ДИ = 5,5–9,7) и 18,7 мес (95% ДИ = 8,9 – не поддается оценке) соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями, возникшими во время лечения, были гиперфосфатемия (82,9%), диарея (80,0%) и стоматит (74,3%) [185]. Доза препарата указана в таблице 6.

  • Соответствующая таргетная терапия может также назначаться при других описанных редких молекулярных альтерациях (высокая TMB, IDH1/2, NTRK, ALK, MET и др.) или резистентности к ранее проведенной молекулярно-направленной терапии по решению врачебной комиссии пациентам в удовлетворительном объективном состоянии.

  • При диссеминированном раке билиарного тракта (стадия IVb, M1) и ослабленном общем состоянии пациента (ECOG 2 – см. Приложение Г) с паллиативной целью рекомендуется монохимиотерапия гемцитабином** или #капецитабином**с учетом возможного профиля токсичности [10,19, 172]. Дозы препаратов указаны в таблице 6.

    Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств  5)

  • При неудовлетворительном общем состоянии пациента (ECOG>2), выраженной сопутствующей патологии рекомендуется проведение симптоматической терапии;  не рекомендуется проведение химиотерапии [10,18,19].

    Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: целью «наилучшей поддерживающей терапии» является профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии. Проведение паллиативной химиотерапии пациентам со статусом по ECOG 3–4 (HR = 2,01, p = 0,016), гиперкалиемией (HR = 2,19, p = 0,005) и повышенным уровнем билирубина (HR = 3,17, p< 0,001) ассоциировано с повышенным риском смертности в течение 30 дней [18] и не рекомендуется.

3.4            Лучевая терапия

Лучевая терапия рекомендуется пациентам:

  • в адъювантном режиме при внепеченочной холангиокарциноме [130–132] в сочетании с фторпиримидинами (L01BC: Аналоги пиримидина). Облучению подвергается ложе удаленной опухоли и регионарные зоны РД 2 Гр до СД 46 Г, при R1/R2 с последовательным «бустом» до 50–60 Гр на ложе удаленной опухоли. [90].

  • Стереотаксическая дистанционная лучевая терапия при неоперабельном внутрипечёночном или хилярном расположении опухоли в случае отсутствия иных методов лечения с использованием 3–5-дневного режима фракционирования дозы до СД 30–50 Гр [165].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: по данным метаанализа проведение адъювантной ЛТ после радикальной резекции у пациентов с внепеченочной холангиокарциномой было ассоциировано с увеличением ОВ (HR = 0,62, 95% ДИ = 0,48–0,78, p < 0,001)[130]. У пациентов с внепеченочной холангиокарциномой или РЖП, получавших адъювантную ЛТ, пятилетняя ОВ была выше, чем у пациентов не получавших адъювантную ЛТ (OR = 0,63, 95% ДИ 0,50–0,81, p = 0,0002). Адъювантная ЛТ также увеличивала пятилетнюю ОВ у пациентов с распространением опухолевого процесса в лимфатические узлы (OR = 0,15, 95% ДИ 0,07–0,35, p< 0,00001) и у пациентов с наличием опухолевых клеток по краю резекции (OR = 0,40, 95% ДИ 0,19–0,85, p = 0,02)[131].

Данные об объёмах и дозах ЛТ основаны на рандомизированном исследовании II фазы, в котором лучевая терапия пациентам применялась как с использованием технологии 3D-конформной лучевой терапии, так и технологии IMRT, однако отличался режим формирования последовательного «буста»: при использовании 3D-конформной лучевой терапии после облучения лимфоколлектора и ложа удалённой опухоли проводился «буст» до 54 Гр и 59,4 Гр в случае R1-резекции, в случае использования технологии IMRT – до 52,5 Гр и 55 Гр в случае R1-резекции [90.]  

Комментарий: в случае отсутствия возможности применения указанных выше методик и/или опыта проведения ЛТ билиарного тракта, пациент направляется в центры более высокого экспертного уровня.

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 4)