Системная красная волчанка

3. Лечение

Основные методы ведения пациентов с СКВ:

1. СКВ – потенциально тяжелое заболевание с разнообразными клиническими проявлениями, обычно требующее мультидисциплинарного терапевтического подхода, который должен координировать врач-ревматолог;

2. Терапия должна быть оптимальной и основываться на взаимопонимании врача и пациента;

3. Оптимальная терапия СКВ базируется на комбинации нефармакологических и фармакологических методов лечения.

Лечение пациентов с СКВ должно быть индивидуальным, согласно:

1. Имеющимся на момент осмотра клиническим проявлениям болезни (поражение различных органов и систем);

2. Выраженности этих симптомов, активности заболевания, наличию необратимых повреждений органов, факторов неблагоприятного прогноза (развитие заболевания в детском и подростковом возрасте, мужской пол, острое течение, высокая активность в дебюте, развитие ВН в первые 3-6 месяцев от начала болезни, прогрессирующая почечная недостаточность, поражение ЦНС, тяжелая тромбоцитопения, коморбидные заболевания (инфекции, атеросклеротическое поражение сосудов), наличие более 2-х необратимых органных повреждений, беременность);

3. Общему клиническому статусу, наличию сопутствующих заболеваний.

Целью лечения СКВ является достижение ремиссии или низкой активности болезни (альтернативная цель), предотвращение поражения жизненно важных органов и систем, в первую очередь почек и ЦНС, снижение риска коморбидных заболеваний, что обеспечивает стабилизацию функциональных возможностей пациента, сохранение качества жизни и трудоспособности.

Современная стратегия лечения СКВ строится по принципу «Лечение до достижения цели» (“Treat to target”) [108] и подразумевает активное назначение иммунодепрессантой (иммуносупрессивной) терапии и ГИБП с момента установления диагноза, частый (как минимум каждые 1-3 месяца до достижения ремиссии/низкой активности, каждые 6 месяцев после достижения ремиссии/низкой активности) и объективный (с применением количественных методов) контроль врачом-ревматологом за состоянием пациента, изменение схемы лечения при отсутствии достаточного ответа на терапию, вплоть до достижения целей лечения, после чего постоянное динамическое наблюдение.

• Лечение пациентов с СКВ рекомендуется проводить врачом-ревматологом (в виде исключения врачом-терапевтом, врачом общей практики (семейным врачом), но при консультативной поддержке врача-ревматолога) на протяжении всей жизни пациента [18,75].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.1 Консервативное лечение

Глюкокортикоиды

• Всем пациентам с СКВ настоятельно рекомендуется назначение ГК короткого действия (преднизолон** или метилпреднизолон**). Доза ГК зависит от активности заболевания и веса пациента [45,109].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

• Пациентам с низкой активностью болезни (SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI 1-4 балла) рекомендовано назначение низких доз ГК (преднизолон** ≤7,5 мг/сут.), средней активностью (SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI 5-10 баллов) – средних доз (преднизолон** более 7,5-30 мг/сут.) в течение 4 недель с постепенным снижением до поддерживающей терапии низкими дозами (преднизолон** 5-7,5 мг/сут.), высокой активностью (SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI более 10 баллов) – высоких доз ГК (преднизолон** 0,5-1 мг/кг веса) в сочетании с иммунодепрессантами (иммуносупрессантами) [18,110–113].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: абсолютное показание для назначения высоких доз ГК (преднизолон** 0,5-1 мг/кг в сутки) – быстро прогрессирующее поражение жизненно-важных органов (поражение почек, ЦНС, системный васкулит, альвеолит).

- длительность приема высоких доз ГК варьирует от 4 до 12 недель в зависимости от выраженности клинического эффекта.

- при достижении улучшения, снижения активности болезни, доза ГК может быть постепенно уменьшена (обычно по 1,25 мг в 7-10 дней) до поддерживающей низкой дозы (преднизолон** 5-7,5 мг/сут.), которую необходимо принимать в течение многих лет, при достижении длительной ремиссии заболевания (SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI 0 баллов) возможен вариант отмены ГК.

- снижение дозы ГК следует проводить под тщательным клинико-лабораторным контролем, она может варьировать в зависимости от течения болезни, поражения того или иного органа или системы, риска развития обострения, коморбидных заболеваний и осложнений.

- при длительном приеме ГК у пациентов необходимо контролировать и проводить профилактику остеопороза, сахарного диабета, атеросклероза, гиперлипидемии, артериальной гипертензии, поражения желудочно-кишечного тракта, катаракты.

• Пациентам с высокой активностью СКВ (SLEDAI-2K или SELENA-SLEDAI более 10 баллов) для достижения быстрого эффекта, а также снижения дозы пероральных ГК рекомендуется проведение внутривенного введения метилпреднизолона** (250 мг) в течение 30 минут капельно или пульс-терапии метилпреднизолоном** по 15-20 мг/кг массы тела (500-1000 мг) внутривенно капельно в течение 30 мин. на протяжении 3-х дней подряд или более [18,114].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Иммуносупрессанты (иммунодепрессанты)

• Всем пациентам с СКВ, при наличии активного ВН, поражения ЦНС и/или развитии васкулита, геморрагического альвеолита, высокой активности болезни и резистентности к ГК, развитии нежелательных явлений от ГК на ранних этапах лечения, необходимости быстрого снижения или уменьшения поддерживающей дозы ГК, превышающую 15-20 мг/сут. преднизолона**, рекомендовано назначение иммуносупрессантов (иммунодепрессантов) [115–118].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2) 

• Пациентам с высокой активностью СКВ при впервые выявленном заболевании или обострении для индукционной терапии активного ВН рекомендуется использовать циклофосфамид** или #микофенолата мофетил** [119–121].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 1) 

Комментарии: циклофосфамид** назначается по 500 мг каждые 2 недели, до 6 инфузий или по 1000 мг внутривенно ежемесячно в течение 6 месяцев.

- #Микофенолата мофетил** применяется перорально в дозе 2-3 г/сут. в течение 6-12 месяцев [121].

- Индукционная терапия проводится в течение 3-6 месяцев в комбинации с пульс-терапией метилпреднизолоном** и назначением пероральных ГК в дозе 0,25-0,5-1,0 мг/кг по преднизолону**.

• При достижении положительного клинико-лабораторного эффекта рекомендуется использовать иммуносупрессивные препараты (иммунодепрессанты) в качестве поддерживающей терапии [45].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: в качестве поддерживающей терапии #микофенолата мофетил** используют в дозе 1–2 г/сут. или азатиоприн** 2–3 мг/кг массы тела в сутки в течение 12 месяцев и более.

- Назначение циклофосфамида**, #микофенолата мофетила** и азатиоприна** как в индукционной, так и поддерживающей фазах терапии должно находиться под контролем врача-ревматолога, в связи с высоким риском развития бактериальных, вирусных и грибковых инфекций, токсического гепатита, угнетения костномозгового кроветворения, тератогенного эффекта.

• При рефрактерном к монотерапии ГК волчаночном артрите и поражениях кожи, при отсутствии противопоказаний, рекомендуется парентеральное применение метотрексата** в дозе не ниже 15 мг в неделю, в комбинации с фолиевой кислотой**, исключая день введения метотрексата** [45,122–124].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: лечение метотрексатом** также оказывает положительное влияние на такие проявления СКВ, как алопеция, плеврит;

- у половины пациентов с СКВ применение метотрексата** позволяет снизить дозу ГК;

- у пациентов, получающих метотрексат**, отмечена высокая частота цитопении, изъязвления слизистой оболочки полости рта, которые трудно мониторировать ввиду сходства с активностью самого заболевания.

• При отсутствии противопоказаний пациентам с СКВ низкой и средней степени активности при невозможности достигнуть целей терапии при применении ГК и гидроксихлорохина** и/или невозможности снизить дозу ГК 5 мг/сут. рекомендуется применение азатиоприна** [18].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: несмотря на то, что имеющихся данных больше в пользу назначения метотрексата**, необходимо учитывать возможность применения азатиоприна** при планировании беременности.

Противомалярийные препараты (гидроксихлорохин**)

• Всем без исключения пациентам с СКВ, вне зависимости от активности заболевания, при отсутствии противопоказаний, рекомендуется длительный прием гидроксихлорохина** (ГХ**) в дозе ≤5 мг/кг массы тела (200-400 мг/сут.) [125,126].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: длительный прием ГХ** обеспечивает профилактику обострений, снижение активности СКВ, риска развития кардиоваскулярных осложнений, сахарного диабета, способствует уменьшению дозы ГК;

- #ГХ** в дозе ≤5 мг/кг массы тела (200-400 мг/сут.) может применяться у беременных женщин с СКВ и во время грудного вскармливания [127];

К факторам, способствующим поражению сетчатки, относят длительность приема препарата (риск увеличивается каждые 5 лет применения), дозу препарата, хроническое заболевание почек и ранее существовавшее заболевание сетчатки или макулы.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (НПВП)

• Пациентам с СКВ для лечения мышечно-скелетных проявлений, лихорадки и умеренно выраженного серозита, рекомендовано применение НПВП в стандартных терапевтических дозах в течение короткого периода времени и только у пациентов с низкой степенью вероятности развития побочных эффектов [45].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 3)

• При умеренной вероятности развития осложнений со стороны ЖКТ рекомендуется использовать селективные НПВП (коксибы, другие нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты) без дополнительной профилактики или неселективные НПВП (бутилпиразолидины, производные уксусной кислоты и родственные соединения, оксикамы, производные пропионовой кислоты) на фоне медикаментозной профилактики НЛР (ингибиторы протонного насоса (ИПП) [128].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: одновременное назначение 2-х и более НПВП увеличивает риск развития НЛР;

- не следует назначать НПВП пациентам СКВ с очень высоким риском кардиоваскулярных осложнений.

• При болевом синдроме слабой и средней интенсивности и неэффективности НПВП для достижения анальгетического эффекта может быть рекомендовано применение парацетомола**, при болевом синдроме средней и сильной интенсивности – трамадола** [129].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Генно-инженерные биологические препараты

• При отсутствии противопоказаний всем пациентам со средней и высокой активностью СКВ при невозможности достигнуть целей терапии при применении ГХ**, ГК и иммунодепрессантов (иммуносупрессантов) и/или невозможности снизить дозу ГК ≤5 мг/сут. рекомендуется рассмотреть назначение ГИБП [18].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: перечень противопоказаний приведен в приложении А3.5.

• При отсутствии противопоказаний всем пациентам со средней и высокой активностью СКВ (активным поражением кожи и слизистых и/или развитием полиартрита, гематологическими нарушениями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией) легкой и средней степени тяжести, с аутоантителами, но без поражения ЦНС и без ВН), частыми обострениями, неэффективностью и/или непереносимостью стандартной терапии, невозможностью снизить дозу ГК ≤5 мг/сут., рекомендуется применение моноклональных антител к рецептору ИФН типа I - анифролумаба** [130–133].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: продолжительность применения анифролумаба** должна составлять не менее 12 месяцев, дозы и режим применения определяются в соответствии с инструкцией.

• При отсутствии противопоказаний всем пациентам со средней и высокой активностью СКВ (с активным поражением кожи, слизистых, суставов, гематологическими нарушениями (гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией) легкой и средней степени тяжести, высоким уровнем а-ДНК, гипокомплементемией, ВН III и IV класса, но без поражения ЦНС), частым развитием обострений и зависимостью от приема средних и высоких доз ГК, а также высоким риском развития осложнений терапии (повреждение органов), инфекций, рекомендуется применение моноклональных антител к BLyS - белимумаба** [134,135].

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: согласно полученным результатам РКИ III фазы, белимумаб** может быть использован как дополнение к стандартной терапии ВН III и IV класса, как в фазе индукции, так и поддержки. Продолжительность применения белимумаба** должна составлять не менее 12 месяцев, дозы и режим применения определяются в соответствии с инструкцией.

• При лечении ВН, поражения нервной системы и отсутствии эффекта от одной или двух схем индукционной терапии с применением циклофосфамида**/#микофенолата мофетила**, и/или при отсутствии эффекта от лечения высокими дозами ГК и иммуносупрессивными препаратами (иммунодепрессантами) рекомендуется назначить #ритуксимаб** [136,137].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: схема применения #ритуксимаба**: внутривенно по 500-1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза – 2000 мг). Длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

• При рефрактерной форме СКВ с суставными и/или кожными проявлениями с учетом соотношения потенциальной пользы и рисков для пациента, при организации консилиума с последующим утверждением назначения лекарственной терапии врачебной комиссией, рекомендуется в индивидуальных случаях назначение иммуносупрессивных препаратов (иммунодепрессантов) #тоцилизумаб**, #абатацепт**, #барицитиниб**, #тофацитиниб**, #упадацитиниб** [138–142].

#Тофацитиниб**, #упадацитиниб**: Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

#Барицитиниб**: Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 2)

#Тоцилизумаб**, #абатацепт**: Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: режим применения препаратов представлен в таблице 1. Длительность лечения каждым из препаратов определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

Таблица 1 - Режимы применения ГИБП для лечения СКВ

[Иллюстрация — см. полный PDF]

• Не рекомендуется назначение ГИБП у пациентов с СКВ при активных инфекциях, включая кожные, сепсис, туберкулез, гепатиты В и С, ВИЧ, гиперчувствительности к белковому компоненту ГИБП или другим компонентам раствора, иммунодефицитных состояниях (например, гипогаммаглобулинемии, низком уровне CD4 и СD8 лимфоцитов, в первую очередь при планировании назначения #ритуксимаба**), печеночной недостаточности (увеличении верхней границы референсных значений концентрации АЛТ, АСТ >5 раз), онкологических заболеваниях (за исключением немеланомного рака кожи и солидных опухолей) в анамнезе в течение последних 5 лет [145].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Внутривенный иммуноглобулин человека нормальный**

• При тяжелом поражении нервной системы, тяжелой тромбоцитопении, присоединении инфекции рекомендуется внутривенное введение #иммуноглобулина человека нормального** (ВВИГ) [146–149].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: схемы применения #ВВИГ**: суммарная доза 2 г/кг массы тела, препарат вводится в течение 2-5 дней, курсы лечения повторяются ежемесячно. Длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

Экстракорпоральные методы лечения

• При развитии комы, сопора, прогрессирующего миелита, тяжелой тромбоцитопении, криоглобулинемическом, гипергаммаглобулинемическом васкулите, персистирующей высокой иммунологической активности рекомендуется проводить плазмаферез [150].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: плазмаферез не относится к основным видам терапии СКВ, может применяться дополнительно в комплексной терапии в случаях недостаточной эффективности проводимого стандартного лечения.

- Показано удаление плазмы от 800 до 1000 мл, с замещением или без замещения донорской свежезамороженной плазмой, или раствора альбумина человека** (в зависимости от уровня общего белка сыворотки крови), с интервалами в 2-3 дня.

- Эффективность терапии СКВ увеличивается при комбинации плазмафереза с внутривенными инфузиями метилпреднизолона** от 250 до 1000 мг после каждой процедуры и/или циклофосфамида** от 200 до 1000 мг однократно [151,152].

3.1.1 Дифференцированная терапия отдельных клинических проявлений СКВ

Терапия отдельных клинических проявлений СКВ направлена на СКВ, а также и на отдельные ее проявления, и проводится препаратами, которые воздействуют на заболевание в целом. При вовлечении нескольких органов и систем при СКВ терапия должна быть направлена на все клинические проявления, с приоритетом на сопряжённые с наибольшим риском необратимого повреждения.

• Пациентам с поражением кожи рекомендуются низкие дозы ГК (преднизолон** 5-10 мг/сут.), ГХ** 200-400 мг/сут. [18,153].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: врачом-дерматологом могут быть назначены топические средства, содержащие ГК и ингибиторы кальциневрина, необходимо избегать применение средств, содержащих соединения фтора, особенно на область лица, в связи с риском развития атрофии кожи, обязательно использовать солнцезащитные кремы (против α- и β-ультрафиолетовых лучей с фактором защиты не ниже SPF50).

• Пациентам с поражением кожи, резистентным к комбинированной терапии низкими дозами ГК и ГХ**, рекомендуется назначение метотрексата** 15 мг/нед. или #микофенолата мофетила** 2 г/сут., или азатиоприна** 2-3 мг/кг массы тела в сутки [22,154,155].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

• Пациентам с генерализованным кожным васкулитом или буллезным поражении кожи рекомендуется болюсное введение циклофосфамида** (0,5-1 г/м²) в сочетании с метилпреднизолоном** (1000 мг) [22,155].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

• При неэффективности лекарственной терапии пациентам с генерализованным кожным васкулитом или буллезным поражении кожи рекомендуется проведение синхронной интенсивной терапии – последовательное применение плазмафереза и ударных доз циклофосфамида** и ГК [22,151,152].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Для профилактики геморрагического цистита пациентам, получающим циклофосфамид**, рекомендована дополнительная гидратация, приводящая к частому опорожнению мочевого пузыря, обильное питьё в течение последующих 24 часов [156–158].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Пациентам с артралгиями/артритами рекомендуются низкие дозы ГК (преднизолон** не более 10 мг/сут.), ГХ** 200-400 мг/сут., НПВП в стандартных дозах [22,159].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Пациентам с артралгиями/артритами при рефрактерности к терапии ГК, ГХ** и НПВП рекомендуется назначение метотрексата** 15-20 мг/нед., при непереносимости и или неэффективности метотрексата** - #лефлуномида** [22,159,160].

Для метотрексата**: Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Для #лефлуномида**: Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: нагрузочная доза #лефлуномида** в соответствии с исследованиями у пациентов с СКВ составляет 100 мг в течение 3 дней, далее 20 мг/сут. [160]. Длительность лечения (количество курсов) #лефлуномида** определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение, но не менее 6 месяцев.

• Пациентам с экссудативным полисерозитом (плеврит/перикардит) рекомендуется назначение средних и высоких доз ГК (преднизолон** 0,25-0,5 мг/кг в сутки), НПВП в стандартных дозах, при неэффективности – проведение пульс-терапии метилпреднизолоном** в сочетании с азатиоприном** [22,161–164].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Пациентам с пневмонитом (интерстициальным поражением легких) рекомендуется проведение пульс-терапии метилпреднизолоном** (500-1000 мг) в течение 3-х последовательных дней в сочетании с циклофосфамидом** (0,75-1 г/м²) на фоне высоких доз пероральных ГК (преднизолон** 1 мг/кг в сутки) [22,161].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Пациентам с аутоиммунной гемолитической анемией рекомендуется назначение высоких доз ГК (преднизолон** 1 мг/кг в сутки). В случае выраженного (менее 70 г/л) и быстропрогрессирующего снижения концентрации гемоглобина необходимо проведение пульс-терапии метилпреднизолоном** (500-1000 мг в течение 3 последовательных дней) [165,166].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Пациентам с аутоиммунной гемолитической анемией при рефрактерности к терапии ГК рекомендуется присоединить #микофенолата мофетил** перорально 2 г/сут. или азатиоприн** 2-3 мг/кг в сутки [22,165,167].

Для #микофенолата мофетила**: Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Для азатиоприна**: Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение, но не менее 6 месяцев.

• Пациентам с аутоиммунной гемолитической анемией при тяжелой быстропрогрессирующей гемолитической анемии, рефрактерной к терапии ГК, рекомендуется #ритуксимаб** внутривенно по 500-1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза 2000 мг) [168,169].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение, но не менее 6 месяцев.

• Не рекомендуется специальное лечение пациентам с лейкопенией [22].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Пациентам с тромбоцитопенией (ниже 30х10⁹/л) рекомендуется назначение высоких доз ГК (преднизолон** 0,5-0,7 мг/кг в сутки). При быстром снижении количества тромбоцитов - пульс-терапия метилпреднизолоном** (500-1000 мг в течение 3 последовательных дней) [18].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Пациентам с тяжелой тромбоцитопенией (ниже 30х10⁹/л) при отсутствии эффекта в течение 1 недели на фоне терапии ГК рекомендована пульс-терапия метилпреднизолоном** (500-1000 мг в течение 3-х последовательных дней) в сочетании с циклофосфамидом** (0,75-1 г/м²) или #микофенолата мофетилом** перорально 2 г/сут, или азатиоприном** (2-2,5 мг/кг в сутки), или #циклоспорином** (перорально в дозе <5 мг/кг в сутки), или #ритуксимабом** внутривенно по 1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза 2000 мг) [154,166,170–172].

Для #микофенолата мофетила**: Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Для остальных препаратов: Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: выбор иммунодепрессанта зависит от выраженности и скорости прогрессирования тромбоцитопении, а также от наличия других проявлений СКВ. Длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

• Пациентам с тяжелой тромбоцитопенией (ниже 30х10⁹/л) при неэффективности иммуносупрессивной терапии, снижении количества тромбоцитов (ниже 25×10⁹/л) и геморрагическом синдроме рекомендуется применение #ВВИГ** (суммарная курсовая доза 2 г в течение 5 последовательных дней) или #ритуксимаб** внутривенно по 1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза 2000 мг) [166,171,172].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

• Пациентам при тромботической тромбоцитопенической пурпуре рекомендуется плазмаферез в сочетании с введением свежезамороженной плазмы крови человека и пульс-терапией метилпреднизолоном** (500-1000 мг в течение 3 последовательных дней) [22].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Пациентам с нейропсихическими нарушениями, при развитии тяжелых, жизнеугрожающих состояний поражения ЦНС, рекомендуется экстренное назначение циклофосфамида** 0,75-1 г/м² внутривенно и пульс-терапии метилпреднизолоном** по 1000 мг внутривенно несколько дней подряд с последующим назначением высоких доз ГК (преднизолон** 1 мг/кг в сутки) [22,173,174].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Пациентам с нейропсихическими нарушениями при развитии комы, сопора, прогрессирующего миелита, наличии высокого уровня а-ДНК и/или криоглобулинемического васкулита к терапии циклофосфамидом** и высокими дозами, в том числе пульс-терапии, ГК рекомендуется применение плазмафереза, ежедневно или через день, с эксфузией 20-30 мл/кг веса плазмы, назначение #ВВИГ** 2 г за 2-5 дней после окончания процедур плазмафереза [175].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

• Пациентам с нейропсихическими нарушениями при отсутствии эффекта в течение первых 3-4 дней от начала интенсивной терапии рекомендуется #ритуксимаб** внутривенно по 500-1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза 2000 мг) [175,176].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

3.1.2 Лечение волчаночного нефрита

• Лечение ВН рекомендуется проводить в соответствии с морфологическим типом нефрита и клинико-лабораторными показателями (степень протеинурии и количество сывороточного креатинина) [45].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: цель терапии: уменьшение протеинурии ≥25% при стабильном уровне скорости клубочковой фильтрации (повышении на ±10%) за первые три месяца с начала терапии, снижение протеинурии на ≥50% через полгода и протеинурия <0,5–0,7 г/сут. при стабильном уровне скорости клубочковой фильтрации через 12-24 месяца с начала терапии [177]. Выделяют индукционную (продолжительность 3-6 мес.) и поддерживающую фазы лечения ВН.

Индукционная терапия ВН

• При ВН классов I или II рекомендуется применение индукционной терапии при наличии внепочечных проявлений СКВ и/или при наличии массивной протеинурии [178].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при ВН классов I или II индукционная терапия не проводится.

• При выявлении протеинурии ≥0,5 г/сут. и эритроцитурии при ВН классов I или II рекомендуется назначение ГК в средних и высоких дозах (преднизолон** 0,25-0,5 мг/кг в день) в течение 4-6 недель в виде монотерапии и с последующим снижением до низких доз ГК в течение 3-х месяцев или ГК в средних дозах в сочетании с азатиоприном** 1-2 мг/кг в сутки [45,177,178].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: при отсутствии эффекта в течение 3-х месяцев назначаются более интенсивные схемы лечения.

• При ВН III/IV класса рекомендуется проведение индукционной терапии циклофосфамидом** или #микофенолатом мофетилом** в комбинации с 3-х дневным курсом пульс-терапии метилпреднизолоном** (по 500-1000 мг в день) и последующим назначением ГК внутрь в средних или высоких дозах (преднизолон** 0,3-0,5 мг/кг в день) [22,177].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: снижение дозы ГК возможно при достижении положительного ответа на терапию до ≤7,5 мг/сут. к 3-6 месяцу.

- #Микофенолата мофетил** назначают перорально в дозе 2-3 г/сут.в течение всего периода индукционной терапии (6 месяцев). Доказана равная эффективность #микофенолата мофетила** и циклофосфамида** при меньшей токсичности #микофенолата мофетила** [177].

- Возможно два режима назначения циклофосфамида** – «низкие дозы»: по 500 мг внутривенно 1 раз в 2 недели (суммарно 6 инфузий), с последующим назначением #микофенолата мофетила** 2 г/сут. [177] или азатиоприна** 2 мг/кг/сут., или «высокие дозы» - по 1,0 г/м² циклофосфамида** внутривенно в комбинации с внутривенной инфузией метилпреднизолона** по 1000 мг ежемесячно в течение 6 месяцев с последующим назначением #микофенолата мофетила** или азатиоприна**.

• При ВН III/IV классов с наличием неблагоприятных прогностических факторов (снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), гистологические изменения – фиброзные полулуния, фибриноидный некроз, атрофия канальцев или интерстициальный фиброз) рекомендуется индукционная терапия: назначение высоких доз циклофосфамида** (по 1,0 г/м² внутривенно в комбинации с внутривенной инфузией метилпреднизолона** по 1000 мг ежемесячно в течение 6 месяцев) или #микофенолата мофетила** перорально 2-3 г/сут. в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном** и ГК внутрь в высоких дозах (преднизолон** не менее 1 мг/кг/сут.) [179–182].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

• При ВН V класса с нефротическим синдромом рекомендуется индукционная терапия с назначения #микофенолата мофетила** перорально по 2-3 г/сут. (альтернативой может быть #циклоспорин** (перорально в дозе 3-5 мг/кг в сутки) или #такролимус** (перорально в дозе 0,05-0,1 мг/кг/сут. в 2 приема) в комбинации с преднизолоном** 0,5 мг/кг/сут. [18,183–187].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

• При резистентности ВН к индукционной терапии – отсутствие эффекта от терапии в течение 6 месяцев или развитие обострения через 3 месяца после начала терапии, рекомендуется «переключение» с одного цитотоксического препарата на другой в рамках указанных выше режимов иммунодепрессантов [45].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

• При отсутствии эффекта одной или двух схем индукционной терапии с применением циклофосфамида**/#микофенолата мофетила** рекомендуется введение #ритуксимаба** внутривенно по 500-1000 мг еженедельно (максимальная суммарная доза – 2000 мг) [188].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: в целом, лечение #ритуксимабом** ассоциируется со снижением активности заболевания более чем у 80% пациентов:

- назначение #ритуксимаба** высокоэффективно у пациентов с СКВ с прогрессирующим ВН (III-IV классов), активными внепочечными проявлениями болезни (поражение кожи, полиартрит, стоматит, серозит, лихорадка, анемия);

- #ритуксимаб** может быть препаратом выбора у пациентов с критическим течением СКВ, обусловленным тяжелым поражением ЦНС (коматозное состояние, судороги, психоз, миелит);

- предварительные данные свидетельствуют о высокой эффективности повторных курсов терапии #ритуксимабом** в случае развития обострения.

• При отсутствии эффекта одной или двух схем индукционной терапии в качестве альтернативного #ритуксимабу** метода рекомендуется назначение ингибиторов кальциневрина (#циклоспорин** или #такролимус**) в качестве монотерапии или комбинации с #микофенолата мофетилом** [187,189,190].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: режимы применения указанных препаратов соответствуют рекомендованным выше. Длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

• Рекомендуется в случае недостаточной эффективности стандартной терапии назначение белимумаба** пациентам с ВН III/IV класса с наличием или без признаков нефрита V класса в дополнение к стандартной терапии иммунодепрессантами для достижения стойкой ремиссии и предотвращения повторных обострений [134].

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - 2)

• Рекомендуется в случае недостаточной эффективности стандартной терапии назначение обинутузумаба** пациентам с ВН III/IV класса с наличием или без признаков нефрита V класса в дополнение к стандартной терапии иммунодепрессантами для достижения стойкой ремиссии и предотвращения повторных обострений в сут. дозе 1000 мг внутривенно по схеме: 0, 2, 24, 26 нед. и далее каждые 6 мес. [191,192].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: у 27-66% пациентов с волчаночным нефритом, несмотря на достижение полного клинического ответа на стандартной иммуносупрессивной терапии, наблюдаются обострения и дальнейшее прогрессирование до терминальной стадии хронической болезни почек [193–195]. Применение обинутузумаба**, эффективность которого при волчаночном нефрите в качестве дополнения к стандартной терапии была показана в недавно завершенном рандомизированном клиническом исследовании III фазы REGENCY (NCT04221477). Исследование продемонстрировало возможность достижения  полного почечного ответа у 46,4% пациентов, получавших обинутузумаб** совместно со стандартной терапией (#микофенолата мофетил** и ГК) к 76 неделe лечения по сравнению с 33,1% пациентов, получавших только стандартную терапию (скорректированная разница 13,4%, 95% ДИ, 2,0%-24,8%; P=0,0232) со статистически значимым повышением  комплемента С3, С4, СН50, снижением а-ДНК и других маркеров активности заболевания и воспаления [191].

Преимущество в достижении полного почечного ответа при назначении обинутузумаба** наблюдалось в подгруппах пациентов, которые имели более активный волчаночный нефрит (преимущественно IV класса или в сочетании с V классом, исходно более высокий уровень протеинурии и/или большую серологическую активность СКВ)[191].

В 2019 году обинутузумаб** получил статус «прорывной терапии» FDA, а в настоящее время находится на регистрации дополнительного показания в РФ для лечения активного волчаночного нефрита у взрослых в возрасте от 18 лет в комбинации с иммуносупрессивной терапией.

Поддерживающая терапия ВН

• При применении индукционной терапии ВН и достижении хорошего клинико-лабораторного эффекта, для его поддержания и улучшения отдаленного прогноза рекомендуется назначение #микофенолата мофетила** перорально в дозе 2 г/сут. или азатиоприна** 2 мг/кг/сут. [45].

Уровень убедительности рекомендаций - В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: длительность лечения (количество курсов) определяется индивидуально в зависимости от клинической ситуации и ответа на лечение.

• При активном ВН помимо основной терапии ГК и иммуносупрессантами (иммунодепрессантами), рекомендуется назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонистов рецепторов ангиотензина II с нефропротективной целью, при дислипидемии - ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), для профилактики тромботических осложнений у пациентов с позитивными АФЛ - низких доз ацетилсалициловой кислоты**, антитромботических средств (антикоагулянтов) – при нефротическом синдроме с тяжелой гипоальбуминемией (особенно у АФЛ позитивных пациентов), для профилактики остеопороза - препаратов кальция в комбинации с витамином D и/или другими средствами [18,177].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: назначение иммуносупрессантов (иммунодепрессантов), как в индукционной фазе, так и при поддерживающей терапии, должно находиться под постоянным контролем. При назначении этих препаратов высок риск развития бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, токсического гепатита, угнетения костномозгового кроветворения.

3.2 Хирургическое лечение

• Хирургическое лечение (эндопротезирование, артропластика, артродез и др.) рекомендуется пациентам с СКВ при наличии выраженных структурных изменений опорно-двигательного аппарата – наличии резистентного к медикаментозной терапии синовита конкретных суставов, развитии их деформаций, стойкого болевого синдрома и нарушении функции [196].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: хирургическое лечение пораженных суставов у пациентов с СКВ проводится в специализированных травматолого-ортопедических отделениях;

 - отмена #метотрексата**, #микофенолата мофетила**, ингибиторов кальциневрина (#циклоспорина**, #такролимуса**), азатиоприна** и циклофосфамида** должна быть осуществлена не менее чем за 2 недели до операции и возобновлена после полного рубцевания раны и при отсутствии осложнений;

- прием ГИБП следует приостановить на время, зависящее от фармакокинетических особенностей ЛП, индивидуальных особенностей пациента, характера операции и возобновить при отсутствии данных о наличии инфекции и при удовлетворительном заживлении операционной раневой поверхности;

- лечение ГК следует продолжить в прежней дозе;

- необходимо назначение заместительной терапии в день оперативного вмешательства (внутривенные инфузии метилпреднизолона** 250-500 мг в зависимости от тяжести операции).

3.3 Иное лечение

• Рекомендуется проводить образование пациентов по разнообразным аспектам СКВ, в том числе в рамках школ пациентов, страдающих СКВ [18,177].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: образовательные программы, направленные на поддержание трудоспособности и функционального статуса, помогающие справиться с болью и снизить инвалидизацию, улучшить качество жизни, являются дополнительным компонентом комплексного лечения пациентов с СКВ;

- на ранней стадии СКВ определяются сроки и формат обучения, исходя из индивидуальных потребностей пациента. Обучение должно проходить в разные периоды заболевания и быть основано на когнитивно-поведенческой модели;

- необходимо составлять индивидуально ориентированные образовательные программы, разработанные в соответствии с потребностями пациента. Пациента необходимо обеспечить информацией о заболевании, принципах терапии и исходах, физической активности в повседневной жизнедеятельности. Необходима поддержка со стороны пациентских организаций и обучение основным принципам самоуправления заболеванием с момента постановки диагноза;

- образовательные программы повышают уровень знаний о СКВ, «самоэффективность», социальную адаптацию, возможность самоконтроля над заболеванием, приверженность к медикаментозной терапии.