Нарушение обмена серосодержащих аминокислот (гомоцистинурия)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Стратегия лечения ГЦУ зависит от природы метаболического блока, вызвавшего заболевание.

Принципиальным моментом в лечение классической ГЦУ является определение чувствительности к #пиридоксину** (см. подраздел 2.5).

Алгоритм лечения новорожденных с ГЦУ представлен в Приложении Б4.

3.1.1 Терапия #пиридоксином**

• Рекомендована терапия #пиридоксином** (витамин В₆) всем пациентам с ГЦУ с чувствительностью к #пиридоксину** для нормализации метаболических процессов в дозе, обеспечивающей целевой уровень tHcy плазмы <50 мкмоль/л пожизненно. Обычно детям и взрослым препарат назначается в дозе до 10 мг/кг/сут., следует избегать доз выше 500 мг/сут. [5]. Дозы варьируют в зависимости от чувствительности к #пиридоксину**: стартовая доза составляет, в среднем, 100 мг/сут. с дальнейшим увеличением до 500-1000 мг/сут. Дозы, выше, чем 1000 мг/сут. не следует применять вследствие угрозы развития сенсорной нейропатии [90].  

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: для пациентов с В₆-чувствительными формами гомоцистинурии доза препарата равна тому минимальному количеству #пиридоксина**, которое производит максимальные биохимический эффект, т.е. способствует значительному снижению концентраций гомоцистеина в крови, что для большинства составляет порядка 200 мг/сутки, у пациентов с p.P49L, p.I278T – 10-40 мг. Пациентам с частичным ответом на #пиридоксин**. #Пиридоксин** назначается в более высоких дозах, кроме того, назначается дополнительная терапия (бетаин и/или диета). Следует иметь в виду, что прием повышенных доз #пиридоксина** может иметь побочное действие в виде периферической нейропатии, рабдомиолиза или апноэ, поэтому #пиридоксин** следует применять только под контролем врача.

Важно, что младенцы и дети дошкольного возраста не должны длительно получать более 300 мг #пиридоксина** в сутки во избежание побочных эффектов, например, дыхательных расстройств, которые исчезают после прекращения приема #пиридоксина**.

С особой осторожностью использовать у новорожденных дозы #пиридоксина** выше 200 мг/сут и рассчитывать дозу на вес тела, если это возможно [74].

#Пиридоксин** также может быть назначен пациентам с В6-резистентной формой, обычно в дозах 100-200 мг в день (есть данные о пациентах, получающих 500-1000 мг в день) [4].

3.1.2 Диетотерапия

• Рекомендована низкобелковая диета с исключением метионина всем пациентам с классической гомоцистинурией, связанной с дефектом CBS с неполным ответом на #пиридоксин**, а также большинству пациентов, не отвечающих на прием #пиридоксина** с целью нормализации метаболических процессов. Диета должна продолжаться пожизненно [5,73,77].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: диета может использоваться либо как единственное лечение, либо как дополнительная терапия вместе с #пиридоксином** и/или специализированным продуктом диетического лечебного питания с бетаином [46].

Диетическое лечение заключается в снижении потребления метионина за счет ограничения потребления белка натуральных продуктов. Для того, чтобы предотвратить белково-энергетическую недостаточность, назначаются специализированные продукты питания на основе синтетических аминокислот без метионина, но обогащенные аминокислотой цистеин, которая для пациентов с гомоцистинурией в условиях недостаточности фермента CbS становится незаменимой.

Количество пищевого метионина рассчитывается диетологом и обеспечивается за счет натуральных растительных продуктов и специальных низкобелковых продуктов, контролируется путем определения концентрации гомоцистеина и метионина в плазме.

При назначении диетотерапии пациентам с гомоцистинурией следует ориентироваться на поддержание нормальных уровней метионина и цистеина и обеспечении минимального уровня гомоцистеина в плазме крови. У пациентов, не отвечающих на #пиридоксин**, таргетный уровень общего гомоцистеина должен составлять не более 100 мкмоль/л, т.к. именно при таком значении риск развития жизнеугрожающих тромбозов минимален. Соответствующие референсные уровни содержания указанных аминокислот приведены в Приложении А3.6.

Источником метионина в диете пациентов - детей 1-го года жизни являются женское молоко и/или сухая адаптированная молочная смесь для вскармливания детей с рождения. С 6 месяцев в дополнение к этому - продукты прикорма на фруктовой, овощной и злаковой (безмолочной) основе, у пациентов старше года – продукты обычного рациона (овощи, фрукты, в ограниченных количествах злаковые). Источником дополнительных количеств цистеина в рационе пациентов является специализированный продукт на основе смеси кристаллических L-аминокислот, не содержащий метионина. Этот же продукт является дополнительным источником общего белкового азота и незаменимых аминокислот. Дефицит энергетической ценности рациона может покрываться у пациентов старше года за счёт использования специализированных низкобелковых продуктов на основе крахмала, жиров и добавленного сахара.

При расчёте состава рациона пациентов следует учитывать ориентировочные потребности в цистеине и метионине у пациентов гомоцистинурией разных возрастов (Приложения А3.7, А3.8). Специализирванные продукты на основе аминокислот без метионина, зарегистрированные в Российской Федерации и их химический состав представлены в Приложении А3.7.

• Не рекомендуется  при дефиците MTHFR назначение диетотерапии вследствие отсутствия ее эффективности [9].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

3.1.3 Иное консервативное лечение

• Рекомендовано пациентам с классической ГЦУ при невозможности достичь целевого уровня гомоцистеина вследствие отсутствия/недостаточности ответа на #пиридоксин** назначение специализированного продукта диетического лечебного питания с бетаином как дополнение к диетотерапии, что обеспечивает альтернативный путь реметилирования и способствует преобразованию избытка гомоцистеина в метионин, что может помочь предотвратить развитие осложнений, особенно тромбоз [4,5,46,73,78,88].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: Бетаин (N, N, N-триметилглицин) образуется в организме из холина и в небольших количествах присутствует в обычном рационе. Бетаин также может действовать как химический шаперон и исправлять частичную неправильный фолдинг белка CBS. Бетаин снижает концентрацию плазменного гомоцистеина за счет его преобразования.  в метионин, но повышает концентрацию метионина в плазме. Специализированный продукт диетического лечебного питания с бетаином, как правило, назначают детям в начальной дозе 50 мг/кг 2 р/сут., и увеличивают на 50мг/кг в неделю. Повышение дозы до уровня более 150-200 мг/кг/сут. обычно нецелесообразно. У детей старше 3 лет и у взрослых применяется доза 3г х 2р/сут. У пациентов с В₆-резистентными формами гомоцистинурии отмечено снижение содержания гомоцистеина в плазме крови на фоне дополнительного назначения специализированного продукта диетического лечебного питания с бетаином. Одним из возможных побочных эффектов специализированного продукта диетического лечебного питания с бетаином является появление «рыбного запаха» от мочи и тела. При снижении дозы запах, как правило исчезает.

• Рекомендовано пациентам с дефицитом MTHFR раннее назначение специализированного продукта диетического лечебного питания с бетаином детям 100-250 мг/кг/сутки и 5-20 грамм в день для взрослых с целью профилактики неврологических проявлений [9,46,88].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: назначение специализированного продукта диетического лечебного питания с бетаином до появления неврологических симптомов позволяет улучшить исход заболевания и предотвратить тяжелые его проявления.

• Рекомендовано при классической форме ГЦУ назначение #фолиевой кислоты** перорально в дозе 5 мг в сутки,  с целью снижения уровня гомоцистеина и предотвращения тромбозов [5,73,89].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: #фолиевая кислота** способна также оптимизировать превращение гомоцистеина в метионин, помогая таким образом уменьшить концентрацию гомоцистеина в плазме.

• Рекомендовано при классической форме ГЦУ с низким уровнем витамина В₁₂ (цианокобаламина) в крови назначение препаратов группы «Витамин В₁₂ (цианокобаламин и его аналоги)» - концентрации витамина В₁₂ (цианокобаламина) с целью коррекции дефицитного состояния и оптимизации метаболизма гомоцистеина [5,73].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: препараты группы «Витамин В12 (цианокобаламин и его аналоги)» способны также оптимизировать превращение гомоцистеина в метионин, помогая таким образом уменьшить концентрацию гомоцистеина в плазме.

• Рекомендовано рассмотреть назначение антитромботической терапии пациентам с классической гомоцистинурией с недостаточным контролем заболевания или с сосудистыми осложнениями в анамнезе с целью вторичной профилактики данных состояний [5,59,63,99] .

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарии: в соответствии с рекомендациями по тромбофилии. Обычно назначаются препараты группы B01AC Антиагреганты кроме гепарина (салициловая кислота и ее производные, антиагреганты кроме гепарина, прямые ингибиторы фактора Ха, ингибиторы агрегации тромбоцитов (исключая гепарин) в комбинациях).

Пациентам, у которых в анамнезе отмечаются венозные тромбозы, могут быть рассмотрены антагонисты витамина К.

• Рекомендовано назначение терапии, направленной на коррекцию нарушений костной минерализации пациентам с классической гомоцистинурией при снижении минеральной плотности костей с лечебной целью [5,22,71,91].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарии: в соответствии с рекомендациями по остеопорозу и снижению минеральной плотности костей.

• Рекомендовано при присоединении интеркуррентных инфекций пациентам с классической гомоцистинурией продолжать назначенную по основному заболеванию лекарственную и диетическую терапию, а также избегать дегидратации и иммобилизации с целью предотвращения тромбоэмболических осложнений [5].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: пациентам, получающим диетотерапию при длительно текущих интеркуррентных заболеваниях, может потребоваться более частый контроль метаболических показателей.

Чаще от осложнений при интеркуррентных инфекциях страдают пациенты детского возраста.

• Не рекомендуется применение природных и полусинтетических эстрогенов (эстрогенсодержащих контрацептивов) пациенткам с классической ГЦУ с целью контрацепции в связи с повышением риска тромбозов при их применении [5].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарий: эта рекомендация сохраняется с 70-х гг 20 столетия, когда данная группа препаратов содержала более высокие концентрации эстрогенов. Безопасность современных лекарственных средств у пациентов с классической гомоцистинурией не изучалась.

3.1.4 Ведение беременности у пациенток с гомоцистинурией

Во время беременности, родов и особенно в послеродовой период повышается вероятность развития тромбозов у пациенток с классической гомоцистинурией и MTHFR.

Имеются данные об увеличении концентрации гомоцистеина в крови несмотря на проводимое лечение у пациенток с классической гомоцистинурией в послеродовом периоде во время инволюции матки.

Нет исследований по оптимальному сроку назначения и длительности антикоагулянтной терапии у пациенток с гомоцистинурией, в связи с чем применяются общие подходы для пациентов с тромбофилией.

• Рекомендована беременным пациенткам с классической гомоцистинурией и дефицитом MTHFR антикоагулянтная терапия начиная с третьего триместра (или рассмотреть назначение с начала беременности пациенткам с дополнительными факторами риска или тромбозами в анамнезе) и продолжать как минимум 6 недель после родов с целью лечения и профилактики тромбозов [4,5,44].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарий: в настоящее время нет исследований по оптимальному времени старта антитрокоагулянтной терапии или способу ее проведения, следует придерживаться общих рекомендаций по тромбофилии.

При классической гомоцистинурии обычно назначаются препараты группы гепарина (низкомолекулярные гепарины) или гепарин натрия**(5000 Ед х2р/дн. [92]) или препарат группы салициловая кислота и ее производные в низких дозах. В послеродовом периоде может назначаться варфарин** (в дозе до достижения полного антикоагулянтного эффекта с целью лечения и профилактики тромбозов) [4,5,92].

При MTHFR также назначаются препараты группы гепарина (низкомолекулярные гепарины) или препарат группы салициловая кислота и ее производные [44,79].

• Рекомендовано регулярное Исследование уровня фибриногена в крови беременным пациенткам с классической гомоцистинурией при недостаточном контроле заболевания с целью своевременной коррекции антикоагуляционной терапии и предотвращения тромботических осложнений [5].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: пациенткам с MTHFR также может потребоваться данной исследование в соответствии с рекомендациями по тромбофилии.

• Рекомендовано пациенткам с классической ГЦУ, получающим терапию #пиридоксином** во время беременности продолжать данное лечение с целью поддержания целевого уровня гомоцистеина в крови и, соответственно, предупреждения осложнений [4,5,92,93,94,95].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: дозы подбираются индивидуально и составляют, в среднем, 100-250 мг/сут.: по имеющимся сообщениям - от 50 мг/сут. до 200 мг х 3р/дн.

• Рекомендовано пациенткам с классической гомоцистинурией, и пациенткам с дефицитом MTHFR, получающим специализированный продукт диетического лечебного питания с бетаином, продолжить данную терапию во время беременности с целью поддержания целевого уровня гомоцистеина в крови и, соответственно, предупреждения осложнений [4,5,80].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарий: имеются данные о безопасности применения специализированного продукта диетического лечебного питания с бетаином во время беременности.

• Рекомендовано беременным пациенткам с классической ГЦУ, получающим рестриктивную диету, более частое проведение контроля мониторируемых на фоне данного лечения показателей в крови (см. раздел «Лабораторные диагностические исследования») с целью предупреждения нутритивной недостаточности и обеспечения полноценного развития плода [4,5].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

• Рекомендовано увеличение употребления метионина пациенткам с классической гомоцистинурией во время беременности на фоне тщательного контроля мониторируемых при гомоцистинурии и диетотерапии показателей в крови (см. раздел «Лабораторные диагностические исследования») с целью обеспечения полноценного развития плода, после родов возобновить рестриктивную диету в прежнем объеме [5].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: после родов потребление метионина следует снизить до уровня, не превышающего таковой до беременности. При этом следует обеспечить потребности в белке, рекомендуемые ВОЗ / ФАО / УООН (World Health Organization/Food and Agriculture) Organization of the United Nations/United Nations University) в период лактации: дополнительно 20 г белка в день, через 6 месяцев - дополнительно 12,5 г в день. Некоторые из них необходимо вводить в виде смесей, не содержащих метионин, под контролем биохимического мониторинга, проводимого при гомоцистинурии (см. раздел «Лабораторные диагностические исследования»).

• Рекомендовано всем беременным с классической ГЦУ и дефицитом MTHFR с дефицитом фолиевой кислоты и витамина В12 прием фолиевой кислоты** (как минимум 400 мкг), при дефиците витамина В₁₂ - дополнительное введение препарата группы витамин B12 (цианокобаламин и его аналоги) с целью коррекции недостаточности данных витаминов (фолиевой кислоты – дополнительно с целью профилактики дефектов развития нервной трубки у плода) [5,80,96].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4

Комментарии: у ряда беременных пациенток с классической гомоцистинурией может, кроме того, обнаруживаться дефицит других витаминов, а также цинка, селена [5,80].

3.2 Хирургическое лечение

Необходимость хирургического лечения (экстракция хрусталика одно- или двусторонняя) определяется врачом-офтальмологом.

При соблюдении соответствующих анестезиологических мер предосторожности и современных микрохирургических методов риски, связанные с хирургическим лечением глазных осложнений гомоцистинурии, снижаются. Следует рассмотреть возможность хирургического лечения, особенно в случаях повторного вывиха хрусталика в переднюю камеру или глаукомы из зрачкового блока. Если выбран консервативный, нехирургический подход, этих пациентов необходимо тщательно наблюдать на предмет повторных эпизодов вывиха хрусталика [19].

• Рекомендовано при офтальмологических операциях отдавать предпочтение использованию местной анестезии у пациентов без ментальных нарушений, учитывая оособенности анестезиологического пособия, обусловленные риском тромбоэмболических осложнений при общем наркозе. Пациентам с ментальными нарушениями или при других хирургических вмешательствах рекомендуется проведение общей анестезии (тотальная внутривенная анестезия, ингаляционный наркоз (например, севофлуран**) [4,5,59,81,97].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5

Комментарии: применение региональных методов анестезии (эпидуральной, спинальной) сопровождается повышением риска тромбоэмболических осложнений, обусловленных симпатическим блоком, периферическим сосудистым стазом на уровне микроциркуляции.

Целями анестезиологического пособия должны быть:

• поддержание высокого сердечного выброса и адекватного времени циркуляции крови;

• предотвращение тромбоэмболии;

• снижение периферического сосудистого сопротивления и улучшение периферической перфузии;

• предотвращение дегидратации и гипогликемии;

• быстрое восстановление пациента и ранняя вертикализация.

В предоперационном периоде необходимо проводить:

1. Адекватное лечение и диетотерапию для поддержания низкого уровня метионина;

2. При планировании хирургических вмешательств обязательное измерение уровня уровня гомоцистина/гомоцистеина в сыворотке крови. Эти значения должны быть <45-50 мкмоль/л, так как при повышенных указанных показателях наркоз и оперативные вмешательства противопоказаны.

3. Пациент должен находиться под наблюдением врача-гематолога/врача-детского онколога-гематолога.

4. Мониторинг скрининговых показателей гемостаза: протромбиновое, тромбиновое, активированное частичное тромбопластиновое аремя, фибриноген, Д-димер, фибрин – мономер.

5. Адекватную предоперационную гидратацию (применение инфузионной терапии в объёме 1,5 физиологической потребности: 1:1 раствор декстрозы** 5% и раствор натрия хлорида** 0,9%) с мониторированием волемической нагрузки общепринятыми методами во избежание гипергидратации. Профилактику гиперкоагуляции назначением предпочтительно проводить препаратами группы гепарина (низкомолекулярные гепарины). Однако в настоящее время окончательных рекомендаций по применению данных лекарственных препаратов у пациентов с гомоцистинурией перед операцией нет. Необходимость в их применении следует определять индивидуально. Также с целью профилактики тромбозов следует назначать ношение компрессионных чулок.

В интраоперационном периоде целесообразно проводить следующие мероприятия:

1. Поддержание сердечной функции с высоким сердечным выбросом.

2. Применение эластичных бинтов или чулок для предупреждения периферического застоя крови.

3. Применение растворов декстрозы^** 5% пополам с раствором натрия хлорида** 0,9% до тех пор, пока пациент сможет принимать жидкость перорально с целью предупреждения гипогликемии (под контролем, во избежание гипергидратации).

4. Следует избегать применения динитрогена оксид**, так как при его использовании возможно повышение уровня гомоцистеина в крови за счет ингибирования фермента метионин-синтазы.

5. Противопоказано применение опиоидов (наркотических препаратов) и анестетиков, вызывающих угнетение дыхания.

В послеоперационном периоде следует проводить:

1. Мониторирование состояния пациента в течение 48-72 ч на предмет возможного развития тромбоэмболических осложнений;

2. Возможно подкожное введение препарата группы гепарина (низкомолекулярного гепарина) до того времени, когда пациент сможет вставать;

3. Мониторирование уровня глюкозы в крови с целью предупреждения гипогликемии;

4. Раннюю вертикализацию, при возможности;

5. Решение о необходимости продолжения применения антитромботических средств (антикоагулянтов и антиагрегантов) следует принимать совместно с хирургом и анестезиологом-реаниматологом на основании оценки риска развития кровотечения.

Возможные осложнения при хирургических вмешательствах:

• Спонтанная тромбоэмболия: клинические проявления в зависимости от пораженного органа. Серьезными осложнениями могут быть: атрофия зрительного нерва, гемипарез, артериальная гипертензия вследствие инфаркта почки, парциальные эпилептические припадки и тромбоэмболия легочной артерии.

• Гипогликемия – может развиться вследствие нарушения секреции инсулина у пациентов с высоким уровнем метионина в сыворотке крови. Данное осложнение может быть предотвращено дополнительным введением глюкозы в период, когда пациент не получает пищу.

Важно отметить, что в настоящее время отсутствуют официальные рекомендации, основанные на рандомизированных исследованиях, по проведению общей анестезии у пациентов с гомоцистинурией. Представленные выше рекомендации основаны на международном опыте отдельных экспертов по анестезиологии – реаниматологии в области орфанных болезней.