Классическая фенилкетонурия и другие виды гиперфенилаланинемии

3. Лечение

Основная цель лечения — нормальное нейрокогнитивное и физическое развитие, а также психосоциальная адаптация пациента. Лучшим способом достижения этой цели является снижение и регулярный контроль содержания ФА в крови пациента с ГФА и стремление сохранять этот показатель в целевом терапевтическом диапазоне. Ведение пациентов с ГФА предполагает мультидисциплинарный подход с обязательным участием врачей-генетиков, врачей-диетологов, врачей-терапевтов, врачей-педиатров, врачей-неврологов, врачей-кардиологов/детских кардиологов, врачей-гастроэнтерологов, медицинских психологов, врачей-психиатров, врачей-физиотерапевтов, врачей-эндокринологов/детских эндокринологов и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания [16].

• Рекомендуется всем пациентам с ГФА начинать диетотерапию с ограничением пищевого ФА как можно раньше (до 3-х недель жизни) после установления диагноза, с целью предотвращения повреждения центральной нервной системы [16, 17, 18, 96].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: большинство специалистов считает, что лечение новорожденных следует начинать до достижения возраста 10 дней [16]. Учитывая, что задержка начала лечения на каждые 4 недели приводила к снижению показателя IQ примерно на 4 балла [18], целесообразно начинать лечение не позднее 3-х недель жизни.

• Рекомендуется всем пациентам с ГФА начинать лечение, когда концентрация ФА в крови ≥360 мкмоль/л, с целью избежать отрицательного воздействия повышенного содержания ФА и его метаболитов на нервную систему [4, 16].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: не следует назначать лечение ранее нелеченым пациентам, имеющим концентрацию ФА крови <360 мкмоль/л. Необходимо осуществлять регулярный контроль (не реже 1 раза в месяц) уровня ФА крови у этих пациентов для того, чтобы при повышении уровня ФА вовремя назначить лечение [16].

Рекомендуется пожизненное проведение диетотерапии всем пациентам с ГФА с целью профилактики повреждений центральной нервной системы и улучшения социальной адаптации [17].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: исследования показали, что поддержание концентрации ФА крови ниже 360 мкмоль/л у пациентов с рождения до 12 лет и 400-600 мкмоль/л у пациентов старше 12 лет и взрослых позволяет сохранить удовлетворительное нейрокогнитивное развитие, адекватную скорость восприятия информации и сохранение психосоциальных функций. В связи с этим рекомендуется пожизненное проведение лечения, в том числе пожизненное следование диетическим ограничениям с использованием специализированных заменителей белка, источников витаминов и минералов [19].

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Диетотерапия

• Рекомендуется пациентам с ФАГ-зависимой ГФА назначение патогенетически обоснованной гипофенилаланиновой диеты с целью ограничения поступления ФА с пищей [20].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: диетотерапия основана на резком ограничении ФА в рационе пациентов за счет исключения высокобелковых продуктов и их замещении специализированными лечебными продуктами, частично или полностью лишенными ФА. Из рациона питания больного ГФА исключают натуральные продукты питания с высоким содержанием белка (соответственно, и ФА) ― мясо, мясопродукты, рыбу, рыбопродукты, творог, яйцо, бобовые, орехи, шоколад и др. Допустимые в диете натуральные продукты вводят в рацион в соответствии с подсчетом содержащегося в них ФА.

Для детей грудного возраста (с рождения до 12 месяцев) к допустимым продуктам относятся женское молоко, детские молочные смеси, овощи, фрукты и некоторые продукты прикорма с низким содержанием белка. Прикорм вводится в те же сроки, что и здоровым детям (с 4 до 6 месяцев), но при этом используются продукты только с низким содержанием белка с учетом толерантности пациента к натуральному белку/фенилаланину [21]. Для компенсации белкового компонента пищи используют специализированные аминокислотные смеси без ФА, сбалансированные по составу наподобие адаптированных детских молочных смесей. (см. Приложение А3.6).

В диете пациентов старше 1 года, как правило, используются специализированные аминокислотные смеси без ФА с большим количеством белка, обогащенные витаминно-минеральными комплексами. В смесях, предназначенных для детей в возрасте от 1 до 8 лет, могут присутствовать в достаточном количестве углеводы и жиры.  Это дает возможность индивидуального подбора лечебного продукта в зависимости от нутритивного статуса пациентов, функционального состояния желудочно-кишечного тракта и пищевых предпочтений. Кроме того, указанные смеси аминокислот, в том числе и смеси для детей первого года жизни, как более сбалансированные по составу, могут применяться также у пациентов более старшего возраста и беременных женщин с ГФА при состояниях, обусловленных заболеваниями желудочно-кишечного тракта и непереносимостью некоторых пищевых продуктов.

• Рекомендуется назначение специализированных продуктов лечебного питания, представленных в Приложении А3.6, пациентам всех возрастных групп с ГФА, требующим диетотерапию, с целью коррекции уровня ФА и улучшения качества жизни [20-23, 89]. 

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется назначение низкобелковых продуктов питания пациентам старше 1 года с ГФА с целью коррекции энергетической ценности лечебного рациона [20-23, 89].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: низкобелковые продукты показаны детям после 1 года и далее — всем пациентам с ГФА. Список низкобелковых и безбелковых специализированных продуктов, зарегистрированных на территории Российской Федерации — в приложении А3.7. Рекомендуется при инициации диетотерапии титровать количество ФА пищи (натурального белка) всем пациентам с ГФА под контролем ФА крови для получения целевых терапевтических значений [22]. 

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется при расчетах питания всем пациентам с ГФА ориентироваться на нормы физиологической потребности в основных нутриентах с целью обеспечения адекватного физического развития и снижения рисков нутритивной недостаточности [20, 23] (Приложение А3.8).

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: допускается уменьшение количества суточного белка (но не более 10%) в основном за счет белка аминокислотной смеси в зависимости от толерантности к пище и к фенилаланину, а также от физической активности пациента и состояния его нутритивного статуса [19, 24].

Белок за счет естественных продуктов в диете рассчитывается исходя из допустимых суточных количеств ФА с учетом, что 1 г белка содержит ~50 мг ФА. В зависимости от переносимости пищевого ФА допустимое и безопасное его количество в сутки составляет от 90 до 35 мг/кг массы тела для детей первого года жизни. В питании детей старше 1 года, а также подростков и взрослых допустимое количество ФА постепенно снижается с 35 до 10 мг/кг массы тела ребенка (Приложение А3.9, приложение А3.10). Также в процессе лечения определяется суточная толерантность к пищевому фенилаланину, которая зависит от степени поражения фермента фенилаланингидроксилазы и возраста пациента.

• Рекомендуется учитывать клиническую форму заболевания, уровень ФА в крови, возраст, пол, нутритивный статус (физическое развитие), толерантность к пищевому ФА, количество ФА и натурального белка, получаемого с пищей, количество основных пищевых веществ и энергии в лечебном рационе всем пациентам с ГФА при организации диетотерапии, с целью ее оптимизации [16, 20, 23].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при назначении диеты важен индивидуальный и дифференцированный подход к использованию специализированных и натуральных продуктов соответственно возрасту пациента.

Для пациентов с ГФА независимо от их возраста сохраняется запрет на продукты, наиболее богатые фенилаланином, такие как мясо, рыба и изделия из них. Творог, твердые сыры, бобовые, куриные яйца, орехи могут в ограниченном количестве входить в рацион пациентов старшего возраста с учетом толерантности к фенилаланину. Необходимо исключить употребление пациентами с ГФА продуктов «фастфуда», газированных напитков с подсластителями (аспартам или пищевая добавка Е951), содержащих фенилаланин.

Тактика диетотерапии при сопутствующих заболеваниях (выраженная гипертермия, интоксикация, различные диспепсические явления), а также при отказе от приема аминокислотной смеси заключается в кратковременном (на 2−3 дня) прекращении диетотерапии с заменой лечебных продуктов на натуральные с невысоким содержанием белка. После стихания острого периода болезни в рацион вновь вводится специализированный продукт, но за более короткий период, чем в начале лечения. Если пациент с ГФА не отказывается от пищи во время болезни, то лечение сопутствующих соматических заболеваний проводится по общепринятой схеме и не требует прекращения диетотерапии.

• Не рекомендуется употребление медикаментозных препаратов, биологически активных добавок, содержащих ФА или его производные, в том числе, подсластитель аспартам пациентам с ГФА с целью ограничения поступления ФА в организм [87].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.1.2 Медикаментозная терапия

• Рекомендуется назначение патогенетически обоснованного лечения синтетическим аналогом ВН₄ (сапроптерин** (А16АХ Прочие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ)) пациентам с ГФА, обусловленной недостаточностью BH₄ (гиперфенилаланинемия ВН₄ дефицитная), с целью предотвращения тяжелых неврологических нарушений [87, 97].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: в зависимости от формы ГФА сапроптерин** используется в комплексе с диетотерапией или без нее (Приложение А3.11). Начальная доза сапроптерина** у пациентов с недостаточностью BH₄ составляет от 2 до 5 мг/кг массы тела при приеме 1 раз в день. Доза может быть увеличена до 20 мг/кг массы тела в день. Для достижения оптимального терапевтического эффекта суточная доза препарата может быть разделена на 2 или 3 приема в течение дня.

• Рекомендуется назначать препараты группы N04B дофаминергические средства в комплексном лечении пациентов с ВН4-дефицитными ГФА с целью коррекции экстрапирамидного синдрома [87, 124]

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: назначаются по показанию «синдром паркинсонизма» таблетки леводопа+[карбидопа]** (противопоказан детям до 18 лет, дозировка подбирается  индивидуально, обычно требуется 10−15 мг/кг в сутки по леводопе)

• Рекомендуется проведение коррекции недостаточности фолиевой кислоты, а также дополнительное назначение фолиевой кислоты** пациентам с ГФА при беременности с целью профилактики врожденных пороков развития плода [5, 16, 121-124].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: фолиевая кислота** назначается пациентам при дефиците данного микронутриента в соответствии с инструкцией к препарату (особенно важно назначение фолиевой кислоты** в первый триместр беременности - 400 мкг/сут).

В некоторых случаях требуется диета с ограничением ФА и назначением фолиевой кислоты и ее производных (Приложение А3.11).

Назначение следует проводить под контролем уровня фолиевой кислоты в крови, в ряде исследований отмечается даже повышенный уровень фолиевой кислоты у пациентов с ФКУ [121].

• Рекомендуется медикаментозная терапия сапроптерином** пациентам с ФАГ-зависимой ГФА, имеющим до лечения концентрацию ФА крови выше 360 мкмоль/л, продемонстрировавшим положительный ответ на тестирование сапроптерином** в виде снижения концентрации ФА крови и повышения толерантности к пищевому фенилаланину с целью расширения диеты и повышения качества жизни пациента [27, 28].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: тестирование потенциальной чувствительности к препарату и лечение сапроптерином** проводит и контролирует врач, который осуществляет также наблюдение пациентов с ГФА (схемы тестирования Приложение А3.12).

Ответ на лечение препаратом сапроптерин** оценивается по степени снижения концентрации ФА в крови пациента при соблюдении стабильной гипофенилаланиновой диеты. Пациент считается чувствительным, если разница уровня ФА, полученного по окончании периода оценки ответа на лечение, и его исходного уровня перед началом приема препарата составляет 30% и более.

• Рекомендуется проведение 48-часового теста всем пациентам с ГФА старше 1 года с целью определения чувствительности к лечению сапроптерином** [27, 28].

Уровень убедительности доказательств С (уровень достоверности рекомендации – 5).

Комментарии: при получении положительного ответа в виде снижения концентрации ФА крови и повышения толерантности к пищевому фенилаланину проводится пробное лечение не менее 28 суток и более, в течение которого определяется степень повышения толерантности к пищевому фенилаланину и вырабатывается дальнейшая тактика лечения. Возможно проведение тестирования у новорожденных пациентов.

• Рекомендуется продолжить тестирование до 7 суток в случае получения отрицательного ответа 48-часового теста пациентам с ГФА с целью определения чувствительности к лечению сапроптерином** [27, 28].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: у некоторых пациентов наблюдается отсроченный положительный ответ на лечение сапроптерином** (так называемые «поздние ответчики»). При необходимости длительная медикаментозная терапия у пациентов ГФА, отвечающих на лечение сапроптерином** снижением уровня ФА в крови, проводится в комбинации с диетой при использовании аминокислотных смесей, количество которых определяет врач.

С согласия пациентки возможно продолжение терапии сапроптерином** во время беременности: сапроптерин** назначают   женщинам с ГФА, у которых ранее была доказана чувствительность к лечению сапроптерином** или тем, у кого ранее проводилось лечение данным препаратом.

• Рекомендуется прием профилактической дозы препаратов из группы A11CC витамины D и его аналоги всем пациентам с ГФА с целью коррекции/профилактики витамин D- дефицитного состояния [16, 121].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: обычно назначается колекальциферол** в соответствии с рекомендациями по коррекции витамин D-дефицитных состояний. Назначение проводится после консультации врача-эндокринолога и под контролем уровня витамина D в крови.

• Рекомендуется прием препаратов группы B03AB пероральные препараты трехвалентного железа, а также, при необходимости, препаратов группы B03BA витамин B12 (цианокобаламин и его аналоги) пациентам с ГФА и железодефицитной анемией с терапевтической целью [44, 46, 129].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется проводить симптоматическое лечение судорожного синдрома согласно действующим клиническим рекомендациям по соответствующим нозологиям пациентам с ГФА и судорожным синдромом с терапевтической целью [91, 130].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4)

3.2 Хирургическое лечение

Хирургического вмешательства обычно не требуется.

3.3 Иное лечение

3.3.1 Обучение

Обучение является неотъемлемой частью комплекса терапевтических мероприятий при ГФА и должно продолжаться на всем протяжении заболевания. Лечение ГФА обязательно включает обучение самоконтролю уровня ФА, принципам управления заболеванием (расчету диетотерапии).

• Рекомендуется проведение обучающих мероприятий со всеми пациентами с ГФА и, в зависимости от возраста, их родителями (законными представителями) от момента выявления заболевания и на всем его протяжении с целью повышения осведомленности пациентов и улучшения распознавания гиперфенилаланинемии, снижения рисков развития осложнений, для достижения целевых показателей уровня ФА и улучшения самостоятельного управления заболеванием [71, 79-82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: цели и задачи обучения должны быть конкретизированы в соответствии с актуальным состоянием пациента. В школу фенилкетонурии направляются пациенты, не проходившие обучения (первичный цикл), или пациенты, уже прошедшие обучение (повторные циклы), для поддержания уровня знаний и мотивации или при появлении новых терапевтических целей.

• Рекомендуется использовать специально разработанные структурированные программы обучения, адресованные конкретному контингенту пациентов с ГФА (например, беременным) для достижения целевых показателей ФА, профилактики развития и прогрессирования осложнений [71,79-82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: обучение может проводиться как в индивидуальном порядке, так и в группах пациентов. Содержание обучающих программ должно соответствовать принятым стандартам диагностики и лечения ГФА, а их структура — учитывать основные принципы педагогики. Программы подразумевают строго практическую направленность и доступность для восприятия. Обязательные разделы обучающих программ:

1. школа молодых родителей ребенка с ГФА;

2. общие сведения о ГФА;

3. контроль уровня ФА;

4. диетотерапия;

5. социализация и качество жизни;

6. психологические аспекты у детей и подростков с ГФА;

7. динамическое наблюдение при ГФА;

8. подготовка к беременности и беременность при ГФА

Большая часть времени в процессе обучения должна быть посвящена практической отработке навыков, необходимых для самостоятельного управления заболеванием. Прежде всего это касается контроля уровня ФА, техники подсчета количества белка в пище.

• Рекомендуется проведение обучения пациентов с ГФА/законных представителей специально подготовленными медицинскими работниками: врачом-генетиком, врачом-диетологом, врачом-неврологом, врачом-педиатром, врачом-терапевтом, медицинской сестрой; а также с участием медицинского психолога, с целью поддержания уровня знаний и мотивации [80-82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)