Гемолитико-уремический синдром

3. Лечение

Целью терапии любой формы ГУС, является купирование клинико-лабораторных проявлений ТМА, сохранение и улучшение функции пораженных органов, предотвращение развития ХБП С5, избавление от потребности в диализных методах лечения, недопущение поражения других внутренних органов, кроме почек, улучшение качества жизни пациентов, а также обеспечение лучшей выживаемости пациентов. 

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Типичный ГУС

До настоящего времени не существует общепринятой схемы лечения STEC-ГУС с клинически доказанной эффективностью. Комплекс лечебных мероприятий при типичном ГУС включает этиотропную, посиндромную и ЗПТ.

• Рекомендуется госпитализация всех пациентов с признаками ТМА, развившимися на фоне симптомов ЖКТ, в диализные центры / многопрофильные стационары с отделением реанимации и интенсивной терапии, оснащенным, в первую очередь, аппаратурой для экстракорпорального очищения крови для проведения диализных методов лечения [60].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: госпитализация в подобные лечебные учреждения обусловлена необходимостью применения диализных методов лечения (гемодиализ (ГД), продленный вено-венозный гемодиализ / гемодиафильтрация (ПВВГД/ПВВГДФ) (Гемодиализ продолжительный, Гемофильтрация крови, Гемофильтрация крови продленная, Гемофильтрация крови продолжительная), перитонеальный диализ (ПД)), искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и плазмотерапии (ПТ).

• Рекомендуется всем пациентам со STEC-ГУС/ТМА проведение коррекции: волемических расстройств, анемии, АГ, электролитного баланса, КЩС, гипоксии и энцефалопатии, судорожного синдрома, а также нутриционной поддержки (вплоть до парентерального питания) и симптоматического лечения, с терапевтической целью [124].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: предпочтение следует отдавать диализу, особенно при наличии выраженной гиперкалиемии и метаболического ацидоза, коррекция которых введением растворов, содержащих натрия гидрокарбонат (например, натрия гидрокарбонат**) и декстрозы** может усугубить гипергидратацию [124].

• Не рекомендуется применять высокие дозы фуросемида** и антигипертензивную терапию препаратами группы «миолитики прямые» (периферическими вазодилататорами), так как они редко позволяют достичь эффекта [124].

(УУР С; УДД 5)

• Рекомендуется обязательное проведение расчета жидкости с ее ограничением при гипергидратации, и, наоборот, с компенсацией потерь со стулом, рвотой и сохраненном диурезе, так как дегидратация может усугубить ишемическое повреждение почек и других органов [2, 23].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: небольшое проспективное когортное исследование в 2005 г. продемонстрировало, что количество введенного натрия предупреждает развитие олигоанурического ОПП при ГУС [125]. С тех пор накопились доказательства, и проведенный метаанализ показал, что при гематокрите ≤23% риск развития олигоанурической почечной недостаточности повышается в 2,38 раз [126]. Инфузионная терапия может быть первой эффективной индивидуальной мерой для предотвращения STEC-ГУС и улучшения прогноза, и это представляет собой сдвиг парадигмы, поскольку до недавнего времени ограничение жидкости была основой лечения [127]. Проведение инфузионной терапии способствует улучшению перфузии почек, предотвращает ишемическое повреждение органа и поддерживает тубулярный кровоток. Протоколы проведения инфузионной терапии на разработаны. В большинстве исследований использовался изотонический раствор хлорида натрия. Объем внутривенной жидкости должен рассчитываться исходя из клинической оценки внутрисосудистого объема, чтобы избежать гипергидратации. При этом требуется проведение инвазивного мониторинга гемодинамики, оценка потребления жидкости, диуреза и потерь со стулом, рвотой [7]. Признаками гипергидратации могут быть увеличение массы тела, артериальная гипертензия, отеки, гипонатремия.

• Питание, так же как и воду, и электролиты рекомендуется обеспечивать перорально, при необходимости через желудочный зонд (Установка назогастрального зонда, Уход за назогастральным зондом, Кормление тяжелобольного пациента через рот и/или назогастральный зонд) с целью поддержания адекватного функционирования ЖКТ [2, 128].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: количество калорий и белка должно составить 100% от рекомендованной суточной потребности. Необходимость в парентеральном питании возникает в случае продолжающихся рвоты, диареи и симптомов колита.

• Не рекомендовано применение препаратов, снижающих моторику желудочно-кишечного тракта и антибактериальных препаратов системного действия при гемоколите на фоне EHEC вследствие увеличения риска развития STEC-ГУС [69, 129, 130, 131, 132].

(УУР С, УДД 4)

Комментарий: использование стимуляторов моторики желудочно-кишечного тракта (прокинетиков) и противомикробных препаратов системного действия (с бактерицидным эффектом) может способствовать усилению токсемии, тем самым повышая риск развития типичного ГУС. Опубликованы данные о целесообразности использования при STEC-инфекции бактериостатических антибиотиков. Известно, что при вспышке типичного ГУС в Германии (2011) в результате инфекции E.coli O104:H4 в центрах, где использовали стратегию комбинированной антибактериальной терапии (меропенем** и ципрофлоксацин**), E.coli выделялась с фекалиями в течение более короткого периода времени, в меньшей степени проявлялся судорожный синдром, был ниже уровень летальности, а также быстро снижался уровень сывороточного креатинина, по сравнению с пациентами, не получавшими лечение антибиотиками, этим пациентам не потребовалось хирургическое вмешательство [133, 134]. Таким образом полученные результаты лечения обосновывают целесообразность назначения антибактериальных препаратов системного действия при уже развившемся ГУС.

• Рекомендовано применение антибактериальных препаратов системного действия (широкого спектра) детям с диализ-зависимой, а также проявлениями инфекционно-токсического шока и системной воспалительной реакцией на фоне развившегося STEC-ГУС [69, 135, 136].

(УУР С, УДД 5)

Комментарий: при развитии STEC-ГУС парентеральное использование антибиотиков проводится при катетеризации центральных вен, имплантации перитонеального катетера и других оперативных вмешательствах.

Выбор препарата согласно локальной и индивидуальной чувствительности патогенов.

• Рекомендуется коррекция анемии пациентам со STEC-ГУС, имеющим тяжелую МАГА (Нв менее 70 г/л). С этой целью следует применять трансфузии эритроцитной взвеси/средства, стимулирующие эритропоэз (группа АТХ B03XA Другие антианемические препараты) [20].

(УУР С, УДД 5)

Комментарий: в остром периоде STEC-ГУС следует применять трансфузии эритроцитной взвеси из расчета 10-15 мл/кг. Переливание эритроцитарной взвеси показано при развитиии гемической гипоксии (одышка, тахикардия, слабость и снижение переносимости физических нагрузок) независимо от уровня гемоглобина. С целью профилактики иммунных реакций, осложнений после трансфузии эритроцитарной взвеси (аллоиммунизация антигенами лейкоцитов, гипертермическая негемолитическая реакция, реакция «трансплантат против хозяина», острое трансфузионно-обусловленное повреждение лёгких) предпочтение отдается лейкоредуцированной эритроцитарной взвеси (эритроциты, обедненные лейкоцитами). При трансфузии иногрупной крови, гиперкалиемии, аллергических реакциях предпочтение отдается отмытым эритроцитам. В периоде разрешения STEC-ГУС при сохраняющейся анемии, не связанной с гемолизом, использовать средства, стимулирующие эритропоэз короткого действия (группа АТХ B03XA Другие антианемические препараты), кратность использования которых определяется уровнем гемоглобина.

• Не рекомендуется проведение трансфузий тромбоцитного концентрата у пациентов со STEC-ГУС, не имеющих геморрагических осложнений, с целью коррекции тромбоцитопении [7, 137].

(УУР С, УДД 5)

Комментарий: трансфузии тромбоцитного концентрата могут усилить проявления ТМА у детей со STEC-ГУС, поскольку провоцируют новые эпизоды микротромбообразования с дальнейшим потреблением тромбоцитов. Трансфузия тромбоцитного концентрата показана лишь при развитии кровотечения или при использовании инвазивных диагностических процедур / оперативных вмешательств (установление центрального или перитонеального катетера, абдоминальные хирургические вмешательства) с высоким риском кровоточивости [7].

• Рекомендовано всем пациентам со STEC-ГУС, проявляющимся ОПП, рассмотреть вопрос о целесообразности проведения ЗПТ [124, 137].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: тяжелая форма STEC-ГУС является абсолютным показанием к началу проведения ЗПТ. Ведущую роль в прогнозе жизни и почечной выживаемости играет раннее начало диализа, так как определяется прямая зависимость между сроком начала диализа и исходами. При определении показаний к ЗПТ следует учитывать общеклинические показатели и признаки развития органического ОПП, о чем свидетельствует отсутствие отклика на петлевые диуретики в условиях нормо- или гиперволемии. Повторная стимуляция диуреза противопоказана, поскольку её продолжение только усугубляет почечное повреждение. Абсолютным показанием к началу ЗПТ при STEC-ГУС является ОПП в стадии недостаточности. Если при анурии не остается выбора при решении вопроса о необходимости в ЗПТ, то при олигурии на первый план выходят общеклинические показания: гипергидратация с отеком легкого и/или дыхательной недостаточностью; метаболические расстройства: гиперкалиемия (выше 7 ммоль/л), ацидоз (ВЕ < -12 ммоль/л), азотемия (прирост креатинина более 50-70 мкмоль/л/24ч); уремическая энцефалопатия; неконтролируемая АГ; потребность в обеспечении адекватного питания ребенка при длительной олигурии.

• Рекомендовано при развитии диализ-зависимого ОПП у пациентов со STEC-ГУС определить показания к выбору вида ЗПТ и ее проведение (ПД, ГД, ПВВГД/ПВВГДФ) [124].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: при выборе модальности диализа учитывается тяжесть клинического состояния, степень метаболических нарушений, наличие противопоказаний к определенному методу диализа, а также возраст, рост, вес ребенка и доступность видов ЗПТ в конкретном лечебном учреждении. Показаниями к перитонеальному диализу являются: «изолированное ОПП», выраженные неврологические нарушения, наличие или высокий риск геморрагичеких осложнений, выраженная недостаточность кровообращения, невозможность выполнения сосудистого доступа. У маленьких детей поверхность брюшины относительно поверхности тела больше, чем у взрослых, что обеспечивает высокую эффективность процедуры и делает ПД первоочередным методом выбора ЗПТ у детей раннего возраста. В качестве стартового метода ЗПТ ПВВГДФ используется в случаях выраженной гипергидратации с отеком легких, отека мозга, гиперазотемии, декомпенсированного метаболического ацидоз, крайне тяжелого состояния пациента, нестабильной гемодинамики, противопоказаний к проведению ПД. ГД методом выбора является при лечении пациента с сохранной гемодинамикой, выраженной азотемией и гипергидратацией, противопоказаний к другим методам ЗПТ.

Услуги: Замена удлинителя катетера для перитонеального диализа, Реинтеграция катетера для перитонеального диализа с использованием видеоэндоскопических технологий, Внутриабдоминальная фиксация катетера для перитонеального диализа, Имплантация катетера для перитонеального диализа с использованием видеоэндоскопических технологий, Имплантация катетера для перитонеального диализа, Имплантация катетера для перитонеального диализа, Баллонная ангиопластика сосудистого доступа для экстракорпорального диализа, Стентирование сосудистого доступа для экстракорпорального диализа, Чрескожная ангиопластика сосудистого доступа для диализа, Бужирование сосудов для доступа экстракорпорального диализа, Имплантация сосудистого трансплантата (сосудистого доступа) для диализа, Закрытие сосудистого трансплантата (сосудистого доступа) для диализа, Удаление сосудистого трансплантата (сосудистого доступа) для диализа.

• Рекомендовано при наличии у пациентов STEC-ГУС артериальной гипертензии назначения антигипертензивных препаратов (см. рекомендации по лечению АГ у нефрологических пациентов) [141].

(УУР С, УДД 4)

Комментарий: артериальная гипертензия – у детей стойкое повышение артериального давления выше 95 перцентиля для данного пола, возраста и роста. Артериальная гипертензия может быть причиной синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES-синдром) [142]. В коррекции АГ при STEC-ГУС следует отдавать предпочтение блокаторам кальциевых каналов и / или диуретикам в случае перегрузки жидкостью.

• Рекомендовано изменение дозы и кратности введения всех лекарственных средств, элиминируемых с мочой, а также, при диализной терапии, лекарств, которые способны проникать через мембрану диализатора в связи с существенным изменением их фармакодинамики в анурической стадии ОПП при STEC-ГУС  [143, 144, 145].

(УУР С; УДД 5)

• Не рекомендовано при STEC-ГУС с наличием значимой протеинурии проведение кортикостероидной терапии в связи с отсутствием значимого эффекта [146, 147, 148, 149].

(УУР С; УДД 4)

Комментарий: протеинурия, выявленная в остром периоде, носит транзиторный характер. Отсутствует доказанная польза стероидной терапии, также высок риск вторичной инфекции.

• Рекомендовано проведение нефропротективной терапии с использованием иАПФ/БРА: показано после перенесенного STEC-ГУС [150, 151, 152, 153].

(УУР С; УДД 4)

Комментарий: обычно назначаются через 3-6 мес. после перенесенного STEC-ГУС. Ингибиторы иАПФ/БРА могут использоваться предпочтительно после острой фазы STEC-ГУС [151, 152]. Назначение иАПФ противопоказано при рСКФ ≤ 30 мл/мин./1,73м²].

Применение препаратов off-label – вне зарегистрированных в инструкции лекарственного средства показаний осуществляется по решению врачебной комиссии, с разрешения Локального этического комитета медицинской организации (при наличии), с условием подписанного информированного согласия родителей (законного представителя) и пациента в возрасте старше 15 лет.

• Не рекомендовано при STEC-ГУС рутинное применение нефротоксичных лекарственных средств и рентгенконтрастных агентов с целью предотвращения усиления поражения почек [70].

(УУР С; УДД 5) 

3.1.2  Атипичный ГУС

• Рекомендовано всех пациентов с признаками ТМА госпитализировать в многопрофильные стационары с отделением реанимации и интенсивной терапии с целью оказания оптимальной медицинской помощи [60, 137].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: госпитализация в подобные стационары обусловлена необходимостью применения диализных методов лечения (ГД, ПВВГД/ПВВГДФ, ПД), ИВЛ. Пациенты с аГУС/ТМА нуждаются в коррекции волемических расстройств, анемии, нутритивного статуса (вплоть до парентерального питания), АГ, электролитного баланса, КЩС, гипоксии и энцефалопатии, судорожного синдрома. Предпочтение следует отдавать диализу (гемодиализ), особенно при наличии выраженной гиперкалиемии и метаболического ацидоза, коррекция которых введением препаратов, содержащих натрия гидрокарбонат (например, натрия гидрокарбонат**) и декстрозы** может усугубить гипергидратацию [124].

• Гоcпитализированным пациентам с признаками ТМА, в большинстве случаев, рекомендуется проведение гемотрансфузии (трансфузии эритроцитной взвеси, предпочтение – лейкоцитредуцированной эритроцитарной взвеси (эритроциты, обедненные лейкоцитами)) с целью коррекции анемии [226, 227].

(УУР С, УДД 4)

• Рекомендуется обязательное проведение расчета жидкости с ее ограничением при гипергидратации, и, наоборот, с компенсацией потерь со стулом, рвотой при сохраненном диурезе, так как дегидратация может усугубить ишемическое повреждение почек и других органов [2, 23].

(УУР С, УДД 5)

• Рекомендовано всем детям в остром периоде ТМА с подтвержденным диагнозом аГУС в остром периоде назначение терапии экулизумабом**.

Дальнейшее лечение рекомендуется проводить экулизумабом** или равулизумабом в зависимости от показаний.

Режим дозирования экулизумаба**/равулизумаба для детей и кратность введения определяется массой тела ребенка (Таблицы 1 и 2, соответственно). Целями терапии являются: предотвращение летального исхода при своевременном начале терапии, достижение и поддержание гематологической ремиссии, отсутствие потребности в плазмотерапии, улучшение/поддержание/продолжение улучшения функции почек, снятие вопроса о проведении трансплантации в ряде случаев, улучшение качества жизни. При долговременном применении предотвращаются рецидивы острой комплемент-опосредованной ТМА [60, 63, 154, 155, 156, 157, 158, 160, 228, 229, 230, 231, 232, 233].

(УУР A; УДД 1)

Комментарий: терапевтический подход к аГУС был радикально усовершенствован с открытием и внедрением в клиническую практику экулизумаба**, гуманизированного моноклонального антитела к С5-фракции терминальной стадии каскада комплемента. Экулизумаб** предотвращает расщепление С5, ведущее к образованию провоспалительного С5а и протромботического С5b-9 компонентов, тем самым устраняя их патогенное действие. В опубликованных результатах контролируемых исследований продемонстрирована высокая эффективность экулизумаба** в виде быстрой ликвидации активности гемолиза (в среднем за 7-14 дней) и признаков активной ТМА у 88% пациентов с продолжительностью гематологической ремиссии на протяжении всего курса лечения у большинства пациентов. Отмечено повышение СКФ в среднем на 32 мл/мин/1,73м² от исходной с наибольшей выраженностью при раннем начале лечения. У детей повышение СКФ было более выраженным (64 мл/мин/1,73м²). В ряде случаев наблюдали медленное улучшение почечной функции на протяжении 2 лет. Большинство пациентов избавились от потребности в диализе [15, 16, 27]. Примечательно, что подобный эффект наблюдался независимо от наличия или отсутствия мутаций в генах комплемента. При сравнении групп пациентов, получавших и не получавших экулизумаб** отмечена достоверная разница в проценте достигших терминальной стадии ХБН к году наблюдения (25% и 63%, соответственно) [155, 156]. По данным >5 лет наблюдения за пациентами c аГУС, применение экулизумаба** снижает частоту рецидивов ТМА в 13,7 раз, в сравнении с периодом отсутствия лечения [159]. По возможности, лечение экулизумабом** должно быть начато в течение 24-48 ч от манифесатции аГУС ил поступления в клинику [157]. Препарат растворяется в 0,9%-ном растворе натрия хлорида**, 0,45%-ном растворе натрия хлорида** (препарат не выпускается в готовой форме на территории Российской Федерации, готовится в производственных аптеках) или 5%-ном растворе декстрозы**. Необходимый объем разведенного препарата экулизумаб** до конечной концентрации 5 мг/мл рассчитывается из объема 60 мл раствора на каждые 300 мг препарата.

Равулизумаб – гуманизированное моноклональное антитело, нацеленное на тот же эпитоп на С5, что и экулизумаб**, но имеет в четыре раза более длительный период полувыведения из-за усиленной эндосомальной диссоциации С5 и рециркуляции антител, обеспечивая увеличенную продолжительность терминального ингибирования комплемента [234]. Переносимость Равулизумабав целом оценивается положительно и также аналогична экулизумабу** [229, 230, 231, 232, 233]. В Российской Федерации равулизумаб не включен в перечень ЖНВЛП (жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов).

Отличиями равулизумаба от экулизумаба** являются: кратность введения, которая составляет 1 раз в 2 недели у экулизумаба по сравнению с 1 раз в 4-8 недель у равулизумаба для детей в зависимости от массы тела, а также немедленное, полное и устойчивое ингибирование комплемента (свободный С5 в сыворотке ≤0,5 мкг/мл) сразу же после первой инфузии и на протяжении 8-ми недель. Экулизумаб** и равулизумаб по данным исследований продемонстрировали равную эффективность в терапии аГУС, близкую к 100%. Оценка эффективности и безопасности равулизумаба проводилась у взрослых и детей с аГУС, получавших и ранее не получавших лечение экулизумабом**,  в двух одногрупповых, многоцентровых, 26-недельных исследованиях III фазы. Равулизумаб обеспечивал немедленное, полное и устойчивое ингибирование С5, что приводило к быстрому улучшению почечных и гематологических параметров в течение 26 недель и дальнейшему безопасному увеличению частоты ответа в течение более длительного времени у пациентов (взрослые и дети) с аГУС, ранее не получавших ингибиторы комплемента. У детей с аГУС переход с экулизумаба** на равулизумаб приводил к устойчивому поддержанию стабильных показателей почек и гематологических показателей в течение 1 года [231, 232].           

Принципы выбора препарата:

Экулизумаб** в РФ входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). На заседании Экспертного совета фонда «Круг добра» от 6 марта 2024г. было принято решение о включении заболевания «аГУС» в перечень тяжелых жизнеугрожающих и хронических заболеваний, в том числе редких (орфанных) заболеваний. В перечень лекарственных препаратов, медицинских изделий и технических средств реабилитации, закупаемых Фондом, на этом заседании был включен лекарственный препарат равулизумаб для лечения аГУС. Эксперты утвердили категории детей, которым показано назначение лекарственного препарата Равулизумаб: пациенты с неблагоприятным прогнозом и высоким риском рецидива заболевания, у которых подтверждены мутации по крайней мере в одном из генов: CFH, CFI, C3, CFB с перспективой пожизненной терапии; пациенты с индивидуальной непереносимостью лекарственного препарата экулизумаб**.

• Экулизумаб** является препаратом выбора в лечении острой стадии аГУС, что обеспечивает тщательный контроль над заболеванием, эффективность и безопасность терапии (Таблица 1).

• Равулизумаб показан пациентам с неблагоприятным прогнозом и высоким риском рецидива заболевания, у которых подтверждены мутации по крайней мере в одном из генов: CFH, CFI, C3, CFB с перспективой пожизненной терапии; пациентам с индивидуальной непереносимостью лекарственного препарата экулизумаб** и массой тела не <10 кг (Таблица 2). 

Таблица 1. Режим дозирования экулизумаба** у детей с аГУС

Таблица 2 – Режим дозирования и кратность введения равулизумаба у детей с аГУС (Адаптировано из Syed YY [34])

Примечание: ^a – масса тела на момент лечения, ^b – для пациентов, переходящих с экулизумаба**, введение должно осуществляться через 2 недели после последней инфузии экулизумаба**, ^c – начиная с 15-го дня и каждые 8 недель после этого у пациентов с массой тела ≥20 кг или каждые 4 недели после этого у пациентов с массой тела <20 кг.

Решение о переключении пациента с лечения экулизумабом** на равулизумаб принимается врачебной комиссией с привлечением врачей-нефрологов в области лечения аГУС. Введение экулизумаба**/равулизумаба осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 г. № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».

• Рекомендовано при аГУС, опосредованном анти-CFH-антителами, селективное назначение комбинации плазмообмена с иммуносупрессивной терапией с целью достижения ремиссии заболевания [11, 38, 161, 162, 163, 164, 165].

(УУР С; УДД 4)

Комментарий: описаны положительные результаты в отношении гематологических изменений и показателей функции почек на фоне сочетанного применения плазмотерапии (плазмообмен с 1,5-кратным объемом плазмы (60–75 мл/кг) за сеанс в течение 5 дней или до достижения гематологической ремиссии, далее через день по 40 мл/кг в течение 2 недель, с последующим переходом на режим – 2  раза в неделю в течение 2–3 недель) с пульсовым внутривенным введением #циклофосфамида** – обычно 0,5г/1,73м² каждые 4 недели №2, до 1г/1,73м²  №5 [162] или 0,5г/м² каждые 3-4 недели – 5 доз [165] глюкокортикоиды (преднизолон** 1 мг/кг/сут. в течение 4 недель, затем через день в течение следующих 4 недель, с последующим снижением дозы каждые 2 недели, в среднем, до 0,2мг/кг/48ч в течение 10–12 месяцев) (в тяжелых случаях – пульс-терапия с использованием метилпреднизолон** до 1г/сут. -3 дня) и #ритуксимаба** (375мг/м² внутривенно каждые 7 дней №2; плазмообмен не проводится в течение 48-72 ч после инфузии. Положительная клиническая динамика сопровождалась снижением титра антител к CFH. Комбинированное сочетание плазмотерапии с иммуносупрессантами может уменьшить риск смерти или достижения ХБП 4 в течение первого года с 59% до 24%. Поддерживающая иммуносупрессивная терапия глюкокортикоидами (0,2–0,3 мг/кг/48ч в течение 10–12 месяцев по преднизолону**), #азатиоприном** (1-2 мг/кг/24ч в течение 12-24 мес.) или #микофенолатом мофетила** (0,5-0,75 г/м²/24ч в течение 12-24 мес.) [164, 165] в дальнейшем уменьшала однолетний риск рецидива этой формы аГУС с 21% до 8% [38, 165]. При терапии аГУС, опосредованном анти-CFH-антителами не рекомендуются трансфузии СЗП в качестве замены плазмообменам. Титр анти-CFH- антител тщательно контролируется между 7–28 днями лечения, а затем каждые 3–6 месяцев. Рецидивы аГУС, опосредованного анти-CFH-антителами, возникают после интеркуррентнызх заболеваний в первые 2 года [38, 162].

• Рекомендовано селективно назначать экулизумаб** как первую линию терапии при аГУС и аГУС, опосредованном анти-CFH-антителами, в случае тяжелого течения заболевания с экстраренальными проявлениями, в качестве альтернативного лечения при рефрактерности к плазмотерапии и иммуносупрессивной терапии [158, 161, 166, 167].

(УУР B; УДД 2)

Комментарий: длительность терапии экулизумабом** составляет 6-12 месяцев с последующей отменой и переводом на иммуносупрессивную терапию (#микофенолата мофетилом** (0,5-0,75 г/м²/24ч) под ежеквартальным контролем уровня анти-CFH-антител в течение 12-24 мес. [38, 164]. Лечение экулизумабом** не влияет на выработку анти-CFH-антител. Повышенный их титр в течение первых 12–24 месяцев связан с повышенным риском рецидива [164], поэтому может потребоваться иммуносупрессия. Отмена иммуносупрессивной терапии возможна при нормализации уровня анти-CFH-антител или их отсутствии.

В случае проведения плазмотерапии на фоне лечения экулизумабом** введение дополнительной дозы препарата [168].

Дополнительное введение препарата необходимо из-за изменения метаболизма экулизумаба** при проведении плазмотерапии (таблица 3) [158].

Таблица 3 Введение дополнительной дозы экулизумаба** в случае проведения плазмотерапии

Не следует прерывать комплементблокирующую терапию во время интеркуррентного заболевания, не вызванного инкапсулированными бактериями, из-за высокого риска рецидива аГУС [169].

• Рекомендовано селективное применение экулизумаба** как единственного средства лечения при аГУС, опосредованном анти-CFH-антителами при:

  • противопоказаниях к иммуносупрессивной терапии и отсутствии эффекта от нее;

  • невозможности проведения и неэффективности плазмообменов;

  • антительном аГУС, ассоциированном с сопутствующими мутациями белков-регуляторов комплемента [161, 164].

(УУР С; УДД 5)

• Рекомендуется проведение вакцинации против инфекции, вызванной Neisseria meningitidis преимущественно Вакциной для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной ** , а также против Haemophilus influenzae type b (Вакцина гемофильная тип b конъюгированная) и Streptococcus pneumoniae (Вакцина для профилактики пневмококковых инфекций**) всех пациентов с аГУС за 2 недели до первого введения экулизумаба**/равулизумаба или при стабилизации состояния пациента на фоне проведения комплементблокирующей терапии для профилактики заболеваний, вызванных данными патогенами [34, 60, 170, 171].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: большинство данных по инфекционным осложнениям и необходимости вакцинации было получено при исследованиях экулизумаба**, тем не менее, учитывая аналогичный механизм действия, специалистами рекомендуется экстраполирвать их на равулизумаб [229, 233, 235, 236].

С учетом единичных сообщений о риске развития менингококкового менингита на фоне применения Экулизумаба**/равулизумаба проводится предварительная вакцинация, так как при блокаде С5 компонента комплемента препаратами Экулизумаб** и равулизумаб нарушается иммунный ответ на инкапсулированные бактерии (менингококк, гемофильная палочка типа b, пневмококк). Механизм действия Экулизумаба** и равулизумаба влечёт за собой повышение риска развития менингококковой инфекции, что требует проведения вакцинации пациентов с аГУС преимущественно до начала терапии Экулизумабом**/равулизумабом или после ее иницииации при стабилизации состояния пациента. Первичная серия вакцинации при применении Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридная конъюгированная серогрупп ACW135Y) предусматривает введение 2 доз с интервалом 3 месяца, при этом вторая доза вакцины не влияет на начало терапии Экулизумабом**. Пациентам в критическом состоянии терапия Экулизумабом** начинается по жизненным показаниям на фоне профилактической антибактериальной терапии. Отсутствие вакцинации не должно отодвигать сроки начала терапии [172].

Схема вакцинации против менингококковой инфекции за 2 недели до старта терапии экулизумабом**:

√ пациентам в возрасте 9 – 23 месяцев вводится 2 дозы Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW135Y)) с интервалом 3 месяца;

√ пациентам старше 23 месяцев, не получившим первичную серию вакцинации от менингококковой инфекции, вводятся 2 дозы Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y)) с интервалом 3 месяца или одна доза Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридной**;

√ пациентам старше 23 месяцев, привитым более 2 лет назад одной дозой Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридной ) или более 5 лет назад одной дозой Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакциной для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y), назначается 1 доза Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y).

Схема вакцинации против менингококковой инфекции при менее 2 -х недель до старта терапии Экулизумабом**:

√ пациентам в возрасте 9-23 месяцев вводят первую дозу Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y) на фоне профилактической антибактериальной терапии в течение двух недель, начиная от старта приема Экулизумаба**. При этом вторая доза вакцины должна быть введена через 3 месяца после первой вакцинации и не влияет на начало терапии Экулизумабом**.

√ пациентам старше 23 месяцев, не привитым по завершенной схеме против менингококковой инфекции, вводят первую дозу Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y) или одну дозу Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридной**с присоединением профилактической антибактериальной терапии в течение двух недель, начиная от старта приема Экулизумаба** При этом вторая доза вакцины должна быть введена через 3 месяца после первой вакцинации вакцинации и не влияет на начало терапии Экулизумабом**.

√ пациентам старше 23 месяцев, получившим более 2 лет назад одну дозу Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или привитым более 5 лет назад одной дозой Вакцины для профилактики менингококковых инфекций (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y) или  Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y**,   вводится одна доза Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW135Y) с назначением профилактической антибактериальной терапии в течение 2 недель после старта лечения Экулизумабом**.

Схемы вакцинации против менингококковой инфекции при различных клинических ситуациях у пациентов с аГУС:

√ При жизненной необходимости терапии Экулизумабом** пациентам в возрасте менее 9 месяцев допускается иммунизация Вакциной для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакциной для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y).

√ Пациентам, получившим первичную серию вакцинации против менингококковой инфекции, следует назначать каждые 5 лет дополнительную дозу конъюгированной менингококковой вакцины для обеспечения наиболее эффективной защиты.

√ Пациентам, прервавшим терапию Экулизумабом**/равулизумабом и возобновившим лечение через определенное время, рекомендуется повторная вакцинация против менингококковой инфекции, если с момента первой дозы Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серотипов A и C, полисахаридной** прошло более 2 лет  и более 5 лет (после введения Вакцины для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** или Вакцины для профилактики менингококковых инфекций** (олигосахаридной конъюгированной серогрупп ACW₁₃₅Y).

√ Если пациент с аГУС не был вакцинирован ранее, то в порядке подготовки к трансплантации и профилактическому применению Экулизумаба** детям необходима вакцинация против менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекции типа b. Вакцины можно вводить одномоментно в разных шприцах в разные части тела.

• Рекомендована пациентам с аГУС, получающим Экулизумаб**, вакцинация против пневмококковой инфекции по схемам для групп риска с целью профилактики заболеваний, вызванным данным возбудителем [172].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: иммунизация против пневмококковой инфекции не служит причиной для отодвигания срока начала терапии Экулизумабом** и может проводиться у пациентов, получающих этот препарат. Пациентам в возрасте от 2-х месяцев вводят 2 дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 13-валентной)) по схеме – 2 и 4,5 месяца с последующей ревакцинацией в 15 месяцев. Пациентам в возрасте от 12 до 24 месяцев, ранее не привитым, вводят 2 дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 13-валентной)) с интервалом в 2 месяца (допускается интервал 3 месяца, если можно совместить со 2-ой дозой менингококковой конъюгированной вакцинами).

В соответствии с [173] – Пациенты до 2 х-лет с хроническими воспалительными заболеваниями, получающими иммуносупрессивную терапию, вакцинация пневмококковой конъюгированной 13-валентной  вакциной осуществляется по схеме 3+1, то есть трехкратно с интервалом 1 месяц с последующей ревакцинацией на втором году жизни в 15 месяцев жизни, но не ранее чем через 4 месяцев от последней дозы первичной серии вакцинального комплекса.

Пациенты в возрасте от 2 до 18 лет, не получавшие ранее ни одной дозы пневмококковой конъюгированной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 13-валентной)), вакцинируются однократно. Для детей 2-5 лет возможно использование пневмококковой конъюгированной 10-валентной вакцины (Вакцины для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной, 10-валентной)) по 2-дозовой схеме, когда 2 дозы вакцины вводятся с интервалом не менее 8 недель между ними. Если пациент уже был ранее привит пневмококковой полисахаридной вакциной (Вакциной для профилактики пневмококковых инфекций** (полисахаридной 23-валентной)), то вакцинация пневмококковой конъюгированной вакциной (Вакциной для профилактики пневмококковых инфекций** (конъюгированной)) проводится не ранее чем через 1 год.

Учитывая высокий риск тяжелого течения пневмококковой инфекции, пациентам с аГУС необходимо дополнительное введение полисахаридной пневмококковой 23-валентной вакцины (ППВ23) с интервалом не менее 8 недель, оптимально – через 12 месяцев после окончания схемы иммунизации пневмококковой конъюгированной вакцины для расширения охвата серотипов возбудителя [173].

• Рекомендована пациентам с аГУС, получающим Экулизумаб**, вакцинация против гемофильной инфекции типа b по схемам для групп риска [172].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: пациентам в возрасте до 6 месяцев назначаются 3 дозы: в 3 – 4,5 – 6 месяцев с последующей ревакцинацией в возрасте 18 месяцев. Пациентам в возрасте от 6 до 12 месяцев вводят 2 дозы с интервалом 1 месяц с последующей ревакцинацией в 18 месяцев. Пациентам в возрасте старше 12 месяцев проводят однократную вакцинацию. Ревакцинация не требуется.

• Рекомендуется проводить антибиотикопрофилактику препаратами, проникающими через гематоэнцефалический барьер пациентам с аГУС, имеющим показания к срочному началу лечения экулизумабом**, которое исключает возможность предшествующей вакцинации, с целью предотвращения менингококковой инфекции [34, 86, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: обычно назначаются препараты групп: пенициллины широкого спектра действия, пенициллины, чувствительные к бета-лактамазам, другие бета-лактамные антибактериальные препараты. Профилактическое введение противомикробного средства системного действия необходимо начинать одновременно с вакцинацией и проводить не менее 2-х недель в случаях, если вакцинацию проводят в день первой инфузии экулизумаба**. В случаях невозможности вакцинации к моменту начала лечения антибиотикопрофилактика может быть продлена на срок до нескольких месяцев в зависимости от времени вакцинации. В ряде случаев антибиотики могут назначаться даже своевременно вакцинированным пациентам. Показания к их применению определяет лечащий врач. Необходимость профилактического назначения антибиотиков пациентам с аГУС обусловлена отсутствием вакцины против серотипа В N. meningitides, в связи с чем проведение вакцинации полностью не исключает развития менингита [34].

• Рекомендовано терапию экулизумабом** продолжать пожизненно или рассмотреть возможность в ряде случаев отменить через 2 года ремиссии от начала лечения с последующей оценкой активности заболевания с целью проведения необходимой и достаточной терапии [63, 171, 181].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: вопрос об оптимальной продолжительности лечения экулизумабом** окончательно не решен. Риск развития рецидива аГУС определяется типом мутации. Продемонстрировано, что при отмене препарата через 2 года чаще рецидивы аГУС возникают у пациентов с мутациями в генах CFH, C3, THBD, не рецидивируют пациенты, имеющие мутацию в гене MCP и анти-CFH-антитела. Поэтому отмена препарата в ряде случаев возможна после оценки степени риска рецидива аГУС. Прекращение лечения экулизумабом** приводит к рецидивам у 60-72% пациентов с мутациями в гене CFH, у 43% – с мутациями C3, 37-50% с мутациями в гене MCP/CD46 и ~ 10% без выявленных дефектов [166]. Оптимальной стратегии мониторинга активности комплемента и развития аГУС, особенно субклинической его формы в отсутствие выраженных симптомов, на данный момент не существует. Прекращение терапии Экулизумабом** потенциально подвергает пациента риску прогрессирования заболевания и развитию нового эпизода ТМА, непредсказуемого по тяжести и времени возникновения, а также риску не получить описанные клинические преимущества продолжительной терапии (например, улучшения почечной функции, которое у некоторых пациентов происходит в течение 2 и более лет). Дети относятся к группе высокого риска, у которых часто встречается комплемент-активирующие состояния (например, инфекции или вакцинация). Отмену терапии экулизумабом** можно рассматривать только при отсутствии активности заболевания и низком риске рецидива, на индивидуальной основе. Риск развития рецидива аГУС зависит от типа мутации. К категории низкого риска относятся пациенты с изолированной мутацией в гене MCP/CD46; пациенты с анти-СFH-антителами, в ходе наблюдения имевшие отрицательные результаты анализов на данные антитела в течение длительного времени. К категории средневысокого риска относятся пациенты, имеющие изолированную мутацию в гене CFI; пациенты с постоянно низким уровнем анти-CFH-антител; пациенты без идентифицированных мутаций в генах системы комплемента. К категории высокого риска относятся пациенты с рецидивами аГУС в анамнезе; пациенты, имеющие родственников с рецидивирующим течением аГУС; пациенты с мутациями в генах CFH, CFВ и С3. Для решения вопроса отмены терапии необходимо принимать во внимание: тяжесть заболевания, продолжительность периода нормализации / стабилизации функции органов, семейный анамнез, результаты генетического анализа, наличие комплемент-активирующих состояний, комплаентность пациента, возможность быстрого рестарта терапии экулизумабом** [160, 182].

• Не рекомендуется отмена экулизумаба** после достижения ремиссии комплемент-опосредованной ТМА пациентам, у которых при генетическом исследовании идентифицированы мутации генов факторов комплемента CFH, CFB, C3, THBD, CFH/CFHR1-5 с целью предотвращения рецидива симптомов [86, 157, 171, 183, 184].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: длительность терапии экулизумабом** определяется возрастом дебюта аГУС, особенностями клинического течения, наличием рецидивов в анамнезе, генетическим профилем пациента. При отсутствии мутаций генов, кодирующих белки комплемента, показана отмена экулизумаба** после достижения 2-х летней ремиссии аГУС (таблица 4). При наличии мутации генов, кодирующих белки комплемента, длительность комплементблокирующей терапии определяется стратифицированными рисками рецидива. При развитии аГУС в раннем возрасте, развитии жизнеугрожающих проявлений ТМА, независимо от генетического профиля, продолжительность патогенетического лечения должна определяться индивидуально. 

Таблица 4 - Длительность применения экулизумаба** у пациентов с аГУС 

Проведенные в настоящее время исследования продемонстрировали, что отмена препарата возможна, хотя примерно у 16,4-29,6% пациентов после прекращения терапии развивается рецидив ТМА, причем чаще у имеющих мутации, ассоциированные с развитием аГУС [169, 237, 238, 239]. Следует отметить, что в настоящее время рекомендации по пожизненной длительности терапии экулизумабом** не могут считаться окончательными, продолжается изучение данного вопроса.

• Рекомендуется в случаях отмены экулизумаба**/равулизумаба мониторирование общего (клинического) анализа мочи, общего (клинического) анализа крови развернутого,исследование уровня креатинина в крови, соотношение белок / креатинин в моче (Исследование уровня креатинина в моче, Определение белка в моче) и определением активности лактатдегидрогеназы в крови в течение не менее 12 недель с целью своевременной диагностики возможного рецидива аГУС и возобновления комплементблокирующей терапии [157, 155, 240].

(УУР C; УДД 4)

Комментарий: установлено, что частота рецидивов аГУС составлет от 23 до 30%, которые  чаще всего наблюдаются в течение первых 3-х месяцев после отмены экулизумаба** [169; 238]. По данным Эмировой Х.М. с соавт. (2024) частота рецидивов аГУС составила 16,4%. Все рецидивы реализовались в первые 9 месяцев после отмены экулизумаба**, причем в половине случаев – в первые 3 месяца [239]. После отмены комплементблокирующей терапии пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и контроле основных лабораторных критериев ТМА с целью диагностики рецидива и раннего рестарта комплемент-блокирующей терапии. Лабораторные исследования выполняются через 2 недели после последнего применения экулизумаба**, затем еженедельно в течение 1 месяца, каждые 2 недели в течение 2 месяцев, ежемесячно в течение 3 месяцев, далее каждые 3 месяца. Пациентам в амбулаторных условиях также рекомендуется контроль артериального давления, протеинурии и гемоглобинурии по тест-полоскам [157, 241]. Возможно применение другой схемы наблюдения после отмены экулизумаба**: лабораторные исследования выполняются через 2 недели после последнего применения экулизумаба**, затем каждые 2 недели в течение 1 месяца, ежемесячно в течение 6 месяцев, далее каждые 3-4 месяца длительно [242]. Дополнительные лабораторные исследования могут быть выполнены в случае острого заболевания, хирургического вмешательства [186, 187].

В настоящее время отсутствуют точные данные по мониторированию пациентов после отмены равулизумаба, учитывая аналогичный механизм действия, предлагается использовать те же подходы, как и для экулизумаба** [240].

В случае развития рецидива аГУС необходимо возобновление терапии экулизумабом**.

• Рекомендовано у пациентов с аГУС выявить возможные триггеры заболевания и назначить лечение, направленное на их подавление [68].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: особое значение имеет своевременная диагностика инфекций, наиболее часто предшествующих аГУС, и следующая за ней адекватная антибактериальная терапия.

• Рекомендуется коррекция анемии пациентам с аГУС, имеющим тяжелую МАГА (гемоглобин <70 г/л). С этой целью следует применять трансфузии эритроцитной взвеси/средства, стимулирующие эритропоэз (группа АТХ B03XA Другие антианемические препараты) [68, 188].

(УУР C, УДД 5)

Комментарий: при остром эпизоде аГУС следует применять трансфузии эритроцитной взвеси из расчета 10-15 мл/кг. Переливание эритроцитарной взвеси показано при развитиии гемической гипоксии независимо от уровня гемоглобина. С целью профилактики иммунных реакций, осложнений после трансфузии эритроцитарной взвеси (аллоиммунизация антигенами лейкоцитов, гипертермическая негемолитическая реакция, реакция «трансплантат против хозяина», острое трансфузионно-обусловленное повреждение лёгких) предпочтении отдается лейкоредуцированной эритроцитарной взвеси (эритроциты, обедненные лейкоцитами). При трансфузии иногрупной крови, гиперкалиемии, аллергических реакциях предпочтение отдается отмытым эритроцитам. При сохраняющейся анемии, не связанной с гемолизом, у пациентов с аГУС использовать средства, стимулирующие эритропоэз короткого действия (группа АТХ B03XA Другие антианемические препараты), кратность использования которых определяется уровнем гемоглобина.

• Не рекомендуется проведение трансфузий тромбоцитного концентрата у пациентов с аГУС, не имеющих геморрагических осложнений, с целью коррекции тромбоцитопении [68, 188].

(УУР C, УДД 5)

Комментарий: трансфузии тромбоцитного концентрата могут усилить проявления ТМА у детей с аГУС, поскольку провоцируют новые эпизоды микротромбообразования с дальнейшим потреблением тромбоцитов. Трансфузия тромбоцитного концентрата показана лишь при развитии кровотечения или при использовании инвазивных диагностических процедур / оперативных вмешательств (установление центрального или перитонеального катетера, абдоминальные хирургические вмешательства) с высоким риском кровоточивости.

• Рекомендовано всем пациентам с ОПП на фоне аГУС необходимо решение вопроса о целесообразности проведения ЗПТ [145, 189].

(УУР C; УДД 5)

Комментарий: при определении показаний к ЗПТ следует учитывать общеклинические показатели и признаки развития органического ОПП, о чем свидетельствует отсутствие отклика на петлевые диуретики в условиях нормо- или гиперволемии. Повторная стимуляция диуреза противопоказана, поскольку её продолжение только усугубляет почечное повреждение. Абсолютным показанием к началу ЗПТ при аГУС является ОПП в стадии недостаточности. Если при анурии не остается выбора при решении вопроса о необходимости в ЗПТ, то при олигурии на первый план выходят общеклинические показания: гипергидратация с отеком легкого и/или дыхательной недостаточностью; метаболические расстройства: гиперкалиемия (выше 7 ммоль/л), ацидоз (ВЕ < -12 ммоль/л), азотемия (прирост креатинина более 50-70 мкмоль/л/24ч); уремическая энцефалопатия; неконтролируемая АГ; потребность в обеспечении адекватного питания ребенка при длительной олигурии.

• Рекомендовано при развитии диализ-зависимого ОПП у пациентов с аГУС определить показания к выбору вида ЗПТ (ПД, ГД, ПВВГДФ) [124].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: при выборе модальности диализа учитывается тяжесть клинического состояния, степень метаболических нарушений, наличие противопоказаний к определенному методу диализа, а также возраст, рост, вес ребенка и доступность видов ЗПТ в конкретном лечебном учреждении. Показаниями к перитонеальному диализу являются: «изолированное ОПП», выраженные неврологические нарушения, наличие или высокий риск геморрагичеких осложнений, выраженная недостаточность кровообращения, невозможность выполнения сосудистого доступа. У маленьких детей поверхность брюшины относительно поверхности тела больше, чем у взрослых, что обеспечивает высокую эффективность процедуры и делает ПД первоочередным методом выбора ЗПТ у детей раннего возраста. В качестве стартового метода ЗПТ ПВВГДФ используется в случаях выраженной гипергидратации с отеком легких, отека мозга, гиперазотемии, декомпенсированного метаболического ацидоз, крайне тяжелого состояния больного, нестабильной гемодинамики, противопоказаний к проведению ПД. ГД методом выбора является при лечении больного с сохранной гемодинамикой, выраженной азотемией и гипергидратацией, противопоказаний к другим методам ЗПТ.

• Рекомендовано при наличии АГ у пациентов с аГУС применение антигипертензивных средств (см. рекомендации по лечению АГ у нефрологических больных) [141].

(УУР С, УДД 4)

Комментарий: артериальная гипертензия – у детей стойкое повышение артериального давления выше 95 перцентиля для данного пола, возраста и роста. Артериальная гипертензия может быть причиной синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES-синдром) [142]. Назначение иАПФ противопоказано при рСКФ ≤30 мл/мин/1,73м².

• Рекомендовано проведение нефропротективной терапии с использованием иАПФ/БРА после разрешения острого эпизода аГУС [151, 152, 190].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: лечение иАПФ/БРА помогает снизить прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии почечной недостаточности, одновременно контролируя уровень артериального давления.

• Рекомендовано корректировать изменения дозы и кратности введения препаратов лекарственных средств, элиминируемых с мочой в анурической стадии ОПП при аГУС, а также коррекции дозы тех лекарств, которые способны проникать через мембрану диализатора при диализной терапии в связи с тем, что может изменяться фармакокинетика ряда лекарственных препаратов [143, 144, 191, 192].

(УУР С; УДД 5)

3.2 Хирургическое лечение

3.2.1 Типичный ГУС

• Трансплантация почки рекомендуется как вид ЗПТ у пациентов с ХБП С5 в исходе STEC-ГУС [1, 6].

(УУР 3; УДД C)

Комментарий: риск развития возвратного STEC-ГУС после трансплантации почки отсутствует. Необходимо обсудить возможность трансплантации от живого родственного донора. Циклоспорин** не противопоказан. На основании анализа течения заболевания должен быть исключен атипичный ГУС, при необходимости путем молекулярно-генетического исследования [195].

3.2.2 Атипичный ГУС

• Трансплантация почки рекомендована как вид ЗПТ терапии у пациентов с ХБП С5 в исходе aГУС [73]. Трансплантация почки может выполняться пациентам с аГУС, достигшим ХБП С5, не имеющим клинических проявлений экстраренальной ТМА, не ранее чем через 12 месяцев после начала диализа.

(УУР C; УДД 4)

Комментарий: риск возврата аГУС сразу после трансплантации чрезвычайно высок у пациентов с мутациями CFH (~ 80%), CFI и С3 (>50%). Трансплантация проведена всего 3 пациентам с мутацией CFB, все потеряли почки в результате возвратного аГУС. Поскольку трансплантированная почка не содержит мутированного MCP/CD46 белка, вероятность возврата аГУС при этих мутациях очень мала. Потеря трансплантата при возврате аГУС происходит у большинства пациентов менее, чем через 1 год.

Лишь у единичных пациентов удалось предотвратить возвратный аГУС путем проведения сеансов ЗПП до операции и в посттрансплантационном периоде. Более оптимистичные перспективы связаны с использованием экулизумаба в до- и послеоперационном периоде трансплантации. Имеются сообщения о 13 пациентах с потерей предыдущего трансплантата, у которых введение экулизумаба** за несколько часов до пересадки и в течение 24 часов после нее с переходом далее на стандартный режим лечения способствовало предотвращению отторжения и возврата ТМА [73, 193, 194, 195].

• Не рекомендовано при аГУС проведение родственной трансплантации почки. Однако в некоторых случаях она может выполняться, если у пациента при тщательном исследовании генов системы комплемента выявляются мутации, несомненно имеющие патогенетическое значение в развитии аГУС, а у донора таковых не обнаруживается [34, 63, 60].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: необходимо максимально информировать донора и реципиента о развитии возможных осложнений трансплантации. В то же время, если мутаций, ответственных за развитие аГУС, не обнаружено ни у донора, ни у потенциального реципиента, от родственной трансплантации следует отказаться.

• Рекомендуется избегать использования для трансплантации органов от доноров «с расширенными критериями» и отложить трансплантацию при высоком проценте предсуществующих анти-HLA антител («панель-реактивных антител») у потенциального реципиента или ABO-несовместимости донора и реципиента при пересадке почки пациентам с аГУС в целях профилактики рецидива аГУС в пересаженной почке [196, 197, 198].

(УУР C; УДД 5)

• Рекомендовано перед включением в «Лист ожидания» трансплантации почки пациента с аГУС выполнить молекулярно-генетическое исследование методом NGS для определения генетического профиля пациента, а также определить в динамике титр анти-CFH-антител при антительном аГУС с целью оценки риска рецидива заболевания после трансплантации [35, 60].

(УУР С; УДД 5)

Комментарий: низкий риск рецидива аГУС после трансплантации почки имеется в следующих случаях: у пациентов с изолированной мутацией MCP/CD46; у пациентов с аГУС, опосредованным анти-СFH-антителами, при нулевых титрах данных антител в течение длительного времени и отсутствии дополнительных мутаций генов-регуляторов комплемента. Средний риск рецидива обусловлен: изолированными мутациями CFI; мутациями с неизученными эффектами; персистирующими низкими титрами анти-СFH-антител и отсутствием дополнительных мутаций генов-регуляторов комплемента. Пациенты, у которых не удалось идентифицировать мутации, также относятся к категории среднего риска рецидива. Высокий риск рецидива определяется у пациентов: с наличием в анамнезе ранних рецидивов аГУС у самого пациента или его родственников; с мутациями CFH или при наличии гибридного гена CFH/CFHR1-5; с мутациями с усилением функции C3 и CFB. В целом риск определяется преимущественно типом мутаций, но частично зависит и от других перитрансплантационных факторов. Способствовать развитию рецидива могут тяжелое ишемически-реперфузионное повреждение трансплантата, высокие концентрации в крови реципиента ингибиторов кальцинейрина (циклоспорина А и такролимуса), острое отторжение трансплантата, особенно гуморальное, вирусные инфекции (цитомегаловирусная инфекция и другие герпес-вирусные инфекции, грипп, BKV-инфекция, инфекция, вызванная парвовирусом B19, инфекционные гастроэнтериты и др.)[60].

• Рекомендовано выполнение трансплантации почки на фоне профилактического применения экулизумаба** пациентам с установленным диагнозом аГУС, имеющим средний и высокий риск рецидива в посттрансплантационном периоде с целью предотвращения рецидива заболевания [199, 200].

(УУР А; УДД 2)

Комментарий: в день трансплантации не менее чем за один час до реперфузии донорского органа должна быть выполнена инфузия экулизумаба**. Доза препарата для детей на введение зависит от массы тела. Второе введение препарата осуществляется через 24 часа после трансплантации почки. Последующие введения экулизумаба** осуществляются 1 раз в неделю с переходом на режим 1 раз в 2 недели по индивидуальному протоколу.

• Не рекомендовано отменять терапию экулизумабом** у пациентов, развивших жизнеугрожающие проявления ТМА и перенесших трансплантацию, особенно при отторжении предыдущего трансплантата [60, 184, 201].

(УУР В; УДД 3)

• Рекомендовано проведение регулярного мониторинга исследования уровня креатинина в крови, Общего (клинического) анализа крови развернутого, уровня белка в моче, Общий (клинический) анализ мочи или с помощью тест-полосок после трансплантации почки с целью своевременной диагностики отклонений и своевременной коррекции [171, 184].

(УУР С; УДД 4)

Комментарий: также следует контролировать микроскопическое исследование осадка мочи. Частота определяется индивидуально.

• Рекомендовано возобновление терапии экулизумабом** при рецидиве аГУС после трансплантации почки с целью сохранения почечной функции [171].

(УУР С; УДД 5)