Рак тела матки и саркомы матки

3. Лечение

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлены на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и использование в конкретной клинической ситуации определяются в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

3.1. Хирургическое лечение

• Хирургическое вмешательство рекомендуется как наиболее эффективный метод лечения пациенток с РТМ независимо от стадии, как самостоятельно, так и в комбинации с другими методами при возможности полного удаления всех проявлений опухолевого процесса [9, 17, 24 - 26].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий:

- При РТМ возможны лапароскопические, лапаротомные, лапароскопически-ассистированные влагалищные, робот-ассистированные вмешательства при условии того, что доступ обеспечивает решение задач, стоящих перед хирургическим этапом лечения, в том числе выполнение тазовой и поясничной лимфодиссекции, если она показана [24 - 27].

- Ведущим доступом при хирургическом лечении локализованного РТМ является лапароскопический [24, 28]. Преимущество метода заключается в снижении частоты пери-/послеоперационных осложнений, особенно у пациенток старшей возрастной группы, у пациенток с избыточной массой тела при аналогичных отдаленных результатах лечения по сравнению с лапаротомным доступом [24, 28].

- При абсолютных противопоказаниях к хирургическому лечению проводят лучевую терапию (ЛТ) по радикальной программе или химиотерапию 1-ой линии (3-6 курсов), с возможностью последующего решения вопроса о хирургическом лечении с целью санации и предотвращения опасности кровотечения. Объем хирургического лечения определяется в зависимости от стадии заболевания и соматического статуса пациентки.

• Пациенткам с РТМ I стадии рекомендуется хирургическое лечение как наиболее эффективный метод [9, 17].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий:

- При высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциноме IА стадии без инвазии в миометрий у пациенток репродуктивного возраста с нереализованной репродуктивной функцией с целью сохранения фертильности возможно проведение самостоятельной гормонотерапии (ГТ) [29 - 31]. Данный вариант лечения следует проводить в учреждениях, которые имеют опыт лечения таких пациенток. Пациентки должны быть информированы о  высокой частоте рецидивов после консервативного лечения, а также о необходимости хирургического лечения после выполнения репродуктивных планов. ГТ при РТМ включает в себя использование внутриматочной спирали с левоноргестрелом (52 мг) и агонистов ГРГ. Длительность лечения не менее 9-12 месяцев, при условии оценки эффективности лечения путем гистологического исследования эндометрия каждые 3 мес. В отсутствие полного гистологического ответа через 6-12 мес. от начала лечения показана экстирпация матки. При достижении полного ответа, возможно планирование беременности. Рекомендуется реализация репродуктивной функции в кратчайшие сроки после окончания лечения. Возможно применение вспомогательных репродуктивных технологий. Имеются данные о выраженном повышении риска смерти пациенток в возрасте старше 40 лет при использовании данного подхода к лечению, в связи с чем не рекомендуется его рутинное использование в данной возрастной группе. с целью верификации диагноза, определения тактики и алгоритма лечения, оценки прогноза заболевания – предоперационная ЛТ нецелесообразна.

• Рекомендуемый объем хирургического вмешательства пациенткам при РТМ – экстрафасциальная экстирпация матки с придатками [9, 17].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется у пациенток с РТМ проводить биопсию с патолого-анатомическим исследованием операционного материала всех выявленных при хирургической ревизии брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства подозрительных на опухолевые образований в целях их морфологической верификации и стадирования заболевания [10, 17, 27, 33].

Уровень убедительности рекомендаций – A  (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий:

- У пациенток моложе 45 лет при высокодифференцированном РТМ с инвазией менее половины толщины миометрия при отсутствии признаков распространения опухоли за пределы матки возможно сохранение яичников и удаление матки с маточными трубами [10, 26, 34]. Сохранение яичников не целесообразно при выявленных мутациях генов BRCA1/2 и синдроме Линча.

- При наличии выпота в брюшной полости необходимо произвести ее забор для цитологического исследования перитонеальной жидкости. Наличие опухолевых клеток в выпоте из брюшной полости (по результатам цитологического исследования) следует указать, но это не влияет на стадию заболевания [3, 22].

- При наличии клинически значимого выпота в плевральных полостях необходимо произвести ее забор для цитологического исследования плевральной жидкости [3, 22].

• Рекомендуется резекция (удаление) большого сальника пациенткам с серозным РТМ, при карциносаркоме, а также при обнаружении во время операции метастазов в яичниках, когда высок риск имплантационного метастазирования [35].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендуется лимфаденэктомия пациенткам с I стадией при серозном, светлоклеточном РТМ и карциносаркоме. Показания к лимфаденэктомии для эндометриоидного рака определяются риском, оцениваемым по результатам предоперационного обследования (табл. 3) [36, 37].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий:

- При наличии показаний к лимфаденэктомии удаляют лимфатические узлы обеих регионарных зон: тазовые и поясничные до почечных сосудов (лимфодиссекция IV уровня) при высоком риске. При промежуточном риске – при наличии клинических признаков поражения поясничных лимфатичесих узлов.

- У больных с промежуточным риском лимфогенного метастазирования эндометриоидного РТМ I клинической стадии в качестве альтернативы лимфаденэктомии может быть выполнено исследование сторожевых лимфатических узлов. В случаях, когда исследование не позволило выявить сторожевые лимфатические узлы, рекомендуется выполнение лимфаденэктомии в полном объеме. При выявлении метастазов в сторожевых лимфатических узлах следует выполняют тазовую и поясничную лимфаденэктомию до почечных сосудов (IV уровня) [141, 142, 143].

Таблица 3. Показания к лимфаденэктомии при эндометриальном РТМ I клинической стадии (консенсус ESGO, ESMO, ESTRO – Европейских обществ онкогинекологии, онкологии, общества радиотерапии и онкологии соответственно, 2014)

• При РТМ II стадии рекомендуется хирургическое вмешательство с последующим адъювантным лечением [92].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: примерно у 30% пациенток с РТМ II стадии имеются метастазы в тазовых лимфатических узлах. Риск поражения парааортальных лимфатических узлов, яичников и диссеминации по брюшине при II клинической стадии РТМ выше, чем при I стадии. [22, 27].

• При РТМ III-IV стадий рекомендуется начинать лечение с хирургического вмешательства [27, 38, 39].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий:

- Операция позволяет уточнить распространение опухоли и выполнить циторедукцию.

• Рекомендуется при выявлении макроскопически увеличенных регионарных лимфатических узлов у пациенток с III-IV стадиями РТМ тазовая и парааортальная лимфаденэктомия, поскольку удаление макрометастазов в лимфатических узлах повышает выживаемость таких пациенток [36, 37, 40].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется пациенткам с неэндометриальным РТМ хирургическое лечение, которое включает экстирпацию матки с придатками, тазовую и парааортальную лимфаденэктомию [27, 41].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий:

- Большой сальник удаляют при серозном РТМ и при карциносаркоме. Имеются данные о том, что лимфодиссекция при карциносаркоме матки не только позволяет уточнить стадию, но и повышает выживаемость пациенток. Неэндометриоидные подтипы РТМ (серозный, светлоклеточный рак, смешанная аденокарцинома, карциносаркома, дедифференцированный рак) имеет неблагоприятный прогноз. Исключение составляет муцинозный рак, который в подавляющем большинстве случаев является высокодифференцированным и по клиническому течению сходен с высокодифференцированным эндометриальным РТМ.

• При лейомиосаркоме матки рекомендуется выполнять экстрафасциальную экстирпацию матки с придатками [19, 42].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: у пациенток до 45 лет с лейомиосаркомой матки ранних стадий допустимо сохранение яичников, так как это не влияет на выживаемость. Удаление тазовых и поясничных лимфатических узлов нецелесообразно, поскольку их поражение наблюдается крайне редко.

• При эндометриальной стромальной саркоме матки низкой степени злокачественности рекомендуется операция в объеме экстрафасциальной экстирпации матки и удаление макроскопически определяемых опухолей. Тазовая и парааортальная лимфаденэктомия может быть целесообразна, но метастазы в лимфатических узлах не влияют на общую выживаемость [19].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий:

- Эндометриальная стромальная саркома матки низкой степени злокачественности – гормонозависимая опухоль. При I стадии заболевания метастазы в яичниках наблюдаются крайне редко. Сохранение яичников в этом случае повышает риск рецидива, но не влияет на общую выживаемость, поэтому у молодых пациентов сохранение яичников должно обсуждаться индивидуально на онкологическом консилиуме [43, 44].

• При эндометриальной стромальной саркоме матки высокой степени злокачественности рекомендуется операция в объеме экстрафасциальная экстирпация матки [45].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: с учетом крайне неблагоприятного прогноза роль лимфаденэктомии и циторедуктивных операций сомнительна. Эндометриальная стромальная саркома матки высокой степени злокачественности и недифференцированная саркома матки – крайне агрессивные опухоли со склонностью к быстрому гематогенному метастазированию.

3.2. Адъювантное лечение

• Тактику адъювантной терапии у пациенток с РТМ I стадии рекомендуется определять в зависимости от объема выполненного хирургического вмешательства [9, 46].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий:

- Показания к адъювантной дистанционной ЛТ (ДЛТ) определяются в первую очередь факторами риска лимфогенного метастазирования РТМ, которые полностью нивелируются при выполнении адекватной лимфаденэктомии. Несмотря на то, что ни одно из опубликованных на сегодняшний день рандомизированных исследований тазовой лимфаденэктомии при РТМ не продемонстрировало повышение выживаемости при ее выполнении. Регионарная лимфаденэктомия при РТМ решает следующие задачи: уточнение стадии и определение тактики дальнейшего лечения [37, 38]. С точки зрения профилактики регионарного прогрессирования лимфаденэктомию при РТМ ранних стадий можно рассматривать как альтернативу ДЛТ, более безопасную с точки зрения отдаленных последствий (поздних осложнений, радиоиндуцированных опухолей), что особенно важно у молодых пациентов.

- Показания к адъювантному лечению зависят от группы риска, к которой относится пациентка (табл. 4) [38].

Таблица 4. Группы риска при РТМ (консенсус ESGO/ESTRO/ESP, 2021)

• Рекомендуется определять молекулярный подтип пациенткам с раком эндометрия если это может оказать значимое влияние на тактику лечения пациентки [38].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: определение мутационного статуса в экзонуклеазном домене гена полимеразы эпсилон-POLE, определение микросателлитной нестабильности (dMMR), определение мутаций в гене p53 и др. с использованием иммуногистохимического метода исследования может помочь уточнить прогноз заболевания и индивидуализировать тактику лечения, но не является обязательным при принятии решения о назначении адъювантной терапии.

• Адъювантное лечение эндометриального РТМ I-II стадий рекомендуется проводить согласно рекомендациям консенсуса ESGO, ESMO, ESTRO (2020) (табл. 5,6) [38].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Таблица 5. Адъювантное лечение эндометриального РТМ I стадии (консенсус ESGO, ESMO, ESTRO, 2020)

Таблица 6. Адъювантное лечение эндометриального РТМ II стадии (консенсус ESGO, ESMO, ESTRO, 2014)

• Пациенткам при РТМ III-IV стадий после операции рекомендуется дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) с конкуретной или адъювантной химиотерапией (ХТ) или альтернативно последовательная ХТ с последующей лучевой терапией (ЛТ) [144].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

• При карциносаркоме адъювантное лечение проводится как при карциномах высокого риска прогрессирования. Альтернативно возможна самостоятельная ХТ [24, 35, 36, 101, 145].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

• При неэндометриоидном РТМ в качестве адъювантного лечения рекомендуется ХТ в сочетании с брахитерапией [190].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: исключением является светлоклеточный РТМ стадии IA (при условии выполнения тазовой и поясничной лимфаденэктомии) в отсутствие опухолевых эмболов в лимфатических щелях, при которых возможно проведение адъювантной брахитерапии.

3.3. Лучевое лечение

• Пациенткам с ЗНО тела матки из промежуточно-высокой и высокой групп риска (см.табл. 4) с учетом стадии, гистологического типа опухоли и объема проведенного хирургического лечения рекомендуется проведение ЛТ: ДЛТ и/или брахитерапии, в сочетании или без ХТ в адъювантном режиме [11, 27, 102]. Пациенткам с ЗНО тела матки из промежуточной группы риска прогрессирования заболевания после хирургического вмешательства рекомендуется наблюдение (преимущественно, пациенткам младше 60 лет) или брахитерапия [189].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий:

- Адъювантную ЛТ начинают не позднее 60 дней от момента хирургического вмешательства или при выявлении клинических проявлений прогрессирования заболевания.

Предусматривается дистанционная ЛТ и/или брахитерапия. Применяется конформная ЛТ IMRT/VMAT с предварительной КТ- или МРТ-топометрией.

Учитываются все принципы конформной ЛТ при планировании объема облучения на область малого таза и зон регионарного метастазирования с включением парааортальной области или без него. Брахитерапия предполагает как облучение матки при отсутствии хирургического этапа лечения, так и облучение культи влагалища в послеоперационном периоде.

В планируемый объем облучения рекомендуется включать непосредственно первичную опухоль (при отсутствии хирургического этапа лечения), общие, наружные и внутренние подвздошные лимфатические узлы, параметральную область, верхнюю треть влагалища/паравагинальную область и пресакральные лимфатические узлы (в случаях инвазии опухоли в шейку матки) [42]. Расширенные поля облучения по показаниям должны включать объем малого таза, область всех групп подвздошных и парааортальных лимфатических узлов. Верхняя граница поля зависит от клинической ситуации и должна достигать уровня позвонков L1-L2 ( или на 1-2 см выше уровня почечных сосудов) , а также с учетом уровня поражения парааортальных лимфатических узлов верхняя граница поля может достигать позвонка Th12. Объем CTV должен быть скоррективан индивидуально при положительном крае резекции влагалища, поражении брюшины или при метастазах во влагалище.

Органы риска (мочевой пузырь, петли кишечника) могут меняться в объеме в зависимости от степени их наполнения при подготовке к КТ/МРТ-топометрии, особенно у больных после гистерэктомии. Интегрированный целевой объем (ITV), который включает в себя диапазон движения и деформации органов, считается клиническим целевым объемом (CTV) и должен быть полностью включен в планируемый объем лечения (PTV). Лечение с комфортно наполненным мочевым пузырем уменьшает лучевую нагрузку на кишечник и мочевой пузырь. Предпочтительно проведение повторной объемной визуализации с помощью конусно-лучевой КТ, которая позволяет использовать меньшие границы CTV-PTV, что снижает токсичность для нормальных тканей.

Послеоперационная конформная ЛТ с использованием технологии IMRT/VMAT после хирургического этапа лечения является предпочтительной методикой. Отмечены низкие показатели токсичности при высоком локальном контроле [42, 43].

Предписанные дозы дистанционной ЛТ – суммарная доза 45,0-50,4Гр в режиме фракционирования 1,8-2,0 Гр 5 раз в неделю (фракционирование, принятое в клинике). При наличии остаточной опухоли в области тазовых лимфатических узлов или в параметрии применяется послеоперационная конформная ЛТ с использованием интегрированного или последовательного стереотаксического буста до суммарных доз 55-60 Гр (EQD2) при микроскопической остаточной опухоли или до 66Гр (EQD2) при макроскопической остаточной опухоли.

Сроки проведения послеоперационного облучения культи влагалища зависят от ее заживления, предпочтительно проводить через 6-8 недель, но не позже 12 недель после операции. При планировании послеоперационной брахитерапии рекомендуется облучать не более верхних 2/3 влагалища на глубину 0,5 см от слизистой. В случаях лимфоваскулярной инвазии или положительных краев резекции облучаемая длина культи влагалища может быть увеличена [43–46].

В России принято использовать радиоактивные источники 60Co и 192Ir.

• Дозы адъювантной ЛТ зависят от применяемой дистанционной ЛТ. При проведении самостоятельной брахитерапии назначают 3 фракции по 7 Гр или 5 фракций по 6 Гр или 4 фракции по 5,5 Гр. Режим 3 фракции по 7 Гр является наиболее часто применяемым в клинической практике. Использование меньших доз за фракцию может рассматриваться как вариант дополнительного снижения токсичности в отдельных случаях. При проведении дистанционной ЛТ с последующей брахитерапией обычно рекомендуют 2-3 фракции по 4-6Гр.

При противопоказаниях к хирургическому лечению проводится самостоятельная сочетанная ЛТ или самостоятельная брахитерапия в зависимости от риска прогрессирования. Суммарные дозы облучения зависят от клинической ситуации. При имеющихся технических возможностях предпочтение отдается технологиям с контролем

визуализации. При самостоятельной брахитерапии дозы должны достигать 48 Гр (EQD2) на область тела, шейки матки и верхней трети (1–2 см) влагалища, при сочетанной ЛТ увеличиваются до 65 Гр (EQD2). При использовании МРТ суммарная доза на GTV может быть увеличена до ≥80 Гр (EQD2).

• Паллиативная ЛТ (брахитерапия, ДЛТ) рекомендуется у ослабленных пациенток с РТМ, оценка их состояния производится согласно шкале оценки тяжести состояния пациента по версии ВОЗ/ECOG >2баллов и/или шкале Карновского ≤70 баллов (см. Приложение Г1-2), в случаях, если по причине выраженной сопутствующей патологии невозможно использование других вариантов лечения [191].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: Суммарные дозы могут достигать 40-50 Гр. При небольшом объеме опухоли и невозможности проведения радикальной лучевой терапии может применяться режим гипофракционирования [146].

• При рецидиве РТМ в культе влагалища или наличии метастаза во влагалище как единственного проявления заболевания рекомендовано проведение брахитерапии и/или ДЛТ с учетом ранее проводимой ЛТ [146].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: суммарная доза планируется с учетом ранее проведенного лечения на планируемый объем опухолевого образования достигает 30-50 Гр (EQD2).[84]

3.4. Лекарственное лечение

• У пациенток с наличием ЛТ органов малого таза  в анамнезе рекомендовано назначение первичной профилактики колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24-72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов при платина-содержащих схемах терапии или редукция дозы препаратов (например, карбоплатин** AUC5) [123, 125, 131, 146].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Проведение адъювантной\системной ХТ рекомендуется при РТМ III-IV стадий и при неэндометриоидном РТМ всех стадий (кроме муцинозного РТМ) после циторедуктивной операции [17, 38, 60 - 66, 188].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий:

Начинать ХТ рекомендуется не позднее 4-х недель с момента операции. Как правило, проводится 6 курсов ХТ по одному из ниже следующих режимов( ЛТ проводится по показаниям (см. соотв. раздел):

- #паклитаксел** 175 мг/м² в 1-й день и карбоплатин** AUC 5-6 в 1-й день каждые 3 недели [64, 146]. По показаниям проводится первичная или вторичная профилактика колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24-72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов [193];

- #паклитаксел** 175 мг/м² в 1-й день и #цисплатин** 60-75 мг/м² в 1-й день каждые 3 недели. По показаниям проводится при первичная или вторичная профилактика колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24-72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов [62, 65, 66, 146,193].

• ХТ рекомендована в 1-й линии лечения прогрессирования РТМ (проводится 6 курсов ХТ или до прогрессирования, или до возникновения непереносимой токсичности) [61 - 75]. Схемами выбора являются комбинации на основе соединений платины и таксанов.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: применяют следующие режимы:

- #паклитаксел** 175 мг/м² в/в 3 ч в 1-й день и #цисплатин** 60 или 75 мг/м² в/в 2 ч в 1-й день каждые 3 недели. По показаниям проводится первичная или вторичная профилактика колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24-72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов [65, 66, 114];

- #паклитаксел** 175 мг/м² в/в 3 ч в 1-й день и карбоплатин** AUC 5-6 в/в 1 ч в 1-й день каждые 3 недели, по показаниям проводится первичная или вторичная профилактика фебрильной нейтропении колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24-72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов [64, 70, 114];

- доксорубицин** 50-60 мг/м² в/в  в 1-й день и #цисплатин** 50-75  мг/м² в/в  в 1-й день каждые 3 нед [62, 63, 146];

- #паклитаксел** 175 мг/м² в/в 3 ч в 1-й день, карбоплатин** AUC 5-6  в/в 1 ч в 1-й день каждые 3 нед и #трастузумаб** 8 мг/кг в 1-е введение, далее 6 мг/кг в/в 30-90 мин каждые 3 нед, по показаниям проводится первичная или вторичная профилактика колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24-72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов (для пациенток с HER2/neu-позитивным серозным раком эндометрия) [61,146];

- #паклитаксел** 175 мг/м² в/в 3 ч в 1-й день, карбоплатин** AUC 5-6  в/в 1 ч в 1-й день каждые 3 недели и #пембролизумаб 200 мг в/в кап в течение 30 мин каждые 3 недели или 400 мг в/в каждые 6 недель (при MSI/нарушениях MMR в опухоли). Пембролизумаб назначается в течение 2 лет либо до прогрессирования или непереносимой токсичности. По показаниям проводится первичная или вторичная профилактика колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24-72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов [186, 146, 193];

• При позднем рецидиве (≥2 года) РТМ рекомендовано проведение повторной биопсии опухоли [76]. Для серозного подтипа РТМ при диссеминированном процессе и прогрессировании рекомендовано патолого-анатомическое исследование белка к рецепторам HER2/neu с применением иммуногистохимических методов (определение HER2/neu-статуса) в опухолевом образце с целью принятия решения о целесообразности гормональной терапии. При  рецидиве высокодифференцированной эндометриоидной аденокарциноме, малых объемах опухоли и индолентном течении) рекомендуется назначение гормональной терапии [77 - 82].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: применяют следующие режимы гормональной терапии рецидиве РТМ (применяются до прогрессирования или непереносимой токсичности):

- медроксипрогестерон** 500 мг/сут внутрь ежедневно [146];

- #тамоксифен** 20 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно [146];

- #летрозол 2,5 мг/сут внутрь ежедневно [81];

- #анастрозол** 1 мг/сут внутрь ежедневно [81];

- #эксеместан 25 мг/сут внутрь ежедневно [82].

• Пациенткам с лейомиосаркомой матки I стадии рекомендуется динамическое наблюдение после проведенного радикального хирургического лечения [83].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 2).

• ХТ рекомендуется при лейомиосаркоме высокой степени злокачественности, эндометриальной стромальной саркоме матки высокой степени злокачественности и недифференцированной саркоме матки всех стадий [84 - 90].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: применяют следующие режимы:

- доксорубицин** 60-75 мг/м² в/в струйно каждые 3 нед (режим предпочтителен для лейомиосаркомы матки, возможно назначение ослабленным пациенткам) [89];

- #гемцитабин** 900 мг/м² в/в 90 мин в 1-й и 8-й дни и #доцетаксел** 100 мг/м² в/в 1 ч в 8-й день при первичной профилактике или вторичной профилактике #филграстимом** 150 мкг/м² подкожно с 9-го по 15-й дни или эмпэгфилграстимом** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов (после дистанционного облучения малого таза и/или ранее проведенной химиотерапии возможна стартовая редукция  дозы #гемцитабина** до 675 мг/м², #доцетаксела** до 75 мг/м², возможно использование пролонгированной формы #филграстима**) [90];

- #доксорубицин** 75 мг/м² в/в 72-часовая инфузия и ифосфамид** 2500 мг/м²/сут в/в 3-часовая инфузия в 1-4 й дни (+ #месна** из расчета 100% от дозы ифосфамида** в/в одновременно с ним с 1-4 дни) каждые 3 нед (при первичной профилактике колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24-72 часа после завершения режима терапии 5-15 дни либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов [84, 146];

- доксорубицин** 60 мг/м² в/в в 1-й день и #дакарбазин** 750 мг/м², растворенный вместе с доксорубицином**, в/в 96-часовая инфузия каждые 3 нед [85];

• Гормональная терапия рекомендуется при диссеминированных формах эндометриальной стромальной саркомы матки низкой степени злокачественности и гормонопозитивной лейомиосаркоме матки [77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: применяют следующие режимы (применяются до прогрессирования или непереносимой токсичности):

- #летрозол 2,5 мг/сут внутрь ежедневно [77];

- #анастрозол** 1 мг/сут внутрь ежедневно [77];

- #эксеместан 25 мг/сут внутрь ежедневно [82];

- медроксипрогестерон** 500 мг/сут внутрь ежедневно [146];

-

- #гозерелин** 3,6 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней ежедневно [77];

- #бусерелин** 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней ежедневно [146];

- #лейпрорелин** 3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней ежедневно [77].

• При прогрессировании РТМ после 1-й линии ХТ рекомендуется применение 2-й линии ХТ (6 курсов ХТ или  до прогрессирования, или до непереносимой токсичности) [9, 91 - 98].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: применяют следующие режимы:

- #пембролизумаб** 200 мг в/в капельно 30-минутная инфузия каждые 3 нед. или 400 мг в/в капельно 30-минутная инфузия каждые 6 нед. (при высоком уровне микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR) в опухоли) [99, 146];

- пембролизумаб** 200 мг в/в капельно 30-минутная инфузия каждые 3 нед. или 400 мг в/в капельно 30-минутная инфузия каждые 6 нед. и ленватиниб** 20 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно (в случае отсутствия высокого уровня микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR) в опухоли при всех гистологических типах, кроме карциносаркомы)[100, 146];

- #Топотекан 1,0-1,25 мг/м² в/в в 1-5‑й дни каждые 3 нед  при первичной профилактике колониестимулирующими факторами (Г-КСФ): филграстим** по 5 мкг/кг (возможно округление разовой дозы до 300 мкг) подкожно через 24-72 часа после завершения режима терапии и до восстановления нормального числа нейтрофилов после максимального их падения либо эмпэгфилграстим** 7,5 мг подкожно однократно, не менее чем через 24 часа после завершения введения химиопрепаратов[91];

- #Паклитаксел** 135мг/м² в/в в 1‑й день каждые 3 нед. или 60-80 мг/м² в/в в 1, 8 и 15‑й дни каждые 3 нед [95 - 98, 146];

- #оксалиплатин** 130 мг/м² 2 ч каждые 3 нед [94];

- #доксорубицин** (пегилированный липосомальный) 40-50мг/м² в/в каждые 4 нед [93, 102, 146];

- #доксорубицин** 50 мг/м² в/в каждые 4 нед [146];

-  #Доцетаксел** 75 мг/м² в/в каждые 3 нед [146]

- #бевацизумаб** 7,5 мг/кг или 15 мг/кг в/в  каждые 3 нед [92, 146].

- #Гемцитабин** 800 мг/м² в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед [146].

При рецидиве более чем через 6 мес после окончания первичного лечения возможен повтор 1-й линии ХТ (включая в схему химиопрепараты на основе платины). Если пациентке ранее проводилась ДЛТ, дозы #паклитаксела**, #ифосфамида** и #гемцитабина** как в монорежиме, так и в комбинациях целесообразно редуцировать на 20% [9].

• При прогрессировании лейомиосаркомы, эндометриальной стромальной саркомы матки высокой степени злокачественности и недифференцированной саркомы матки рекомендована как монохимиотерапия, так и неиспользованные режимы 1-й линии [103 - 110].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: применяют следующие препараты и режимы ХТ:

- #дакарбазин** 1200 мг/м² в/в 20 - 30 мин каждые 3 нед (всего 8 курсов) [110];

- #гемцитабин** 1000 мг/м² в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед [86, 87, 111, 112];

- #гемцитабин** 1800  мг/м² (скорость инфузии 10 мг/м2/мин или в течение 3 часов) день 1 в/в капельно + #дакарбазин 500 мг/м² в/в капельно день 1 каждые 14 дней [188];

- эпирубицин** 75 мг/м² в/в струйно каждые 3 нед [103, 112, 146];

- #доксорубицин** 50-60 мг/м² в/в 1 ч каждые 3 нед [113];

- пазопаниб** 800 мг/сут внутрь ежедневно [114, 146] (при прогрессировании применяют при прогрессировании на цитостатической терапии).

- #темозоломид** 50-75 мг/м²/сут внутрь в течение 6 из 8 нед или 150-300 мг м сут внутрь в 1-5-й дни каждые 4 нед [115];

- #эрибулин** 1,4 мг/м² в/в 2-5 мин в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед [110];

- трабектедин 1,5 мг/м² в/в 24-часовая инфузия каждые 3 нед (при лейомиосаркоме матки ранее должны применяться антрациклины) [114, 116, 117];

- #доцетаксел** 36 мг/м² в/в 1 ч в 1, 8, 15-й день каждые 4 недели [109, 146].

-#Винорелбин** 30мг/м² в/в в 1 и 8‑й дни каждые 3 недели [146, 147]

Пазопаниб**, #темозоломид** и #эрибулин** применяют при прогрессировании на фоне цитостатической терапии [110, 115].

NTRK-ингибиторы (L01E ингибиторы протеинкиназ) показаны при саркомах при подтверждении pan-ТRК перестройки гена NTRK  

3.5. Лечение прогрессирования рака тела матки

• При рецидиве РТМ в культе влагалища или одиночном метастазе во влагалище без предшествующей ЛТ рекомендуется сочетанная ЛТ или удаление опухоли с последующей сочетанной ЛТ [118, 119].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• При рецидиве РТМ в культе влагалища после брахитерапии рекомендуется удаление опухоли с последующей ДЛТ [118, 119].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• При рецидиве в культе влагалища после сочетанной ЛТ рекомендуется удаление опухоли или проведение внутритканевой ЛТ под контролем методов визуализации. При отсутствии условий для проведения хирургического лечения и ЛТ возможна ХТ [119, 120].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: гормонотерапия целесообразна только при эндометриальном РТМ, экспрессирующем рецепторы стероидных гормонов. Следует помнить о низкой эффективности системного лекарственного лечения при прогрессировании в зоне облучения.

• При регионарных метастазах РТМ рекомендуется ЛТ или лимфаденэктомия с последующей ЛТ [121, 122].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• При регионарных метастазах РТМ рекомендуется рассмотреть возможность дополнительной системной ХТ [123].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

• При солитарных поздних отдаленных метастазах РТМ рекомендуется рассмотреть возможность локального (хирургического или лучевого) лечения [9, 17].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: при отдаленных метастазах высокодифференцированного РТМ, а также при небольших отдаленных невисцеральных метастазах эндометриального РТМ, экспрессирующего рецепторы стероидных гормонов, при отсутствии клинических проявлений возможна гормонотерапия (при последующем прогрессировании показана ХТ). При отдаленных метастазах умеренно- и низкодифференцированного РТМ, больших отдаленных метастазах, а также при наличии клинических проявлений целесообразна ХТ, при необходимости в сочетании с паллиативной ЛТ. При дальнейшем прогрессировании показана паллиативная помощь.

3.6. Обезболивание

Порядок и рекомендации по обезболиванию при злокачественных новообразованиях тела матки соответствуют рекомендациям, представленным в рубрикаторе «Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи» [http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/708]

3.7. Диетотерапия

• К настоящему моменту имеются данные о повышенном риске развития онкологических заболеваний, включая ЗНО тела матки, у пациенток с избыточной массой тела (ожирением) [3]. В связи с этим рекомендованы мероприятия, направленные на снижение избыточной массы тела пациенток до нормальных значений. Коррекция привычного рациона питания у таких пациенток будет способствовать профилактике осложнений проводимого лечения (хирургического, лекарственного или лучевого) [124].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).