ВИЧ-инфекция у детей

3. Лечение

Главная задача лечения ВИЧ-инфекции у детей на современном этапе – сохранение здоровья для полной и продуктивной жизнедеятельности во взрослой жизни. АРТ является единственным специфическим методом лечения ВИЧ-инфекции, способным сохранить жизнь ВИЧ-инфицированного ребенка и обеспечить ее высокое качество. Выделяют две цели АРТ у детей: снижение СПИД-связанной летальности и снижение заболеваемости[1].

Основной механизм достижения этих целей – максимальное и надежное подавление репликации ВИЧ в организме путем назначения АРТ.

Общая информация об АРТ представлена в Приложении 7. Дополнительная информация.

Принципами АРТ являются:

— добровольность – осознанное принятие решения о начале лечения и его проведении, документированное «информированным согласием»; в случае отказа законного представителя ребенка от терапии необходимо принимать законные меры для начала (возобновления) терапии ребенком;

— своевременность – как можно более раннее начало АРТ;

— непрерывность – длительное (пожизненное) соблюдение режима приема АРВП.

Важнейшим условием проведения АРТ у ребенка является готовность и способность его самого или лиц, осуществляющих уход за ним, выполнить все назначения врача. Подготовка к АРТ заключается в оценке состояния ребенка и консультировании ребенка (соответственно возрасту) и/или ухаживающих за ним лиц. По результатам консультирования врач делает выводы о социально-психологическом статусе ребенка или лиц, ухаживающих за ребенком, и об их способности соблюдать правила хранения, дозирования препаратов и выполнять режимные моменты [188–191].

Таким образом, необходимо перед началом АРТ обсудить с пациентом или его законным представителем следующие основные вопросы:

— важность строгого соблюдения режима АРТ (временной, пищевой, водный режим и другие режимные моменты);

— возможные побочные действия АРВП, в случае которых необходимо обратиться к врачу;

— признаки частых заболеваний у ВИЧ-инфицированных детей, требующие срочной диагностики и лечения;

— профилактика вторичных инфекций, в том числе пневмоцистной пневмонии;

— важность проведения профилактических прививок;

— вскармливание и питание ВИЧ-инфицированного ребенка: оптимальный рацион, рекомендации по применению пищевых добавок, особенности питания при наличии нарушений аппетита или способности принимать пищу. Для детей первого года жизни необходима консультация родителя/опекуна по искусственному вскармливанию;

— возможность развития синдрома восстановления иммунитета, сопровождающегося временным ухудшением клинического состояния, разъяснение, что это является показателем эффективности проводимой терапии и не является основанием для ее отмены или прерывания.

• Рекомендуется перед началом АРТ провести консультирование, т.е. обсудить с ребенком (в соответствии с его возрастом и степенью понимания им диагноза) и/или лицами, осуществляющими уход за ним, вопросы, связанные с течением ВИЧ-инфекции, проведением АРТ с целью обсуждения необходимости строгого соблюдения рекомендаций по наблюдению и лечению, а также с целью выявления возможных барьеров приверженности [192–194] (А2).

Комментарий: Консультирование детей необходимо проводить с начала АРТ и продолжать в процессе лечения, меняя его форму и содержание в соответствии с возрастными особенностями ребенка [188–191].

После проведения консультирования лицо, несущее юридическую ответственность за ребенка в возрасте до 15 лет, подписывает информированное согласие на проведение АРТ или отказ от ее проведения (см. Приложение A3. Справочные материалы). По достижении 15 лет подросток имеет право на сохранение врачебной тайны и подписывает информированное согласие самостоятельно. При отказе родителей или иного законного представителя лица, не достигшего возраста 15 лет, либо законного представителя лица, признанного в установленном законом порядке недееспособным, от медицинского вмешательства, необходимого для спасения его жизни, медицинская организация имеет право обратиться в суд для защиты интересов такого лица[2].

Особенности применения АРВП у детей:

— перед назначением абакавира** необходимо провести исследование для выявления аллели 5701 локуса B главного комплекса гистосовместимости человека (HLA B*5701);

— рилпивирин не следует назначать при ВН > 100 000 копий/мл плазмы;

— у детей старше 12 лет при ВН > 100 000 копий/мл плазмы более предпочтительно использовать тенофовир** вместо абакавира**;

— зидовудин** не следует назначать при наличии анемии, тромбоцитопении, лимфопении, а если эти отклонения развились на фоне его применения, следует заменить его на абакавир** или – в возрасте старше 12 лет – на тенофовир**;

— эфавиренз** целесообразно использовать у детей, получающих для лечения вторичных инфекций рифампицин** (рифампицин** применяется у детей с 3 лет) или противогрибковые препараты производные триазола;

— невирапин** не используется у детей первого года жизни, если он применялся у матери и/или ребенка для профилактики передачи ВИЧ. Не следует назначать невирапин** девочкам пост-пубертатного возраста с CD4> 250 клеток/мм3;

— у детей используются ИП, усиленные ритонавиром** (бустирование – добавление низкой дозы ритонавира** для улучшения фармакодинамики ИП);

— применение комбинированных АРВП позволяет снизить бремя пожизненной терапии и повысить приверженность лечению. Использование комбинированных форм определяется особенностями входящих в их состав монопрепаратов и возможно при достижении возраста и массы тела ребенка, указанных в инструкции к комбинированному препарату (см. Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата).

Решая вопрос о выборе АРВП у ребенка, следует учитывать их преимущества и недостатки и соотносить их с особенностями течения ВИЧ-инфекции, наличием вторичных и сопутствующих заболеваний, требующих лечения, характером лабораторных показателей, особенностями ухода за ребенком и др. факторами, которые, по мнению лечащего врача, могут повлиять на переносимость, эффективность и безопасность АРТ (см. таблицу 10. Преимущества и недостатки различных АРВП в разделе 7. Дополнительная информация). Каждому ребенку следует подобрать для стартовой терапии наиболее приемлемую схему из числа препаратов предпочтительного ряда, а при наличии показаний – альтернативного.

Правила расчета доз представлены в разделе 7. Дополнительная информация и Приложении A3. Справочные материалы (таблица 20. Рекомендуемые дозы АРВП у детей и особенности их применения).

Выработка режима приема АРВП представлена в разделе 7. Дополнительная информация.

3.1 Показания к началу АРТ

• Рекомендуется начать АРТ всем детям с подтвержденной ВИЧ-инфекцией, независимо от возраста, клинических проявлений и показателей CD4 с целью максимально раннего подавления размножения ВИЧ, предотвращения образования резервуаров вируса, увеличения продолжительности и улучшения качества жизни [195] (А2).

• Рекомендуется быстрое начало АРТ (в течение 2^х недель от момента постановки на диспансерный учет) детям с подтвержденной ВИЧ-инфекцией в возрасте младше 1 года с целью предотвращения быстрого прогрессирования заболевания и ранней смертности (см. табл. 2) [196–198] (А1).

Комментарий: Современные диагностические подходы позволяют выявить ВИЧ-инфекцию у детей, заразившихся во время беременности и родов, уже в первые дни и недели жизни: у 55-76% – при рождении и у всех детей в возрасте от 6 недель до 3х месяцев (74, 311).

В многочисленных клинических исследованиях и наблюдениях было показано, что раннее начало АРТ (в первые дни и недели жизни) драматическим образом влияет на течение ВИЧ-инфекции у детей: значительно снижается размер вирусных резервуаров (322); улучшается вирусологический контроль (328); улучшаются функции иммунной системы и в первую очередь CD4- и CD-8 лимфоцитов (329, 330); происходит улучшение метаболического профиля, что приводит к снижению частоты патологии сердечно-сосудистой системы (321, 322); снижается риск смерти (333); значительно снижается риск нейропсихических нарушений (334-336); почти у половины детей происходит серореверсия – исчезновение антител к ВИЧ (325, 337, 338); сокращается время достижения вирусологической супрессии (339); стойкое подавление репликации вируса и подавление резервуаров ВИЧ (по исследованию количества тотальной ДНК ВИЧ) сохраняется вплоть до подросткового возраста (340).

• Рекомендуется быстрое начало АРТ (в течение 2х недель от момента постановки на диспансерный учет) детям с подтвержденной ВИЧ-инфекцией в возрасте ≥ 1 года < 6 лет с выраженными клиническими проявлениями (стадии 2В, 4Б, 4В по РК, а также проявления СПИД-индикаторных заболеваний) и/или с тяжелым иммунодефицитом (CD4 ≤ 500 клеток/мм³) с целью предотвращения быстрого прогрессирования заболевания и наступления летального исхода (см. табл.2) [199] (А2).

• Рекомендуется быстрое начало АРТ (в течение 2х недель от момента постановки на диспансерный учет) детям в возрасте 6 лет и старше с выраженными клиническими проявлениями (стадии 2В, 4Б, 4В по РК, а также проявления СПИД-индикаторных заболеваний) и/или с выраженными иммунными нарушениями (CD4 ≤ 200 клеток/мм³) с целью предотвращения быстрого прогрессирования заболевания и наступления летального исхода (см. табл. 2) [97,200, 309] (В3).

Таблица 2. Показания к быстрому началу АРТ у детей

• Рекомендуется при выявлении тяжелых вторичных/оппортунистических инфекций у детей с очень низким количеством CD4-лимфоцитов (<50-100 клеток/мм³), не получающих АРТ, вначале начать лечение вторичной инфекции, а после стабилизации состояния начать АРТ с целью предотвращения утяжеления вторичных/оппортунистических инфекций на фоне синдрома восстановления иммунной системы [97,200,201] (В3).

Комментарий: при выявлении ВИЧ-инфекции (или поступлении под наблюдение) ребенка с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и выраженными клиническими проявлениями на фоне очень низких показателей CD4-лимфоцитов перед началом АРТ следует убедиться в отсутствии вторичных инфекций, требующих неотложного этиотропного лечения. Если вначале назначить АРТ, возможно развитие угрожающего жизни воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. При туберкулезе АРТ начинают, как правило, не позднее 2^х недель после начала лечения противотуберкулезными препаратами; при криптококковом менингите АРТ начинают не ранее чем через 2 недели от начала противогрибковой терапии (как правило, через 5 недель).

АРТ может быть отложена на короткий срок, требующийся для проведения уточняющих исследований и для подготовки пациента к лечению.

3.2 Выбор схемы стартовой АРТ

Классификация АРВП представлена в разделе 7. Дополнительная информация.

Приведенная ниже информация о применении АРВП у детей может иметь отличия от инструкций к лекарственным препаратам по медицинскому применению, зарегистрированным на территории Российской Федерации. При выборе схем АРТ и дозирования АРВП были учтены рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения, Педиатрической Европейской Сети по Лечению ВИЧ-инфекции (PENTA), Европейского клинического общества по СПИДу (EACS), Панели экспертов по АРТ и ведению детей с ВИЧ-инфекцией (Департамент здравоохранения США), российских экспертов, а также инструкций к АРВП, утвержденных Администрацией по пищевым и лекарственным продуктам США (FDA) и Европейским Медицинским Агентством (EMA) [16,81,202,203,281,294]. Обоснованием является Распоряжение Правительства Российской Федерации 16.05.2022 г. № 1180-р (в редакции Распоряжения Правительства Российской Федерации от 01.08.2023 № 2064-р) об утверждении Перечня заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению.

Стартовая схема лечения (первая линия АРТ) назначается «наивным» пациентам, не получавшим АРВП в качестве лечения, и состоит из 2-х НИОТ и третьего препарата: или 1 ННИОТ, или 1 ИП, или 1 ИИ (таблица 3).

• Рекомендуется осуществлять выбор АРВП на индивидуализированной основе, с учетом характеристик препаратов и ребенка, сопутствующих заболеваний и состояний, данных об эффективности АРВП и их побочных действий, особенностей ухода за ребенком с целью выбора оптимальной для ребенка схемы АРТ на длительный срок [96,193,194] (А2).

• Рекомендуется в качестве стартовой АРТ с целью эффективного подавления ВИЧ назначить схему из трех АРВП: 2 НИОТ плюс третий препарат из группы ИИ или ИП или ННИОТ [96,198,204–209] (А1)

Комментарий: Основой стартовой схемы АРТ является применение трех препаратов одновременно для подавления различных стадий развития вируса, т.е. относящихся к различным классам. В качестве стартовой терапии используют комбинацию из двух нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы и одного препарата из группы ингибиторов протеазы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов интегразы ВИЧ: 2 НИОТ + 1 ИП или 2 НИОТ + 1 ННИОТ, или 2 НИОТ + 1 ИИ.

• НЕ рекомендуется назначать детям стартовую схему АРТ в виде одного АРВП (монотерапия), двух АРВП (битерапия), трех НИОТ или включающую препараты из трех классов с целью предотвращения формирования мутаций устойчивости ВИЧ [96,198,204–208] (А1).

Комментарий: Использование неполноценных схем АРТ ведет к развитию резистентности ВИЧ и потери контроля над течением инфекции. Особая ситуация предусмотрена для ВИЧ-инфицированных детей с подавленной ВН ВИЧ на период лечения туберкулеза с использованием рифампицина** (противопоказан до 3 лет): в случае невозможности применения полноценной АРТ в этот период ребенок переводится на схему из 3-х НИОТ. В настоящий момент времени отсутствуют данные о возможности упрощения схемы АРТ (симплификации) до би- и монотерапии у детей со стабильным течением ВИЧ-инфекции и полной супрессией вируса (у взрослых пациентов такая возможность доказана в рандомизированных клинических исследованиях).

• Рекомендуется начать стартовую терапию препаратами предпочтительного ряда в зависимости от возраста пациента с целью наиболее оптимального выбора препаратов [96] (C5).

Комментарий: Комбинации АРВП делят на предпочтительные, альтернативные и используемые в особых случаях. При выборе схемы стартовой терапии следует в первую очередь рассмотреть возможность применения предпочтительных препаратов/схем.

• Рекомендуется в качестве стартовой терапии назначать препараты, которые в сочетании с двумя НИОТ составляют предпочтительные схемы АРТ в зависимости от возраста ребенка:

o Младше 2х недель: невирапин** [210,211]; (В2)

o От 2х недель до 6 лет: лопинавир+ритонавир** [211,212] (А2)

o От 2х до 6 лет: ралтегравир** [209, 413]; (В2)

o Старше 6 лет: долутегравир** [214] (С4).

• Рекомендуется в качестве стартовой терапии использовать АРВП с ФКД, включающие все препараты схемы в одной таблетке в зависимости от возраста ребенка:

o Старше 6 лет: Биктегравир+Тенофовира алафенамид+Эмтрицитабин** [302,303]; (С4).

• Рекомендуется в составе стартовой терапии назначать препараты, которые составляют нуклеотидную основу схемы АРТ и являются предпочтительными в зависимости от возраста ребенка:

o Младше 2х недель: зидовудин** + #ламивудин** [230,341-346] (С4);

o От 2х недель до 3х месяцев: #абакавир** + #ламивудин** [230,281,341-353] (В2);

o Старше 3х месяцев: абакавир** + ламивудин** [230,281,341-353] (В2);

o Старше 12 лет: тенофовир** + ламивудин** или тенофовир** + эмтрицитабин или абакавир** + ламивудин** [16,96,169] (С5)

• Рекомендуется в качестве альтернативы в составе стартовой терапии в сочетании с двумя НИОТ следующие АРВП в зависимости от возраста ребенка:

o От 2х недель до 3х лет: невирапин** [204,216,217] (В2);

o От 2х до 6 лет: #этравирин** [301,404] (C4);

o Старше 3х лет: эфавиренз** [204,217,218] (С4);

o Старше 6 лет: лопинавир+ритонавир** [219] (В2) или ралтегравир** или эфавиренз** [209, 307] (B2) [206] (A2);

o Старше 12 лет: эфавиренз** [209, 307] (B2).

• Рекомендуется в качестве альтернативы в составе стартовой терапии следующие сочетания НИОТ в зависимости от возраста ребенка:

o От 2х недель до 3х месяцев: зидовудин** + #ламивудин** [216] (В2)

o Старше 3х месяцев: зидовудин** + ламивудин** [216] (В2)

o Старше 3х лет: фосфазид** [412] (С5) + ламивудин** [216]. (В2)

• Рекомендуется в качестве альтернативы использовать АРВП с ФКД, включающие все препараты схемы в одной таблетке, в зависимости от возраста ребенка:

o Старше 6 лет: Кобицистат+Тенофовира алафенамид+Элвитегравир+Эмтрицитабин** [221,405] (C4);

o  Старше 12 лет: Рилпивирин+Тенофовир+Эмтрицитабин** [222] (4C).

Комментарий: Альтернативные схемы включают препараты с более выраженными побочными эффектами, либо более сложные в дозировании и др. и могут быть применены в случае, когда выявлены противопоказания для назначения предпочтительных препаратов/схем, обусловленные различными причинами (отклонения лабораторных показателей, возможные лекарственные взаимодействия, ожидаемые непереносимость и токсичность, возрастные особенности, возможное наступление беременности и другие).

• Рекомендуется при невозможности подобрать для стартовой АРТ препараты из группы предпочтительных или альтернативных (т.е. в особых случаях) у детей в возрасте старше 6 лет назначить #этравирин** [300,301] (C4).

Комментарий: К категории используемых в особых случаях отнесены АРВП, которые менее изучены, либо имеют возрастные особенности применения и т.д. Эти препараты назначаются только при отсутствии выбора препаратов предпочтительной или альтернативной группы.

Последующие линии терапии (вторая и т.д., резервная) назначаются при вирусологической неэффективности предыдущей линии терапии, подбираются с учетом результатов исследования резистентности ВИЧ к АРВП и экспертного мнения.

Назначение АРТ и выбор схемы проводится по решению врачебной комиссии после рассмотрения показаний и противопоказаний к назначению конкретных АРВП и расчета надлежащих терапевтических доз препаратов.

Выбор схемы терапии осуществляется с учетом соматического статуса ребенка и возможных межлекарственных взаимодействий в случае лечения вторичных/сопутствующих заболеваний во избежание значимых колебаний плазменных концентраций препаратов. Особого внимания требуют: снижение функции печени и почек, замедляющее клиренс метаболизируемых ими препаратов; прием препаратов для лечения туберкулеза; гормональные и противосудорожные препараты. В сложных случаях следует подбирать альтернативные схемы лечения (как ВИЧ-инфекции, так и сопутствующей патологии) или привлечь клинического фармаколога для пересчета доз препаратов.

• Рекомендуется производить оптимизацию схем АРВТ у детей, получающих препараты с невысоким барьером резистентности, при появлении возможности назначения более мощных режимов для минимизации появления резистентных штаммов [90,106] (C4).

Таблица 3. Препараты стартовой АРТ в зависимости от возраста ребенка [96,221–224]

3.3 Изменение схемы стартовой АРТ

Основными задачами при проведении АРТ у детей являются:

— достижение и длительное поддержание клинической, иммунологической и вирусологической эффективности АРТ;

— длительная безопасность АРТ (минимизация побочных действий АРВП);

— хорошая переносимость АРВП;

— формирование и сохранение высокой приверженности лечению.

При проведении АРТ довольно часто встает вопрос о замене одного – двух препаратов в схеме или всей схемы полностью.

Если при проведении стартовой (первой линии) терапии достигнуты клиническая, иммунологическая и вирусологическая эффективность лечения, частичное или полное изменение схемы лечения осуществляется в пределах первой линии АРТ.

• Рекомендуется расценивать замену препарата(ов) в схеме АРТ или всей схемы АРТ на фоне достигнутой клинической, иммунологической и вирусологической эффективности как оптимизацию лечения [192,193,208] (В2).

Комментарий: среди факторов, лежащих в основе необходимости смены терапии, основными у детей являются:

— низкая приверженность лечению;

— токсичность и непереносимость терапии;

— получение новых данных о возможности применения у ребенка более эффективных препаратов или их комбинаций, чем текущая терапия;

— необходимость применения препаратов, несовместимых с назначенными АРВП;

— неэффективность проводимой терапии и очевидное прогрессирование болезни, подтвержденное клиническими, иммунологическими и вирусологическими параметрами (может быть следствием низкой приверженности лечению, непереносимости терапии или развития резистентности).

Особенности причин неэффективности у детей и тактика ведения ребенка при появлении признаков токсичности/непереносимости АРВП представлены в разделе 7. Дополнительная информация.

3.3.1 Изменение схемы АРТ при выявлении неэффективности лечения

Эффективность АРТ оценивается на протяжении всего периода приёма АРТ. Для решения вопроса об эффективности АРТ используют клинические, иммунологические и вирусологические показатели. Наиболее четко сформулированы критерии оценки вирусологической эффективности лечения, в меньшей степени – клинической эффективности, в отношении иммунологической эффективности единого мнения нет.

АРТ 2^й линии - это следующий режим (схема), назначаемый сразу после выявления неэффективности АРТ первой линии – клинической и/или иммунологической, и/или вирусологической.

Оценка вирусологической эффективности АРТ

Наиболее частые причины вирусологической неудачи изложены в разделе 7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния).

Алгоритм оценки вирусологической эффективности АРТ у детей изложен в Приложении Б. Алгоритмы действий врача.

• Рекомендуется оценивать эффективность АРТ определением динамики снижения ВН ВИЧ и считать вирусологической супрессией уровень РНК ВИЧ < 50 копий/мл через 6 месяцев АРТ [225,226] (В1).

Комментарий: Об эффективности лечения свидетельствуют следующие показатели динамики вирусной нагрузки: снижение более чем на 1 log₁₀ через 4 недели лечения; снижение более чем на 3 log₁₀ через 12 недель лечения; снижение до неопределяемого уровня (<50 копий/мл плазмы) через 24 недели лечения. Для оценки вирусологической эффективности не рекомендуется использовать тест – системы с порогом чувствительности 200 копий/мл и выше, т.к. они могут не выявить неполное подавление репликации ВИЧ, которое способствует пополнению латентных резервуаров ВИЧ и формированию резистентных к лечению штаммов ВИЧ, препятствует успешному восстановлению иммунной системы и может привести к прогрессированию заболевания [227–229].

• Рекомендуется считать вирусологической неудачей АРТ уровень РНК ВИЧ более 200 копий/мл в двух последовательных исследованиях с интервалом в 3-4 недели при строгом соблюдении режима приёма препаратов минимум через 24 недели текущей схемы АРТ [225,226,230] (В1).

Комментарий: Под вирусологической неэффективностью (неудачей) АРТ понимают неполное подавление репликации ВИЧ (недостижение вирусологической супрессии) или рецидив ВН после достижения неопределяемых уровней, оцениваемые минимум через 24 недели от начала текущей схемы АРТ.

У детей с высокой ВН до начала АРТ возможно определение ВН > 200 копий после 24 недель АРТ. При использовании в схеме стартовой АРТ ингибиторов протеазы ВИЧ снижение ВН на 1,5-2,0 log₁₀ (в 50-100 раз) по сравнению с фоновым уровнем позволяет продолжить ранее выбранную терапевтическую схему и усилить работу по повышению приверженности лечению. У детей, получающих в схеме стартовой АРТ ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, отсутствие вирусологической супрессии может быть сопряжено с формированием лекарственной устойчивости, что потребует смены АРТ.

Кратковременное повышение ВН (как правило, до уровня 1.000 копий/мл) может быть связано с вакцинацией, введением глобулиновых фракций, интоксикацией, сопутствующим заболеванием, не связанным с ВИЧ, и не считается вирусологической неудачей, если уровень ВН через 1 месяц после купирования снизился до неопределяемого уровня (<50 копий/мл).

• Не рекомендуется продолжать текущую схему АРТ при документированной вирусологической неудаче – следует изменить схему АРТ [231,232] (С4).

Комментарий: При решении вопроса о смене стартовой схемы АРТ у детей первых лет жизни не следует торопиться – выбор препаратов у детей ограничен – но и не следует затягивать этот процесс, особенно если ребенок получает ННИОТ.

Решение о переходе на вторую линию АРТ принимается врачебной комиссией с учетом индивидуальных особенностей ребенка, после детальной оценки динамики ВН, приверженности лечению, клинической и иммунологической эффективности и лабораторных параметров и при получении убедительных доказательств в пользу того, что продолжение первой линии АРТ нецелесообразно.

Для выбора активных препаратов второй линии настоятельно рекомендуется провести исследование чувствительности ВИЧ к АРВП – молекулярно-генетическое исследование плазмы крови на наличие мутаций лекарственной резистентности в РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1). В новую схему следует включить как минимум 2 АРВП с высокой активностью против ВИЧ.

Оценка клинической эффективности АРТ

• Рекомендуется считать критериями клинической неэффективности АРТ у детей [233,234] (С4):

o прогрессирующее ухудшение неврологических показателей, включающее два и более признака из следующих: нарушение роста головного мозга, нарушение когнитивных функций, появление двигательных дисфункций;

o нарушение роста (несмотря на адекватное питание и в отсутствие других причин);

o прогрессирование болезни, определяемое как переход из одной клинической стадии в другую;

o появление новых или прогрессирование ранее выявленных вторичных инфекций/заболеваний.

Комментарий: Клиническая неэффективность лечения является наиболее неблагоприятной ввиду возможного быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции.

У детей, начавших АРТ на фоне низких показателей иммунного статуса, при быстрой положительной динамике CD4 и прогрессивном снижении ВН появление новых вторичных заболеваний в первые недели и месяцы лечения может свидетельствовать об эффективности лечения и развитии воспалительного синдрома восстановления иммунной системы, в структуре которого наиболее тяжело могут протекать туберкулезная инфекция и криптококковый менингит. Перед началом АРТ (особенно на фоне выраженного и тяжелого иммунодефицита) рекомендуется провести тщательное обследование ребенка на туберкулез и другие вторичные заболевания.

Если прогрессирование болезни не связано с неврологическими нарушениями или задержкой роста, при решении вопроса об изменении терапии следует учитывать иммунологические и вирусологические показатели.

Оценка иммунологической эффективности АРТ

• Не рекомендуется менять схему АРТ при достижении клинической и вирусологической эффективности, поскольку это, как правило, не приводит к значимым изменениям со стороны иммунного статуса [235] (В2).

Комментарий: Четкие иммунологические критерии неэффективности АРТ в настоящее время отсутствуют [225]. У большинства больных, получающих АРТ, в течение многих лет лечения происходит увеличение уровня CD4 – лимфоцитов: при выраженном и тяжелом иммунодефиците на момент начала лечения восстановление иммунного статуса происходит очень медленно, а у части больных повышается незначительно.

Методов, направленных на стимулирование роста количества CD4 – лимфоцитов, в настоящее время нет. Принято считать, что иммунологический эффект достигнут, если % содержание и/или абсолютное количество CD4 – лимфоцитов превысило возрастные показатели тяжелого иммунодефицита. Повышение CD4 до уровня, безопасного в отношении развития оппортунистических инфекций (т.е. более 200 клеток/мм³), является приемлемым, а повышение более 350 клеток/мм³ – адекватным результатом лечения.

При наличии лимфопении следует провести анализ возможных причин и провести соответствующую коррекцию: заменить АРВП и препараты сопутствующей терапии, обладающие лейкопеническим действием, провести обследование с целью выявления вторичных и сопутствующих заболеваний и др.

Смена АРТ вследствие вирусологической неэффективности

Важнейшая задача при назначении терапии второй и последующих линий – добиться полной вирусологической супрессии.

• Рекомендуется при получении клинико-лабораторных данных, подтверждающих неэффективность проводимой терапии, провести молекулярно-генетическое исследование плазмы крови на наличие мутаций лекарственной резистентности в РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) к АРВП– генотипирование  [236–238] (С4).

Комментарий: Исследование резистентности проводится на фоне АРТ, в крайнем случае течение 2^х недель после прекращения приема всех препаратов схемы (следует учитывать длительный период полувыведения ННИОТ). При ВН от 500 до 1.000 копий/мл плазмы мутации могут остаться невыявленными с помощью обычных методов (не высокочувствительных).

• Рекомендуется при выявлении мутаций резистентности к определенным препаратам произвести смену только этих препаратов: назначаются препараты, к которым ВИЧ сохранил высокую чувствительность [96,237] (С5).

• Рекомендуется при выявлении резистентности к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы выбрать третьим препаратом бустированный ингибитор протеазы или ингибитор интегразы, см. таблицу 4 [96,231,232,239] (С4).

• Рекомендуется при выявлении резистентности к ингибитору протеазы выбрать третьим препаратом ингибитор интегразы, или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, или другой бустированный активный ингибитор протеазы с лучшей переносимостью, см. таблицу 4 [96,231,232,239–245] (В2).

Комментарий: Ингибиторы протеазы ВИЧ обладают высоким барьером резистентности и при их применении редко формируется резистентность ВИЧ к АРВП, что позволяет использовать при вирусологической неудаче другой бустированный ингибитор протеазы с лучшей переносимостью. При замене ингибиторов протеазы препаратами других классов следует учитывать, что многие из них обладают более низким барьером резистентности, что требует высокой приверженности лечению [246–248].

• Рекомендуется по возможности сохранить в новой схеме АРТ ламивудин** (с учетом возрастных противопоказаний) или эмтрицитабин** (с учетом возрастных противопоказаний) вторым или третьим НИОТ, если к нему сформировалась мутация M184V/I (в сочетании с зидовудином** или тенофовиром** (с учетом возрастных противопоказаний)  [249–251] (С4В3).

Комментарий: мутация M184V/I повышает антивирусную активность зидовудина** и тенофовира**. Следование данной рекомендации зависит от возраста ребенка, кратности приема препаратов, количества препаратов и таблеток/растворов, приверженности АРТ.

• Не рекомендуется повышать или снижать терапевтические дозы АРВП у детей, или экстраполировать на детский возраст дозировки, используемые у взрослых [252,253] (С5).

• Рекомендуется при невозможности определить наличие мутаций резистентности ВИЧ к АРВП сменить всю схему целиком, ориентируясь на предшествующее лечение и результаты генотипирования в прошлом (что существенно ограничивает выбор препаратов в будущем) [254] (B3).

Таблица 4. Возможные варианты выбора схем АРТ при неэффективности предыдущей линии терапии

• Рекомендуется при выявлении у ребенка прогрессирующего ухудшения неврологических показателей на фоне проводимой АРТ в новую схему терапии включить препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер [255,256] (С4).

Комментарий: Показана связь между степенью проникновения АРВП в ЦНС и уровнем РНК ВИЧ в ЦНС, а также с частотой и выраженностью неврологических проявлений, включая ВИЧ-ассоциированную деменцию. Хорошей способностью к проникновению в ЦНС у детей обладают следующие АРВП: зидовудин**, невирапин**, эфавиренз**, абакавир**, атазанавир**+ритонавир**, ламивудин**, лопинавир+ритонавир**; более низкая способность к проникновению в ЦНС отмечена у тенофовира**, эмтрицитабина**.   [255,256]. Более подробная актуализированная информация представлена в  табл. 21. Шкала оценки степени проникновения АРВП в ЦНС в Приложении А3. Справочные материалы.

• Рекомендуется при выборе АРВП у детей, особенно младшего возраста, учитывать их вкусовые качества, размер и количество таблеток, объемы растворов, кратность приемов в сутки и другие факторы, которые могут повлиять на приверженность АРТ [192,193,257] (A2).

3.3.2 Изменение схемы АРТ при развитии нежелательных реакций и лекарственных взаимодействий

Оценка безопасности проводимой АРТ предполагает профилактику и выявление нежелательных реакций при применении антиретровирусных препаратов, а также тактику ведения ребенка в случае их возникновения.

• Рекомендуется проводить регулярный мониторинг токсичности АРПВ на протяжении всего периода АРТ (см. таблицу 23 и таблицу 24 в разделе 7. Дополнительная информация) [136] (В2).

Комментарий: Выделяют следующие нежелательные реакции при проведении АРТ у детей:

— митохондриальная дисфункция (лактацидоз, гепатотоксичность, кардиотоксичность, панкреатит, периферическая нейропатия);

— метаболические нарушения (нарушения липидного обмена - липодистрофия, гиперлипидемия; гипергликемия и инсулинорезистентность;

— остеопения, остеопороз и остеонекроз,

— поражение почек;

— гематологические нарушения (анемия, нейтропения и тромбоцитопения);

— аллергические реакции (кожные высыпания и реакции гиперчувствительности).

Последние 2 группы НР относятся к быстрым (проявляются обычно в первые несколько недель лечения), остальные – к отсроченным.

• Рекомендуется, если терапия меняется по причине токсичности или непереносимости, заменить препарат, вызвавший нежелательные реакции, на препарат с другим профилем токсичности и переносимости [192,193,257] (А2).

• Рекомендуется при развитии угрожающих жизни нежелательных реакций немедленно прекратить АРТ; после исчезновения симптомов возобновить АРТ с заменой причинного препарата(ов) [192,193,257] (А2).

• Рекомендуется при развитии реакции гиперчувствительности к абакавиру** немедленно отменить его и никогда не назначать в будущем; следует забрать у пациента все оставшиеся лекарственные формы этого препарата [119, 258] (В2).

Комментарий: В ряде случаев (токсические эффекты, взаимодействие лекарств, отсутствие препарата и т.д.), может быть использован режим лечения, включающий временную отмену всех препаратов, входящих в комплекс АРТ (при отсутствии выраженной иммуносупрессии) во избежание селекции устойчивых штаммов ВИЧ. Достоверных сведений о длительности перерыва (без последствий для больного) нет, продолжение же приема только одного или двух препаратов может повысить репликативную активность вируса и способствовать формированию мутаций резистентности. Такой перерыв возможен в крайних случаях только под контролем CD4-лимфоцитов и вирусной нагрузки при умеренной иммуносупрессии у больного. Если в схему АРТ входил ННИОТ, после его отмены рекомендуется продолжить 2 НИОТ в течение 10 – 14 дней во избежание эффекта монотерапии и формирования лекарственной устойчивости ВИЧ к ННИОТ (период выведения ННИОТ значительно более длительный, чем у других АРВП, что приводит к поддержанию низких уровней ННИОТ – в отсутствие других АРВП – в зоне высокого селективного давления и образованию мутаций резистентности).

При выборе тактики временной отмены всех препаратов следует учитывать, что она сопряжена с быстрым увеличением ВН и возможным быстрым прогрессированием ВИЧ-инфекции.

При изменении схемы АРТ необходимо проанализировать прием больным всех других лекарств с учетом возможных взаимодействий между препаратами.

Тактика ведения ребенка при появлении признаков токсичности/непереносимости АРВП представлена в разделе7. Дополнительная информация.

[1] Распоряжение Правительства Российской Федерации от 20 октября 2016г № 2203-р «Об утверждении Государственной стратегии противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу».

[2] Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».