Генерализованное тревожное расстройство

3. Лечение

3.1. Комплексная терапия

• Всем пациентам с ГТР с целью купирования симптоматики рекомендуется применение психофармакотерапии и/или психотерапии [2,34,36,37,38,39,231].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: данные современных научных исследований подтверждают эффективность как психофармакотерапии, так и психотерапии (когнитивно­-поведенческой, динамической, релаксационной и др. в лечении ГТР). Имеются исследования, показывающие высокую эффективность сочетанного применения психофармакотерапии и психотерапии. Выбор стратегии терапии и соотношение психофармакотерапии и психотерапии зависят от проявлений клинической симптоматики, этапа лечения, особенностей личности, установок и ожидания пациента, актуальных ресурсов и организационных возможностей и должен гибко оцениваться с учетом персонализированного подхода в каждом конкретном случае. Имеются показания и противопоказания как для психофармакологического, так и для психотерапевтического лечения. Они преимущественно связаны с состоянием пациента, побочными эффектами и организационными условиями. Преимуществами психотерапии является отсутствие соматических побочных эффектов лечения и, согласно некоторым исследованиям, лучшая сохранность достигнутых результатов. Недостатком является большая стоимость, необходимость еженедельных визитов, критическая значимость личной мотивации и вовлеченности пациента в процесс лечения. Психофармакотерапия требует меньше материальных и временных затрат, но достаточно часто вызывает побочные эффекты, в случае ее отмены возможно рецидивирование симптоматики [15,17,27,34,35,36,40,41,42,43,44,45,46].

3.2. Психофармакотерапия

Алгоритм психофармакотерапии генерализованного тревожного расстройства представлен в Приложении Б3.

Терапия первой линии

• Всем пациентам с ГТР в качестве препаратов первой линии рекомендуется начинать терапию с назначения препаратов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (код по АТХ классификации: N06AB06) (пароксетин** 20-40 мг/сут, эсциталопрам 10-20 мг/сут, #сертралин** 50-200 мг/сут), либо из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и нордреналина (код по АТХ классификации: другие антидепрессанты N06AX21) (#венлафаксин 75-225 мг/сут, дулоксетин 30-120 мг/сут), либо мелатонинергического антидепрессанта агомелатина** (25-50 мг/сут) (код по АТХ классификации: другие антидепрессанты N06AX22) с целью снижения интенсивности тревоги и стабилизации настроения [33,34,35,36,47-53,77-80,106,107,109,138,139].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: поскольку в РКИ, проводившихся для оценки эффективности препаратов в лечении ГТР не учитывались особенности клинических проявлений (преобладание определенных симптомокомплексов, нарастание ипохондрических тенденций), то имеются определенные сложности в применении их результатов при реализации персонализированного подхода в медицине. После установления диагноза ГТР пациентам в качестве первого курса в течение 4-6 недель рекомендуется либо проводить монотерапию препаратами из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (пароксетин**, эсциталопрам, #сертралин**), либо #венлафаксином или дулоксетином, либо агомелатином**. Вариант лечения следует выбирать индивидуально для каждого пациента с учетом психотропного и соматотропного действия препарата, возможных нежелательных явлений, психического и соматического статуса пациента, а также клинических характеристик заболевания (см. табл. 4, Приложение А3). Монотерапия антидепрессантами начинается с минимальных дозировок и постепенно титруется до терапевтических. Анксиолитический эффект развивается индивидуально в течение 2-8 недель. К преимуществам этой группы препаратов относятся хороший профиль эффективность-переносимость-безопасность, возможность однократного приема, наличие долговременного эффекта терапии; к недостаткам – отставленное развитие эффекта, возможный анксиогенный эффект в первую неделю терапии, необходимость титрации дозировки, негативное влияние на сексуальную функцию, развитие тошноты и некоторых других побочных эффектов. Рекомендуется предупредить пациента с ГТР о возможном развитии побочных эффектов в начале приема антидепрессантов для обеспечения комплаенса. В первые недели приема целесообразно наблюдать за больным, оценивая суицидальные риски, возможное усиление тревожной симптоматики. Назначая медикаментозную терапию, врач опирается в первую очередь на сведения о доказательной эффективности препарата, профиль его переносимости, а также на собственный клинический опыт и квалификацию врача [32, 137].

• Пациентам ГТР с выраженной тревогой и вегетативными нарушениями на первом этапе терапии рекомендуется краткосрочное применение препаратов из группы производных бензодиазепина с целью купирования тревоги и вегетативных симптомов [33,34,35,36,45,56,60,61,62,63,64,108,148,149,150].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: среди производных бензодиазепина наиболее хорошо изучены алпразолам [148,149,150], диазепам**[108,151,152,153,154] и лоразепам**[155]. Преимуществами производных бензодиазепина являются быстрый эффект, хорошая переносимость, широкое терапевтическое окно – безопасность при передозировке. Учитывая, что эффект антидепрессантов достигается через 4-6 недель терапии, кратковременное назначение производных бензодиазепина на первом этапе позволяет снизить интенсивность тревожной симптоматики. Перед назначением этой группы препаратов должен быть хорошо собран наркологический анамнез. Нецелесообразно назначать их пациентам с зависимостью или риском формирования зависимости от ПАВ. Также не рекомендуется назначать их пожилым пациентам в связи с увеличением риска нарушений координации и падений. Следует обратить внимание на комплаентность пациента - в некоторых случаях пациенты склонны превышать рекомендуемы дозировки. Препараты группы производных бензодиазепина могут формировать зависимость и имеют синдром отмены при резком прекращении терапии. Поэтому длительность их применения должна быть ограничена 3­4 неделями. Длительность применения ограничивается также значимыми нежелательными эффектами – седацией, головокружением, нарушением координации, снижением концентрации внимания и запоминания, нарушением психомоторных функций, риском формирования зависимости, толерантности к препаратам, выраженным синдромом отмены, проявляющимся ухудшением состояния и усилением тревоги после прекращения приема, и поэтому должно ограничиваться короткими курсами (не более 4 недель). Однако в случае выраженной тревоги, некупирующейся антидепрессантами и/или сопровождающейся выраженными вегетативными нарушениями, длительность назначений производных бензодиазепина может быть увеличена до 6 мес. Нет доказательных        исследований об эффективности бромдигидрохлорфенилбензодиазепина** при ГТР. Однако в российской медицинской практике он традиционно применяется для лечения тревожных расстройств. При назначении производных бензодиазепина следует учитывать период полувыведения при решении вопроса кратности приема и для профилактики эффектов кумуляции (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин** в связи с длительным периодом полувыведения не рекомендуется назначать более 1-2 раз в сутки; алпразолам в связи с относительно небольшим периодом полувыведения следует назначать с частотой не менее 3 раз в сутки).

Терапия второй линии

При неэффективности терапии первой линии используется терапия второй линии – возможно повышение дозы антидепрессанта до максимальной терапевтической, смена антидепрессанта на другой из списка препаратов первой линии, неиспользовавшийся в первом курсе терапии, монотерапия прегабалином** или присоединение производных бензодиазепина на более длительный период (см. Приложение Б3).

• В случае отсутствия достаточного эффекта психофармакотерапии рекомендуется удостовериться в должной комплаентности пациента с целью подтверждения факта недостаточного терапевтического ответа на конкретный препарат [33,34,35,36,40,42,45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: при неэффективности первого курса терапии в первую очередь необходимо удостовериться в комплаентности пациента, так как нарушение режима приема препарата является причиной формирования резистентности к лечению в значительной части случаев. Нарушения режима терапии могут быть связаны с наличием побочных эффектов, слабой включенностью пациента в ход терапии, низкой мотивацией, ощущением отсутствия эффекта от лечения (особенно характерно при приеме антидепрессантов, эффект которых отсрочен). Для повышения комплаентности следует провести с пациентом психообразовательную беседу, обговорив возможные побочные эффекты, необходимость регулярного приема препаратов, постепенность развития терапевтического эффекта антидепрессантов. Дополнительно может использоваться комплаенс-психотерапия или мотивационное интервью. Положительную роль играет ведение дневника приема лекарств или телефонное приложение с напоминанием.

• В случае частичной редукции симптоматики при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (пароксетина**, эсциталопрама и #сертралина**), #венлафаксина, дулоксетина или агомелатина рекомендуется доведение дозы препарата до максимально рекомендованной (по переносимости) и продолжение курса терапии еще в течение 4-6 недель с целью полной редукции клинической симптоматики ГТР [33,34,36,40, 45,47,49,54].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Пациентам с ГТР при доминировании в клинической картине соматических эквивалентов тревоги на втором этапе рекомендуется монотерапия прегабалином** (150-600 мг/сут) (фармакотерапевтическая группа: противоэпилептические препараты; код АТХ: N03AX16) с целью снижения тревоги и редукции интенсивности соматических проявлений [33,34,35,36,45,46,54,55,56,57,58,59].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: В нескольких доказательных исследованиях хорошо изучен и подтвержден в метаанализах анксиолитический эффект прегабалина**, его влияние на психический, соматический и вегетативный компоненты тревоги, а также хорошая переносимость и высокий уровень безопасности. Анксиолитический эффект при приеме прегабалина** достигается в течение первой недели приема препарата. В отличие от большинства антидепрессантов прегабалин** не ингибирует ферменты цитохрома Р450, не имеет лекарственных взаимодействий с другими препаратами (напр., варфарином**) и может применяться у больных ГТР и хроническими соматическими заболеваниями. Прегабалин** не следует назначать пациентам, склонным к формированию зависимости или уже имеющим различные формы зависимости от ПАВ. У таких пациентов прослеживается феномен перекрестной зависимости и более быстрое нарастание толерантности. Рекомендуется тщательный сбор наркологического анамнеза пациента с целью минимизации риска формирования зависимости [33,34,35,36,45,46,54,55,56,57,58,59].

Терапия третьей линии

При неэффективности терапии второй линии используется терапия третьей линии, в рамках которой применяются различные препараты, в меньшей степени изученные при ГТР или с худшей переносимостью, чем препараты первой и второй линии, или комбинированная терапия (см. Приложение Б3. К препаратам второй линии относятся #имипрамин**, гидроксизин**, #кветиапин**, маритупердин (в соответствии с номенклатурой ВОЗ) (2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола гидрохлорид), буспирон или комбинированная терапия. Любая из этих опций может быть выбрана врачом при отсутствии эффекта или плохой переносимости препаратов первой и второй линии.

• В случае отсутствия терапевтического эффекта при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, или #венлафаксином/дулоксетином, или прегабалином** рекомендуется комбинированная терапия антидепрессантами (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (#венлафаксином/дулоксетином) и прегабалином** (150-600 мг/сут) [45,54,55,57,58,59,60,156]

Уровень убедительности рекомендации В (уровень достоверности доказательств – 2).

• В случае отсутствия терапевтического эффекта на фоне терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, или #венлафаксином/дулоксетином, или прегабалином**, рекомендуется смена лекарственной терапии на #имипрамин** (код АТХ: N06AA02) в дозах 75-200 мг/сут [45,47,49,108].

Уровень убедительности рекомендации В (Уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Терапия неселективными ингибиторами обратного захвата моноаминов (трициклические антидепрессанты) должна проводиться под тщательным мониторингом специалиста ввиду риска развития побочных эффектов препаратов (набор веса, ортостатическая гипотензия, тахикардия, антихолинергические побочные эффекты и пр.). Кроме того, передозировка препарата может вызвать летальный исход. Нежелательно назначать неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов в пожилом возрасте [34,35,40,41,43,47,53,157].

• Пациентам с ГТР при неэффективности терапии антидепрессантами или их сочетания с производными бензодиазепина рекомендуется применение  атипичного антипсихотического средства  #кветиапина** (код АТХ: N05AH04) в начальной дозе 50 мг/сут с увеличением дозы до 150 мг/сут на третий день терапии и максимальной дозой 300 мг/сут к 3-4 неделе лечения;  [34,45,65,66,67,110,158,159,160,161,162].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: В большей части исследований изучалась эффективность антипсихотических препаратов в отношении ГТР при их сочетании с антидепрессантами с целью увеличения эффективности проводимой терапии. По данным нескольких РКИ, применение  #кветиапина** медленного высвобождения в виде монотерапии или в дополнение к антидепрессанту для лечения ГТР допустимо в дозировках до 300 мг/сут, однако терапевтический диапазон 50-150 мг/сут оказался наиболее эффективным [67,110,158,159,160,161,162]. При продолжительном применении #кветиапина** нужно иметь ввиду метаболические побочные эффекты препарата.

• Пациентам с ГТР с целью купирования симптоматики тревоги при рефрактерности к препаратам первых двух линий рекомендуется гидроксизин** (анксиолитическое средство; код АТХ: N05BB01) (50-100 мг/сут) [73,74,163,164,165].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: Гидроксизин** хорошо изученный при тревожных расстройствах антигистаминный препарат, обладающий умеренно выраженным седативным эффектом. Отсутствуют убедительные данные по эффективности и переносимости длительного применения препарата.

• Пациентам с ГТР с целью купирования клинической симптоматики тревоги при рефрактерности к препаратам первых двух линий рекомендуется применение буспирона (15-60 мг/сут) (анксиолитическое средство, код ATX: N05BE01) [73,75,76,148,166,167,168].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Буспирон – агонист серотониновых рецепторов 1А, изучен в 7 РКИ, в трех из которых не было обнаружено различий с плацебо. Длительные эффекты и противорецидивное действие препарата изучены плохо.

• Пациентам с ГТР с целью купирования клинической симптоматики тревоги при рефрактерности к препаратам первых двух линий рекомендуется применение препарата маритупердин (в соответствии с номенклатурой ВОЗ) (2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола гидрохлорид) (40 мг/сут) (фармакотерапевтическая группа – другие анксиолитические средства, код ATX: N05BX) [169,170].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Маритупердин (2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола гидрохлорид) является новым отечественным анксиолитическим препаратом мультирецепторного действия [170]. Его противотревожный эффект при ГТР был показан в одном плацебо контролируемом РКИ [169]. Эффект наступал, начиная с первой недели приема препарата и не сопровождался выраженной седацией или поведенческой токсичностью. Препарат хорошо переносится (наиболее часто в начале лечения отмечались головокружение, сонливость и астения) и не обладает аддиктивным потенциалом. Длительные эффекты маритупердина (2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола гидрохлорид) не изучены.

Терапия четвертой линии (терапевтическая резистентность)

В случае неэффективности первых трех этапов психофармакотерапии речь идет о терапевтической резистентности. Для установления причин терапевтической резистентности необходимо уточнение диагноза, выявление коморбидных расстройств, дополнительное обследование и оценка комплаентности. При резистентных состояниях возможно комбинирование различных антидепрессантов с прегабалином**, буспироном, антипсихотическими средствами, #вальпроевой кислотой** или некоторыми другими мало изученными препаратами, более длительные курсы терапии с частичным эффектом или монотерапия другими неиспользованными ранее препаратами с более низкими УРР и УДД (см. Приложение Б3).

• Пациентам с ГТР при неэффективности терапии антидепрессантами или их сочетания с производными бензодиазепина с целью снижения уровня тревоги рекомендуется назначение следующих антипсихотических средств второго поколения реже в виде монотерапии или чаще в сочетании с антидепрессантами или ансиолитиками [33,34,35,36,45,65,66]:

#оланзапин** (код ATX: N05AH03) в сочетании с #флуоксетином** (фармакотерапевтическая группа антидепрессанты СИОЗС; код АТХ: N06AB03) в начальной дозе 2,5 мг/сут в течение первой недели, 5 мг/сут в течение второй недели и в случае неэффективности постепенном (5 мг/сут в неделю) повышении дозы до максимальной (20 мг/сут) [112];

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

#арипипразол (код по АХТ N05AX12) (7,5-30 мг/сут) [113,114];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

#рисперидон** (код АТХ: N05AX08) в гибких дозах от 0,5 до 1,5 мг/сут [111];

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: #рисперидон** изучался в двух плацебо контролируемых РКИ на фоне применения бензодиазепиновых транквилизаторов: в одном из них было обнаружено превосходство над плацебо [111], а в другом – нет [171].

• Пациентам с ГТР с целью купирования симптоматики тревоги при рефрактерности к другим видам фармакотерапии рекомендуется применение #вальпроевой кислоты** (фармакогруппа: противоэпилептические препараты, код АХТ: N03A) в дозе 1500 мг/сут, распределенную на три приема в день [172].

Комментарий: В двойном слепом плацебо контролируемом РКИ была показана эффективность 6-недельного курса монотерапии #вальпроевой кислотой** (суточного пролонга) при обострениях ГТР. Наиболее частыми побочными эффектами были головокружение и тошнота. Длительные курсы не изучались, поэтому их эффективность и переносимость неизвестны. Следует избегать применения #вальпроевой кислоты** во время беременности.

• Пациентам ГТР с выраженной тревогой при неэффективности терапии антидепрессантами или их сочетания с производными бензодиазепина с целью быстрого купирования тревоги в составе комплексной терапии рекомендуется симптоматическое кратковременное (до уменьшения симптомов тревоги) назначение некоторых антипсихотических средств первого поколения в сочетании с антидепрессантами:

#хлорпротиксен (15-100 мг/сут) [65,70,71];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

#сульпирид** (50-400 мг/сут) [65,69,134];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

алимемазин в составе комплексной терапии (20-80 мг/сут) [68,72,235].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: отсутствуют доказательные исследования в отношении #алимемазина, #сульпирида** и #хлорпротиксена. Однако в отечественной медицинской практике эти препараты традиционно применяются для лечения тревожных расстройств [68,70,72]. Дополнительную терапию антипсихотическими средствами необходимо проводить под тщательным контролем врача ввиду развития нежелательных побочных эффектов (головокружения, ортостатическая гипотензия, сонливость, набор веса, акатизия и другая экстрапирамидная симптоматика, гиперпролактинемия, и пр.). В связи с вышеуказанными побочными эффектами со стороны пациента предпочтительно назначение антипсихотических средств второго поколения, поскольку существует высокий риск нарушения комплаентности и отказа от психофармакотерапии [34,35,71].

• Пациентам с ГТР с целью купирования клинической симптоматики тревоги при рефрактерной к другим видам фармакотерапии рекомендуется применение некоторых других антидепрессантов: #кломипрамина** (код АТХ: N06AA04) в дозах 50-250 мг/сут [109], #вортиоксетина (код ATX: N06AX26) (2,5-10 мг/сут) [81,135,136,173,174], #циталопрама (код АТХ: N06AB04) (20-30 мг/сут) [47,175], #тразодона (код ATX: N06AX05) (150-400 мг/сут) [82,108], #флувоксамина (код по АТХ: N06AB08) (150-­300 мг/сут) [176,177], #флуоксетина** (код АТХ: N06AB03) (20 мг/сут) [112]. 

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: #Циталопрам применялся только у пожилых пациентов [47,175]. #Вортиоксетин был изучен в плацебо контролируемых РКИ, но только в двух превосходил плацебо [81,135,136,173,174]. #Флувоксамин изучался только при генерализованном социальном расстройстве [176,177]. #Флуоксетин** изучался только в комбинации с #оланзапином** у пациентов с резистентностью к антидепрессантам [112].

• Пациентам с ГТР с целью купирования психических и соматических симптомов тревоги   рекомендуется применение фабомотизола (код АТХ: N05BX) (30-60 мг/сут) [115-119].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: Фабомотизол при ГТР изучен в трех небольших открытых рандомизированных исследованиях в сравнении с бензодиазепиновыми производными [115-117], в которых не уступал им по эффективности, а также еще в ряде открытых наблюдательных исследованиях [118,119,230]. Систематический обзор подтвердил эффективность препарата в снижении уровня тревоги при курсовой длительности терапии 6 недель и дозах 30-60 мг/сут и особенно показан пациентам с умеренно выраженной тревогой и простыми по структуре тревожными и тревожно-астеническими расстройствами [119]. Имеется ретардированная лекарственная форма фабомотизола c замедленным высвобождением и режимом приема один раз в сутки [229]. Длительная терапия фабомотизолом специально в РКИ не изучалась, однако препарат относится к безрецептурным и широкое его применение в практике, в том числе у соматически больных, показало его хорошую переносимость и безопасность [119]. Препарат не вызывает клинически значимых нежелательных эффектов, ухудшения когнитивных функций, привыкания и зависимости, а также синдрома отмены, в том числе при длительном применении [230].

• Пациентам с ГТР с целью купирования симптоматики тревоги при рефрактерности к другим видам фармакотерапии рекомендуется применение #этифоксина (код АТХ: N05BX03) (150-200 мг/сут) [120-122].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Препарат прицельно не изучался при ГТР, не исследовался в РКИ и, по-видимому, менее эффективен для лечения симптомов тревоги, чем другие препараты, однако накоплен большой положительный опыт его симптоматического применения как анксиолитика в отечественной психиатрической практике. Кроме того, при оценке соотношения риск/польза у них по сравнению с производными бензодиазепина имеется ряд преимуществ, в частности, отсутствие риска формирования зависимости и возможность длительного назначения. Особенно это следует иметь ввиду при подозрении на коморбидную зависимость от ПАВ, в клинической беседе нередко эти пациенты стремятся минимизировать или скрыть от врача свой аддиктивный анамнез.

• У пациентов с ГТР при применении психотропных препаратов рекомендуется регулярно оценивать следующие возможные побочные эффекты психофармакотерапии: седация, сонливость, заторможенность, задержка мочеиспускания, запоры или поносы, тошнота, головные боли, головокружение, нарушение координации, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, формирование зависимости и толерантности к препаратам, сексуальные дисфункции и др. Необходимо оценивать побочные эффекты конкретно назначаемых препаратов с целью оценки соотношения эффективности/переносимости. [33,34,35,36,42,45,47,55,61,83,178].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: Адекватные дозировки и режим назначения лекарств строго по показаниям значительно снижают риск развития побочных эффектов. Рекомендуемые дозы препаратов для лечения ГТР представлены в Приложении А3.

• Пациентам с ГТР при применении психофармакологических препаратов рекомендуется оценка эффективности и переносимости терапии, которая проводится на 7-14-28-й дни психофармакотерапии и далее 1 раз в 4 недели до окончания курса лечения с целью его своевременной коррекции [33,34,35,45,47,49,84].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Оценку эффективности терапии в динамике пациентам с ГТР можно проводить при помощи шкалы тревоги Гамильтона (The Hamilton Anxiety Rating Scale, сокр. HARS) с целью оценки эффективности проводимого лечения. Ответом на терапию считается снижение общего балла по шкале тревоги Гамильтона на > 50%, достижение ремиссии < 7 баллов (The Hamilton Anxiety Rating Scale, сокр. HARS). В случаях с недостаточной эффективностью монотерапии через 4-6 недель рекомендована смена препарата или использование комбинированных схем лечения. Терапевтический алгоритм смены препаратов приведен в Приложении Б3. При непереносимости или недостаточной эффективности проводится коррекция дозировок или смена препарата.

Продолженная и длительная психофармакотерапия

ГТР является хроническим психическим расстройством, протекающим с периодической экзацербацией тревожной симптоматики, что требует от врача постоянного наблюдения за состоянием пациента. В целях поддержания достигнутого терапевтического эффекта и предотвращения развития рецидивов проводится продолженная и длительная (противорецидивная) психофармакотерапия. Такая терапия должна носить максимально щадящий характер с точки зрения ее переносимости пациентом, но быть достаточно эффективной. С этой целью оценки этих параметров и комлаентности проводится ежемесячный мониторинг состояния больного.

• Всем пациентам с ГТР на начальном этапе рекомендуется проводить эффективную терапию длительностью не менее 6 месяцев после наступления терапевтического эффекта с целью его стабилизации и профилактики рецидивов [2,3,10,33,34,35,36,39,40,41,42,43,44,45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: В большинстве случаев целесообразен более длительный период лечения – 12 месяцев и более, поскольку ГТР имеет высокий риск рецидивирования. Для профилактики рецидивов при достижении стабилизации на фоне применения антидепрессантов, целесообразно продолжить их применение в той же дозировке, на которой был достигнут терапевтический эффект еще 6-12 месяцев.

• Всем пациентам при плановом окончании длительной терапии антидепрессантами или вынужденном преждевременном прекращении (из-за плохой комплаентности или перносимости) с целью предотвращения симптомов отмены рекомендуется постепенное снижение дозы [179,180,181].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: Период снижения дозы может занимать нескольких дней, недель или даже месяцев, в зависимости от дозы, продолжительности лечения и фармакологических свойств препарата, а также особенностей состояния пациента. Необходимость постепенного снижения дозы обусловлена возможностью развития синдрома отмены приема антидепрессантов (СОПА) [182,183]. Обычно они транзиторны и быстро купируются при повторном назначении антидепрессанта. Риск их развития тем выше, чем больше выражены антихолинергические свойства препарата, выше используемая доза и чем длительнее период приема. Среди антидепрессантов новой генерации СОПА наиболее характерны для #венлафаксина [227] и СИОЗС с коротким периодом полувыведения (напр., пароксетина**), и менее характерны для #флуоксетина**. Резкая отмена ТЦА может вызвать холинергический феномен «отдачи» (гриппоподобное состояние, миалгия, схватывающие боли в животе). Чтобы избежать СОПА или скорректировать его проявления в случае решения прекратить прием антидепрессанта предлагается следующий алгоритм профилактики и ведения пациентов с синдромом отмены приема антидепрессантов (см. Приложение Б4).

Длительность поддерживающей терапии при ГТР определяется исходя из индивидуальных особенностей пациента, динамики клинической картины и сопутствующего лечения. [33,34,36,38,40,41]. Больные, получающие длительную терапию, нуждаются в регулярном наблюдении врача с целью выявления ранних признаков рецидива и своевременного их купирования, мониторирования возможных побочных эффектов терапии и соблюдения режима приема лекарств, проведения психотерапевтических мероприятий, направленных на мотивирование пациента к продолжению лечения, а также на оказание помощи в случае возникновения психотравмирующих ситуаций.

3.3 Психотерапия

Психотерапия является доказанным эффективным методом лечения невротических расстройств, в т.ч. и генерализованного тревожного расстройства. Оптимальным является сочетание психофармакотерапии и психотерапии, поскольку это в максимальной степени соответствует современной биопсихосоциальной концепции формирования психических расстройств и позволяет реализовать принципы персонализированной медицины, повысить эффективность терапевтических вмешательств. Имеются доказательные исследования в отношении ряда методов психотерапии. Однако необходимо помнить, что дизайн доказательных исследований в психотерапии достаточно сложен и клиническая практика по многим параметрам отличается от научного эксперимента. Большое количество источников, показывающих эффективность когнитивно-поведенческой психотерапии, связано скорее с возможностью в рамках научных исследований воспроизводить определенные техники, а не с безусловным приоритетом этого метода для пациентов с генерализованным тревожным расстройством. Другие методы психотерапии, имеющие на сегодняшний день меньшую доказательную базу, могут быть не менее, а возможно в определенных случаях более эффективными, чем когнитивно-поведенческая психотерапия. [2,37,38, 85,86,87,88,89,90,91]. Имеются сведения об эффективности интеграции нескольких методов психотерапии [184].

Противопоказания и ограничения к психотерапевтическому лечению [2,37,38]:

1) пациенты со страхом перед самораскрытием и преобладанием отрицания в комплексе используемых механизмов психологической защиты;

2) пациенты с недостаточной мотивацией к изменениям, очевидной вторичной выгодой от болезни;

3) пациенты с низкой интерперсональной сенситивностью;

4) пациенты, которые не смогут регулярно посещать сеансы психотерапии;

5) пациенты, которые не будут участвовать в процессе активной вербализации и слушания в индивидуальной и групповой психотерапии;

6) пациенты, чьи характерологические особенности не позволят им конструктивно работать в индивидуальной и групповой психотерапии и извлекать из этой работы пользу (которые постоянно отыгрывают свои эмоции вовне в качестве защитной реакции, а не наблюдают за своим психологическим состоянием; или пациенты с серьезным негативизмом или ригидностью).

• В лечении всех пациентов с ГТР рекомендуется использовать различные методы психотерапии в комбинации с психофармакотерапией с целью более эффективного и стойкого снижения тревоги, научения релаксации, коррекции иррациональных убеждений, повышения толерантности к неопределенности и вегето-соматическим проявлениям тревоги, установок, коррекции диссомнии (нормализации сна), осознания глубинных механизмов и противоречий. Возможно изолированное применения психотерапия в случаях незначительно выраженной симптоматики [2,37,38, 85,86,87,88,89,90,91,231].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).

• Всем пациентам с ГТР рекомендуется использование релаксационных методов психотерапии 10-15 сеансов с целью снижения тревоги и напряжения, обучения навыкам саморегуляции и для снижения уровня напряжения [2,37,85,88,89,233].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам с ГТР, за исключением пациентов со сниженным интеллектом, рекомендуется использование когнитивно-поведенческой психотерапии с целью снижения тревоги и напряжения, изменения иррациональных установок и овладения навыками адаптивного мышления и поведения [2,38,87,88,89,90,91,92,93].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: Когнитивная модель генерализованного тревожного расстройства. В мышлении тревожного пациента доминируют темы опасности, то есть он предполагает события, которые окажутся пагубными для него, для его семьи, для его имущества и для других ценностей. Тревожные индивиды испытывают трудности в распознавании сигналов безопасности и других свидетельств, которые уменьшают угрозу опасности.

Мишенями когнитивно-поведенческой психотерапии для ГТР являются: низкая толерантность к неопределенности; позитивные убеждения относительно беспокойства; отсутствие ориентации на решение проблем; когнитивное избегание.

Для лечения ГТР могут использоваться следующие техники в рамках когнитивно-поведенческой психотерапии.

1. Когнитивное реструктурирование. Проводятся вмешательства по коррекции ошибочных представлений и интерпретаций телесных сенсаций. Может дополняться экспозицией in vivo для получения дополнительной информации, которая будет опровергать ошибочные суждения.

2. Тренировка дыхания. Показана в случае выраженного гипервентиляционного компонента в структуре тревоги. Тренинг может дополняться принудительной гипервентиляцией с приобретением навыков контроля симптоматики за счет дыхания в мешке.

3. Прикладная релаксация. Использование прогрессивной мышечной релаксации и обучение пациентов навыкам контроля за своим физическим состоянием.

4. Тренинг по осознанию беспокойства (с записями о времени и содержании беспокоящих мыслей)

5. Тренинг, направленный на осознание и преодоление собственной низкой толерантности к неопределенности.

6. Тренинг, направленный на выработку навыков проблемно-решающего поведения

Также могут быть использованы и другие техники когнитивно-поведенческой психотерапии [2,3,85,91,93].

Индивидуальная когнитивно-поведенческой психотерапии при ГТР может дополняться групповой формой.

В когнитивно-поведенческом направлении наиболее часто для лечения ГТР используется мета-когнитивная психотерапия. Также имеются исследования, продемонстрировавшие эффективность применения и других методов КПТ третьей волны: терапия принятия и ответственности (ACT), когнитивная терапия, основанная на маиндфуллнесс (MBCT) и техники редукции стресса, основанные на маиндфуллнесс (MBSR) [185,186,187,188,189,190,191].

КПТ подтвердила эффекитвность своего применения для лечения ГТР как в индивидуальном, так и в групповом формате [192,193,194]. Целью данного метода является уменьшение когнитивного и поведенческого избегания неопределенных ситуаций или когниций, вызывающих беспокойство у пациентов с ГТР. Терапия включает в себя самоконтроль, оценку позитивных убеждений в беспокойстве и избегающего поведения, обучение воздействию и улучшение ориентации на проблему. Пациенты учатся разделять свои переживания по поводу неопределенных ситуаций на две категории: реальные проблемы, которые являются частью жизни (например, соблюдение сроков при выполнение рабочих задач) и гипотетические ситуации (например, потенциальный несчастный случай). В первом случае проходят тренинг, направленный на выработку навыков проблемно-решающего поведения, во втором осуществляется имагинативная экспозиция [195].

Развитие технических возможностей способствовало разработке методик, использующих виртуальную реальность, программные обеспечения для персональных компьютеров, смартфонов и других цифровых средств [196,197,198]. Данные исследований указывают на эффективность когнитивно-поведенческой психотерапии с применением интернет- и телекоммуникационных технологий (например, КПТ, проводимая через сеть Интернет) [199,200]. Использование КПТ дистанционно повышает доступность психотерапевтической помощи для пациентов, проживающих в удаленных населенных пунктах с плохой транспортной доступностью, а также в случаях отсутствия квалифицированных специалистов по месту жительства. При отсутствии возможности дистанционной работы со специалистом в режиме реального времени, эффективность продемонстрировала дистанционная КПТ низкой интенсивности [201]. В ходе лечения пациенты осуществляют самостоятельное систематическое прохождения заранее подготовленных структурированных уроков или модулей, содержащих ту же информацию, которая обычно предоставляется в условиях очных сессий. Несмотря на то, что КПТ низкой интенсивности продемонстрировали эффективность, такой вариант психотерапии сопряжен с риском снижения мотивации пациента и приверженности лечению [202]. Для лиц пожилого возраста, не имеющих доступ в сеть Интернет и навыков использования цифровых технических средств, свою эффективность в ходе РКИ продемонстрировала когнитивно-поведенческая психотерапия с использованием средств мобильной связи (КПТ по телефону) [203,204].

• Пациентам с ГТР, у которых при сборе анамнеза выявлен внутриличностный конфликт, рекомендуется использование динамической личностно-ориентированной (реконструктивной) психотерапии (индивидуальной и/или групповой) с целью снижения тревоги и напряжения, осознания глубинных механизмов заболевания, разрешения внутренних противоречий, реконструкции системы отношений [2,85,94,95,234].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: Психотерапия направлена на восстановление нарушенной системы отношений больного через изучение специфики его личностных расстройств, анализ и осознание особенностей формирования системы отношений пациента, патогенной ситуации и невротического конфликта. Сбалансированное использование механизмов лечебного воздействия (конфронтации, эмоционально-корригирующего опыта и научения) позволяет изменять нарушенные отношения больного, учитывая три плоскости ожидаемых изменений (в когнитивной, эмоциональной и мотивационно-поведенческой сферах), причем индивидуальная психотерапия, в отличие от групповой, сфокусирована в большей степени на когнитивных аспектах [2,85].

• Пациентам с ГТР, имеющими специфические репрезентации родителей, психотравмирующие ситуации, трудности в выражении и регуляции чувств гнева и злости, с целью осознания глубинных механизмов заболевания, разрешения внутренних противоречий, снижения уровня тревожности рекомендуется использование краткосрочной психодинамической психотерапии (STPP) [205,206,207].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств –1).

Комментарий: STPP – это форма психодинамической психотерапии, механизмы которой включают в себя содействие созданию терапевтического альянса, развитие эмоциональных способностей, повышение уровня самосознания, эмоционально коррегирующий опыт. В процессе психотерапии осуществляется распознавание внутриличностных невротических конфликтов и паттерны межличностного дезадаптивного поведения. Терапевтический альянс используется как средство терапевтического воздействия. Имеются сведения об эффективном использовании STPP дистанционно [208].

• Пациентам с ГТР и инсомнией с целью нормализации сна рекомендуется применение комплексной медико-психологической методики лечения пациентов с инсомнией [209].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: по данным исследований у пациентов с ГТР в 18-40% случаем встречаются инсомнические нарушения, представляющие фактор риска утяжеления течения ГТР и формирования коморбидных аффективных расстройств [210,211].

Проводилось открытое рандомизированное проспективное контролируемое исследование в параллельных группах с заслепленной рейтерской оценкой в соответствии с протоколом клинической апробации «Комплексная медико-психологическая методика лечения инсомнии» (индекс протокола: 2020-37-3). Результаты количественной оценки эффективности метода клинической апробации оценивались по семи показателям: улучшение субъективных характеристик сна; улучшение качества сна; снижение индекса тяжести инсомнии; снижение дневной сонливости; уменьшение последствий нарушений сна; снижение выраженности тревоги; улучшение общего клинического впечатления. Целевой результат был достигнут по всем показателям от 87 до 100%. И хотя изолированной выборки пациентов с ГТР не выделялось, значительное снижение тревоги и нормализация сна позволяет применять эти методику у пациентов с тревожными расстройствами, имеющими нарушения сна, в т.ч. с ГТР.

Комплексная медико-психологическая программа лечения инсомнии включает 10 индивидуальных сессий когнитивно-поведенческой психотерапии (с частотой 2 раза в неделю, время – 60 минут) и 10 сеансов комплексных психофизиологических методов (с частотой 3 раза в неделю, время – 60 минут), включающих в себя тренинг по диафрагмальному дыханию (45 минут), светолечение (15 минут). Общее количество встреч – 20. Длительность программы – 5 недель. В процессе индивидуальной когнитивно-поведенческой психотерапии пациент обучается основным принципам гигиены сна, приемам, направленным на самостоятельное определение имеющегося нервно-психического напряжения и его снятие, навыку выявления и оспаривания дисфункциональных убеждений, касающихся представлений о сне, причинах инсомнии, способах ее коррекции, что в целом способствует формированию системы рационального мышления. Курс психотерапии в сочетании со светотерапией и диафрагмальным дыханием направлен на обучение пациента самоанализу и саморегуляции, что дает возможность самостоятельно следить за своим состоянием и регулировать его, распознавать начальные проявления болезненных состояний, самостоятельно предотвращать их или купировать, своевременно обращаться за квалифицированной медицинской помощью в случае необходимости.

3.4 Иные методы терапии

• У пациентов ГТР с рефрактерностью к психофармакотерапии и психотерапии с целью усиления терапевтического эффекта и дополнительного воздействия на тревожную и коморбидную депрессивную симптоматику рекомендуется применение транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) (код медицинской услуги: A17.23.004.001) [212,213].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: Наибольшая эффективность отмечается при тревожных расстройствах с коморбидной депрессивной симптоматикой, где используются те же протоколы стимуляции, что и для лечения депрессии. Считается, что тревога более связана с активностью правого полушария, в том числе одновременной активацией правой вентролатеральной лобной коры и правого миндалевидного тела, поэтому для ее коррекции часто используется низкочастотная ТМС правой ДЛПФК [212].Однако анксиолитическое действие отмечалось также при применении высокочастотной (20 Гц) ТМС левой ДЛПФК, по-видимому, за счет стимуляции лобно-субкортикальных нейросетей [213]. Курс терапии составляет 15 процедур ТМС в течение 3 недель. В отличие от психофармакотерапии ТМС хорошо переносится и практически не имеет побочных эффектов.

• У пациентов с ГТР с недостаточной эффективностью психофармакотерапии и псхихотерапии или имеющим вегетативную неустойчивость, нарушения вегетативной регуляции, рекомендуется использование методики биообратной связи (код медицинской услуги A19.23.003.008: тренировка с биологической обратной связью при заболеваниях центральной нервной системы) – 10 сеансов с целью снижения тревоги и напряжения, обучения навыкам саморегуляции и для снижения уровня напряжения [36,85,123,214,215,216,217].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).