Шизофрения

3. Лечение

3.1. Психотический эпизод (терапия первого выбора)

• Всем пациентам с установленным диагнозом Ш рекомендуется психофармакологическое лечение с целью купирования симптомов Ш. Базовым фармакологическим классом для лечения как острых симптомов Ш, так и для длительной противорецидивной терапии являются антипсихотические средства (нейролептики) [30, 39-41, 175].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – B.

Комментарий: Цели и стратегии лекарственной терапии определяются собенностями психопатологической симптоматики, включая выраженность ее отдельных дименсий, а также тяжестью и этапом течения заболевания. Несмотря на то, что все современные стандарты рекомендуют придерживаться монотерапии, многообразие клинических проявлений Ш и многочисленные сопутствующие заболевания в реальности нередко требуют применения комбинаций различных препаратов, что существенно увеличивает риск развития лекарственных взаимодействий, побочных эффектов и общую преждевременную смертность больных. В этих случаях побочные эффекты и клиническая эффективность должны оцениваться более часто [42-45, 308, 309].

3.1.1 Первый психотический эпизод шизофрении (манифестный приступ)

• В качестве препаратов первого выбора пациентам с первым эпизодом Ш с целью купирования симптоматики рекомендуются как антипсихотические средства первого поколения (АПП), так и антипсихотические средства второго поколения (АВП) [30, 40, 42-45, 268, 269].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – B.

• В связи с меньшим риском развития экстрапирамидных симптомов у пациентов с первым эпизодом Ш с целью купирования смптоматики рекомендуется назначение АВП [46-50].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: У пациентов с первым эпизодом шизофрении эффективная доза антипсихотического средства может быть ниже в сравнении с хроническими больными [40, 48-50]. Антипсихотическая терапия должна проводиться с большой осторожностью ввиду высокого риска развития экстрапирамидной симптоматики (ЭПС). В связи с этим оптимальным является постепенная титрация дозы антипсихотика со стремлением использовать минимально возможную эффективную дозировку. Особое внимание на этом этапе заболевания должно уделяться созданию оптимального лекарственного режима для проведения психотерапевтических и социально-реабилитационных мероприятий, а также для формирования приверженности терапии [257, 310].

3.1.2 Шизофрения с повторными психотическими эпизодами (рецидив)

• Все АВП и АПП рекомендуются в качестве антипсихотической терапии у пациентов Ш с целью купирования острой психотической симптоматики (Приложение Б2 и Б3) [41, 49-51].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: Выбор антипсихотической терапии должен основываться на предыдущем опыте лечения с учетом эффективности и переносимости прежних методов терапии, лекарственной формы препарата, наличия коморбидных психических и соматических расстройств, а также потенциальных лекарственных взаимодействий с сопутствующей терапией. К сожалению, доказательных исследований по изучению дифференцированного воздействия различных антипсихотиков на отдельные клинические синдромы и формы течения шизофрении не проводилось [41,42,216,217]. Большая часть их была проведена у больных параноидной формой шизофрении. Однако имеются отдельные доказательные данные по лечению больных с кататонией (кататонической формой Ш), большим удельным весом отдельных доменов (факторов или дименсий) симптомов Ш, включая депрессивную, негативную (резидуальная и простая форма шизофрении) и когнитивную (дезорганизация мышления) симптоматику, а также при терапевтической резистентности [44-51,214-218,402] (см. соответствующие разделы рекомендаций). Доказательных исследований по терапии гебефренной и других раноначавшихся (ядерных) форм шизофрении не проводилось. Тем не менее, имеется экспертное мнение о преимуществе в данных случаях АПП и АВП, обладающих более мощным глобальным антипсихотическим эффектом (галоперидол**, зуклопентиксол**, клозапин, оланзапин**, рисперидон**).

• АВП характеризуются меньшим риском развития неврологических (экстрапирамидных) побочных эффектов, в особенности поздней дискинезии и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), и рекомендуются у пациентов Ш с высокой чувствительностью к развитию ЭПС с целью проведения психофармакотерапии [41, 43, 45].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• АВП рекомендуются к назначению у пациентов Ш, в том числе с целью улучшения комплаенса и приверженности к терапии [41, 51-54].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – В.

Комментарий: У АВП существуют определенные преимущества в отношении лучшей комплаентности и преждевременного прекращения терапии [41, 51-54].

• Некоторые АВП могут иметь преимущество над другими АВП и АПП в отношении общей эффективности у пациентов Ш и в отдельных клинических ситуациях, в которых их следует рекомендовать с целью более успешного лечения и меньшего риска развития нежелательных эффектов (приложение Б4) [41, 42,48].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• При недостаточной эффективности терапии смена препарата у пациентов Ш с целью редукции сохраняющейся психопатологической симптоматики рекомендуется только после того, как терапия настоящим антипсихотиком (АТХ: N05A) в случае хорошей переносимости была проведена в течение как минимум 4-6 недель в оптимальной терапевтической дозировке [30, 40-42].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: В качестве промежуточного шага при отсутствии терапевтического эффекта целесообразно повышение дозы антипсихотика до максимально разрешенной в действующей на территории РФ инструкции по препарату (Приложение Б3).

Достаточно часто проведение антипсихотической терапии сопровождается развитием экстрапирамидной симптоматики (ЭПС). В этом случае необходимо применение терапевтических мероприятий по её купированию (см. раздел «Ведение побочных эффектов» и Таблица 3). При персистировании ЭПС в дальнейшем, несмотря на её коррекцию, целесообразен перевод на другой антипсихотик с более благоприятным профилем неврологической переносимости (Приложение Б3, Б4).

• В случае достижения терапевтического эффекта у пациентов Ш при приеме АПП без развития выраженных побочных явлений не рекомендуется смена АПП на АВП с целью дальнейшей терапии [43-47].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• При неэффективности АПП при Ш с целью редукции психопатологической симптоматики рекомендуется перевод на терапию АВП (Приложение Б3) [41, 42, 50].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – В.

Комментарий: При неэффективности второго курса антипсихотического препарата психотическая симптоматика расценивается как терапевтически резистентная с необходимостью проведения специальных лечебных мероприятий (см. раздел «терапевтически резистентная шизофрения» и Приложение Б3).

Важнейшим параметром, определяющим выбор антипсихотика, является предполагаемое соотношение эффективности и переносимости препарата у конкретного пациента. В отдельных клинических ситуациях имеются доказательства преимущества тех или иных антипсихотических препаратов. Эти данные для АВП суммированы в приложении Б4.

• Клозапин в качестве препарата первого выбора рекомендуется у пациентов Ш с целью купирования резистентной к терапии психопатологической симптоматики [40, 41, 43-45, 55-57, 279, 399].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – A.

• Клозапин в качестве препарата первого выбора рекомендуется у пациентов Ш для снижения суицидального риска [55-58,398].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – A.

• При нейроэндокринных нарушениях, связанных с гиперпролактинемией, с целью превенции их усиления у пациентов Ш не рекомендуется назначать АПП, амисульприд и рисперидон** [40, 41, 43-45, 273].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• При нарушениях сердечного ритма с целью предупреждения увеличения интервала QTc у пациентов Ш не рекомендуется назначать сертиндол**, зипрасидон и тиоридазин**[40, 41, 43-45, 267, 275, 276].

Уровень достоверности доказательств – 3, Уровень убедительности рекомендации – B.

• При судорожном синдроме или снижении порога судорожной готовности у пациентов Ш не рекомендуется назначать клозапин и хлорпромазин** [40, 41, 43-45].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – B.

Комментарий: при первичном выборе антипсихотического средства следует учитывать индивидуальные особенности соматического и неврологического состояния пациента. Далеко не во всех психотических эпизодах можно рассчитывать на достижение полной редукции симптоматики. Это относится лишь к терапии острых психозов, в структуре которых наиболее полно представлены проявления чувственного бреда и циркулярный аффект. При большом удельном весе параноидной симптоматики и признаках непрерывного течения можно рассчитывать лишь на частичную редукцию психоза [40]. В случаях неустойчивости достигнутой ремиссии при проведении долечивающей или стабилизирующей антипсихотической терапии дозы эффективного антипсихотика остаются прежними или снижаются незначительно [30, 40, 41].

3.1.3 Дозы препаратов

• В терапии острого эпизода шизофрении с целью минимизации рисков развития побочных эффектов рекомендуется рассмотреть возможность использовать более низкие терапевтические дозировки препаратов [30, 41, 42, 173, 175, 277].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – B.

Комментарий: При первичном назначении антипсихотической фармакотерапии необходим тщательный сбор аллергического анамнеза и при возможности применение пробной (небольшой) тестовой дозы с целью предотвращения развития тяжелых аллергических реакций и ЗНС. При терапии как АПП, так и АВП терапевтическая дозировка препарата в случае необходимости может быть достигнута достаточно быстро. Во многих случаях повышение дозы не должно быть быстрым в целях превенции потенциально опасных побочных эффектов.

• Стратегии быстрого наращивания дозировок, использование высоких ударных доз и дозировок с целью повышения ответа на терапию у пациентов Ш не рекомендуются, так как они не продемонстрировали большей терапевтической эффективности, но сопряжены с увеличением числа побочных эффектов [30, 41, 43, 173, 175, 277].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – В.

Комментарий: В некоторых случаях имеются рекомендации быстрого наращивания дозировок (например, кветиапина** до 800 мг в стуки в течение 4 дней с шагом 200 мг в день), что позволяет на 4-5 день терапии значительно редуцировать острую психотическую симптоматику [333].

• У пациентов Ш с целью достижения оптимального терапевтического эффекта рекомендуется использовать антипсихотические средства в дозировках в диапазоне 400-800 мг ХПЭ (А3.2, табл. 1 и 2) [57-61, 277, 278].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: Суточные дозировки ниже 300 мг ХПЭ в большинстве случаев недостаточны для обеспечения оптимального терапевтического эффекта, а дозировки выше 900 мг ХПЭ не обеспечивают прироста эффекта в сравнении с рекомендуемыми [57].

3.2. Терапевтическая резистентность

• У пациентов с терапевтически резистентной шизофренией, т.е. при отсутствии эффекта двух адекватных курсов антипсихотической фармакотерапии длительностью 4-6 недель, клозапин рекомендуется с целью купирования психотической симптоматики в качестве средства первой линии выбора (Приложение Б3) [42, 54, 62].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – А.

• У пациентов с терапевтически резистентной шизофренией с целью повышения эффективности лечения рекомендуется целевая дозировка клозапина в диапазоне 100-600 мг/сут [42, 54, 62, 234, 279].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – B.

Комментарий: Терапевтически резистентная шизофрения диагностируется при отсутствии уменьшения выраженности психопатологической симптоматики и/или иных ключевых симптомов на фоне терапии двумя антипсихотиками различных химических классов (как минимум, один из антипсихотиков должен быть АВП) в рекомендуемых терапевтических дозировках на протяжении, как минимум, 6-8 недель каждым препаратом [42].

Первым шагом при указании на терапевтическую резистентность должен быть контроль приема терапии, в том числе при возможности путем определения концентрации лекарственных средств в плазме крови [46-50]. Пациенты, получающие терапию клозапином, требуют контроля гематологических и кардиологических побочных эффектов, а также контроля возможных изменений на ЭЭГ (снижение порога судорожной активности). В международных исследованиях клозапина использовалась суточная дозировка в диапазоне 100-900мг, аналогичный диапазон суточной дозы был также рекомендован в инструкции к оригинальному препарату клозапин, зарегестрированному ранее в РФ [45, 133, 135, 234]. В определенных случаях при отсутствии эффекта терапии могут быть использованы другие терапевтические альтернативы, такие как иные АВП, стратегии аугментации (антидепрессанты, нормотимики, адренергические средства) с учетом наличия ключевых симптомов- мишеней [45, 63-73, 311]. Кроме того, возможно применение комбинированной терапии антипсихотиками с ЭСТ, а также курса ТМС или инсулинокоматозной терапии [63-73, 311, 312, 313].

3.3. Негативные симптомы

• Рекомендовано прицельно оценивать пациентов Ш для выявления негативных симптомов, при этом необходимо исключить вторичный характер негативной симптоматики с целью последующего принятия обоснованного выбора терапии [74, 392, 402].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: С целью более точного выявления негативной симптоматики у пациентов Ш можно использовать шкалу оценки негативных симптомов BNSS (Приложение Г2) [75]. Первым диагностическим шагом в данном случае является выявление возможных проявлений психоза, которые могут «маскировать» негативную симптоматику (Приложение Б5). В этом случае единственным терапевтическим выбором должно быть усиление антипсихотической терапии. Также негативные симптомы необходимо дифференцировать от экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотической терапии (в первую очередь от акинезии) и от проявлений депрессии. Клиническую оценку можно дополнять использованием шкалы PANSS (Приложение Г1), шкалы Калгари для оценки депрессии при шизофрении (Приложение Г3) и шкалы SAS для оценки экстрапирамидных побочных эффектов (Приложение Г7) [41, 74].

Персистирующей считается негативная симптоматика со средней либо высокой степенью выраженности на протяжении 6 месяцев и более в отсутствие и/или при минимальной выраженности позитивных и депрессивных симптомов, а также псевдопаркинсонизма [74, 314, 402].

Терапевтическая тактика у пациентов с первичной персистирующей негативной симптоматикой и большой длительностью заболевания с множественными психотическими эпизодами требует проведения клинической оценки на предмет возможности замены АПП на АВП (Приложение Б5) [76, 319, 402]. Клиническая оценка целесообразности замены АПП на АВП основывается на тщательном соотнесении рисков и возможной пользы. В первую очередь это относится к оценке рисков экзацербации психотической симптоматики. При принятии решения об изменении лечения смена препаратов должна быть перекрестной [41]. В случае неэффективности назначенного АВП по отношению к доминирующей негативной симптоматике у пациентов с большой длительностью заболевания дальнейшие терапевтические вмешательства следует проводить в соответствии с алгоритмом (см Приложение Б5).

• У пациентов с первым эпизодом шизофрении с персистирующей негативной симптоматикой с целью ее коррекции рекомендуется назначение карипразина** [77, 78].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – А.

• У пациентов Ш с первичной негативной симптоматикой с целью её коррекции рекомендуется применение амисульприда в дозе 50-300 мг/сут [79, 80].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – В.

• У пациентов Ш с преимущественно негативной симптоматикой с целью её коррекции рекомендуется применение оланзапина** и кветиапина** с некоторым ограничением данных об их эффективности [81-82].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – А.

• У больных Ш с преимущественно негативной симптоматикой с целью ее коррекции рекомендуется комбинированное применение #миртазапина (30 мг/сут) и #миансерина (15 мг/сут) с антипсихотическими средствами [83, 84, 292, 293].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – А.

Комментарий: Для аугментации антинегативного эффекта антипсихотических средств при резистентной негативной симптоматике у больных Ш больше эффективны антидепрессанты и другие средства с выраженным адренолитическим действием (блокаторы альфа-2 адренорецепторов) [311, 402]. При проведении такой терапии необходим тщательный мониторинг артериального давления.

• С целью лечения устойчивых негативных симптомов при недостаточной эффективности других методов терапии рекомендуется рассмотреть возможность применения ТМС [72, 128, 397].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – B.

Комментарии: Неинвазивные нейромодулирующие техники стимуляции с целью уменьшения выраженности негативной симптоматики при шизофрении нацелены на лобные отделы, а именно на дорсолатеральную префронтальную кору. Положительный эффект ТМС ассоциирован с более высокой частотой (10-20 Гц) и интенсивностью (100-110% от моторного порога) стимуляции, а также с более продолжительным курсом терапии (>3 недель) [128, 397, 403]. Эффект ТМС на негативную симптоматику при шизофрении расценивается как умеренный (сила эффекта 0,27-0,63). Данные показатели превосходят таковые для антипсихотических препаратов (0,17-0,21), что подчеркивает преспективность этого метода терапии для пациентов шизофренией [128, 397, 403].

В случае неэффективности отдельных терапевтических шагов принятие последующих клинических решений у первичных и длительно болеющих пациентов с преодладающей негативной симптоматикой проводится в соответствии с алгоритмом терапии (Приложение Б5).

3.4. Когнитивные симптомы

• При когнитивных нарушениях у пациентов Ш с целью их коррекции рекомендовано назначение АВП [85-87].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – А.

Комментарии: Наличие когнитивных нарушений является одной из основных преград для социальной и профессиональной реабилитации больных шизофренией [38-40]. Антипсихотические препараты обладают небольшой либо умеренной эффективностью в отношении когнитивных нарушений [41, 85-87].

Результаты сравнения АПП и АВП являются противоречивыми. В некоторых исследованиях приводятся данные о превосходстве АВП, в то время как в других – об отсутствие отличий. Тем не менее, ни в одном из исследований не приводятся данные о преимуществе АПП [41, 86, 87]. Имеются ограниченные данные об эффективности некоторых антихолинэстеразных средств (#донепезил и #галантамин[1] [2]) и антидепрессантов (#флувоксамин) при их присоединении к антипсихотику [88, 260, 261, 292, 293, 303]. Исследования левосторонней или билатеральной префронтальной высокочастотной ТМС для коррекции когнитивной диссфункции при Ш показали противоречивые результаты, умеренная степень кратковременного улучшения была продемонстрирована только в отношении рабочей памяти [403].

3.5. Депрессивные симптомы, оценка риска суицида

• При смене антипсихотического средства у пациентов Ш с депрессивной симптоматикой с целью ее коррекции рекомендуется отдавать предпочтение препаратам с выраженным тимоаналептическим компонентом действия, таким как кветиапин**, луразидон** или другим АВП за исключением рисперидона** (Приложение Б6) [109-113, 315].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – В.

Комментарий: Данные об антидепрессивном действии антипсихотических препаратов в состоянии ремиссии ограничены. В большинстве исследований антипсихотиков при шизофрении оценка депрессивных симптомов не являлась основной задачей, степень их выраженности не обозначалась в критериях включения, редукция депрессии не рассматривалась как критерий эффективности терапии [41, 106, 113].

• Назначение антидепрессантов с целью лечения депрессивной симптоматики у пациентов Ш рекомендуется ограничивать преимущественно так называемыми постпсихотическими депрессиями при неэффективности других терапевтичских мероприятий [40, 41, 108, 114-116].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• При необходимости назначения антидепрессантов с целью лечения депрессивной симптоматики при Ш рекомендован выбор СИОЗС (код АТХ: N06AB), а при их неэффективности – СИОЗСН (код АТХ: N06AХ) и ТЦА (код АТХ: N06AА) (Приложение Б6) [108, 109-117, 170, 315].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – В.

Комментарий: Назначение антидепрессантов с целью лечения депрессивной симптоматики у пациентов Ш целесообразно ограничивать преимущественно так называемыми постпсихотическими депрессиями при неэффективности других терапевтических мероприятий [41, 108, 114-117, 121]. Препаратами первой линии являются СИОЗС. При отсутствии эффекта в течение 4-6 недель следует заменить антидепрессант препаратом с другим механизмом действия (СИОЗСН /АТХ N06AX – другие антидепрессанты/, трициклические антидепрессанты/АТХ N06AA – неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов/, #миртазапин [115-125]. При комбинированной терапии с целью профилактики лекарственных взаимодействий желательно избегать применения препаратов, имеющих общий механизм метаболизма изоферментами цитохрома Р450 [404]. Альтернативной возможностью на данном этапе является замена антипсихотического средства кветиапином**, арипипразолом или луразидоном** при продолжении терапии прежним антидепрессантом [40, 109-113, 121].

• При терапевтической рефрактерности депрессивной симптоматики с целью ее коррекции у пациентов Ш рекомендовано проведение противорезистентных мероприятий [40, 108, 121] (Приложение Б6).

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• С целью лечения устойчивых депрессивных симптомов рекомендуется применение ТМС [70-72, 397, 403].

Уровень достоверности доказательств – 3, Уровень убедительности рекомендации – С.

• Для лечения лечения резистентной депрессивной симптомаики рекомендуется рассмотреть возможность применения ЭСТ [64, 70-72].

Уровень достоверности доказательств – 3, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: Если депрессивная симптоматика сохраняется в течение 6-8 недель, рекомендуется приступить к проведению последовательных противорезистентных мероприятий, включающих ТМС и ЭСТ [64, 70-72, 108, 121, 128,397]. Высокочастотная ТМС (10-15Гц) левой ДЛПФК по своим тимоаналептическим свойствам не уступает традиционным методам психофармакотерапии депрессий в рамках шизофрении, а также обладает противорезистентным действием [70-72, 397,403]. При невозможности осуществления последних следует продолжить подбор психофармакотерапии с использованием других антипсихотиков (амисульприд, зипрасидон, флупентиксол**, клозапин, сульпирид**, палиперидон**, сертиндол**, оланзапин**, карипразин**) и антидепрессантов или адъювантной терапии противоэпилептическими препаратами (вальпроевая кислота** в гибких дозах 500-3000 мг/сут или карбамазепин** в дозах 200-1600 мг/сут) [108, 262, 263, 296, 297, 305, 306, 315, 391, 412, 413]).

• При выявлении факторов риска суицидального поведения у пациентов Ш, особенно при сопряженности их с имеющейся психотической симптоматикой, с целью снижения суицидального риска рекомендуется рассмотреть возможность использование клозапина [129-135, 398].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – В.

• При суицидальном риске с целью его снижения у пациентов Ш, особенно при наличии в течении заболевания аффективных колебаний, рекомендуется применение адъювантной терапии #лития карбонатом в гибкой дозе от 600 до 1500 мг/сут под контролем концентрации лития в плазме крови в интервале от 0,4 до 1,0 ммоль/л [136, 264, 295].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – А.

Комментарии: Определение суицидального риска у пациентов с Ш является первостепенным диагностическим шагом [41, 108, 132, 316]. Оно включает в себя направленное клинико-анамнестическое обследование с последующим выявлением и динамической оценкой факторов риска суицида. С этой целью возможно использование шкалы SAD-Person и Колумбийской шкалы суицидального риска) (Приложение Г5 и Г6) [132].

• Рекомендуется рассмотреть возможность применения ЭСТ у пациентов Ш в определенных случаях тяжелой депрессии и/или суицидального поведения с целью их быстрой редукции [66].

Уровень достоверности доказательств – 4, Уровень убедительности рекомендации – С.

3.6. Возбуждение и агрессия

• С целью мониторинга состояния пациента и установления комплайенса на первом допсихофармакологическом этапе ведения пациента Ш с проявлениями возбуждения рекомендуется рассмотрение возможности применения методики деэскалации (Приложение Б7) [137-139].

Уровень достоверности доказательств – 3, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: Методики деэскалации включают одновременно несколько компонентов. В первую очередь она предполагает непрерывную оценку рисков и контроль над ситуацией с моделированием безопасной обстановки вокруг пациента. Непременным условием является соблюдение безопасной для пациента и персонала дистанции, избегание провокаций и принуждения, уважительное к нему отношение, проявление сочувствия, определение потребностей пациента. Необходимо установить вербальный контакт, попытаться отвлечь пациента и убедить его переосмыслить ситуацию (Приложение Б7) [135-137].

• Пероральная, буккальная (ородиспергируемые таблетки) психофармакотерапия при Ш рекомендуется в качестве первого шага с целью установления терапевтического альянса и повышения приверженности к терапии при условиях возможности его применения (наличия комплаентности) (Приложение Б7) [140-143, 317].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – В.

• Лоразепам** у пациентов Ш рекомендуется с целью терапии возбуждения, препарат более предпочтителен среди других производных бензодиазепина в силу короткого периода полувыведения и отсутствия угнетающего влияния на дыхательную систему [41, 137, 151, 153, 243].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• С целью минимизации побочных эффектов терапию возбуждения у пациентов Ш низкопотентными антипсихотическими средствами (хлорпромазин**, левомепромазин**) рекомендуется проводить с осторожностью в связи с худшей их переносимостью [41, 137, 144].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарии: При нетяжелом возбуждении и комплаентности пациента могут быть более предпочтительны пероральные формы лекарственных средств с седативным компонентом действия. В данном случае бензодиазепиновые производные (в первую очередь, лоразепам**), #прометазин и антипсихотические средства демонстрируют сравнимую эффективность в терапии возбуждения и агрессии (Приложение Б7) [137, 144-147, 219]. На данном этапе терапии пациент требует наблюдения каждый час [137].

• Парентеральная терапия с целью купирования психотического возбуждения у пациентов Ш рекомендуется при неэффективности пероральной терапии, невозможности её применения, а также при изначальной тяжести симптоматики [41, 137, 145, 147-151].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – В.

• Парентеральные формы АВП рекомендуются к применению у пациентов Ш с целью терапии психотического возбуждения, так как они не уступают в эффективности внутримышечной форме галоперидола**, но вызывают меньшее число неврологических побочных эффектов [152-155].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – В.

Комментарий: Терапевтические подходы при возбуждении и агрессии должны быть дифференцированными. Проявления агрессии, а также состояния с высоким риском её развития требуют проведения ургентных терапевтических мероприятий. Они включают применение быстрой транквилизации (БТ), а при необходимости – фиксации или изоляции [41, 137, 156, 157]. Наряду с этим необходимо применение методик поведенческой терапии. В случае нетяжелых проявлений агрессии (вербальная агрессия и т.д.) проведение БТ может быть нецелесообразно. При проведении БТ необходимы навыки по оценке рисков, сопряженных с возможным достижением глубокой седации (развитие артериальной гипотонии и угнетения дыхания) [137, 157]. Также желательно обеспечение техническими средствами, необходимыми для ургентной помощи при развитии побочных эффектов, в том числе возможность назначения флумазенила (антагониста бензодиазепиновых рецепторов) [157].

В начале терапии препараты должны быть назначены в наиболее низких эффективных дозировках, которые в случае необходимости, могут быть постепенно повышены. Более тяжелые формы возбуждения требуют применения парентеральной терапии (Приложение Б7) [41, 137, 158]. При купировании возбуждения желательно, чтобы терапевтический эффект был достигнут на уровне успокоения или легкой седации. При необходимости, в случаях тяжелого некупирующегося возбуждения с проявлениями агрессии, допускается достижение глубокой седации или даже анестезии [41, 137, 159, 160]. Применение для контроля возбуждения БТ рассматривается как средство последней линии [137, 157]. Однако при крайне тяжелом возбуждении, сопряженном с рисками агрессии, её следует применять незамедлительно.

• С целью купирования возбуждения у пациентов Ш при неэффективности внутримышечной монотерапии рекомендуется комбинированная вутримышечная психофармакотерапия [41, 42, 137, 157].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: При использовании данной комбинации необходимо учитывать повышенный риск развития побочных эффектов, что требует постоянного наблюдения за пациентом. Обычно используются комбинации галоперидола** с производными бензодиазепина (в первую очередь, рекомендуется лоразепам**) или #прометазином в дозировке до 50 мг [146, 150, 157, 219, 282].

• В связи с риском развития дыхательной недостаточности с целью обеспечения безопасности терапии у пациентов Ш не рекомендуется комбинированное применение внутримышечной формы производных бензодиазепина с клозапином [41, 137].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• При неэффективности комбинированной парентеральной внутримышечной терапии с целью купирования возбуждения у пациентов Ш рекомендовано применение внутривенного введения производных бензодиазепина либо антипсихотических средств (галоперидол**, хлорпромазин**, дроперидол**) [137, 159, 162, 225, 232, 239-240, 243, 290, 291].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – А.

Комментарий: При применении внутривенного пути введения предпочтителен капельный способ. При внутривенном введении препаратов необходимы постоянное наблюдение персонала у постели больного, мониторинг ЭКГ, артериального давления и сатурации [137, 159, 160]. При внутривенном применении дроперидола** из-за риска удлинения интервала QT мониторинг ЭКГ является строго обязательным [160, 162]. Данные требования осуществимы в условиях отделения интенсивной терапии. При резистентном психотическом возбуждении последующие терапевтические шаги принимаются коллегиально, в том числе с привлечением специалистов другого профиля (реаниматологов и неврологов) [160-163].

В данном случае дальнейшее ведение пациента осуществляется в условиях психореанимационного отделения. Целесообразно дополнительное обследование пациента для возможного уточнения диагноза. Одной из основных терапевтических опций является применение ЭСТ, особенно при наличии аффективной симптоматики, кататонических симптомов, а также указаний на её хороший эффект в прошлом [41]. В качестве альтернативных терапевтических опций рассмотрение возможности применения #дексмедетомидина и #кетамина** [137, 163, 164, 220, 255].

3.7. Кататонические симптомы

• В качестве первого шага при ведении пациентов Ш с кататонической симптоматикой для назначения обоснованной терапии рекомендуется исключение других причин её развития [41].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: Кататония рассматривается как независимый полиэтиологический синдром, развивающийся при некоторых психических и неврологических расстройствах, а также вследствие ряда метаболических и токсических нарушений. При проведении дифференциально-диагностической оценки пациента с кататонией в первую очередь следует исключать энцефалиты различного генеза (в том числе, анти-NMDA рецепторный энцефалит). В качестве дополнительного инструмента, наряду с иммунологическими исследованиями, может быть использован бензодиазепиновый тест с парентеральным введением однократной дозы бензодиазепинов, на фоне чего оценивается тяжесть кататонии. При уменьшении выраженности симптоматики допускается, что ее природа является эндогенной [165, 166]. Для оценки тяжести кататонической симптоматики используется шкала Буша-Френсиса (Приложение Г8).

• При кататонии с целью снижения мышечного тонуса в качестве препаратов выбора рекомендуется применение производных бензодиазепина (диазепам**, лоразепам**) [165-167, 239, 243].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – В.

Комментарий: Доказательных данных об эффективности бромдигидрохлорфенилбензодиазепина** в лечении кататонической симптоматики не обнаружено, однако имеются описания клинических случаев, демонстрирующих его положительный эффект [168, 238].

При хорошей реакции на терапию производными бензодиазепина, эффект обычно развивается в течение нескольких дней [166, 167, 168].

• При отсутствии/недостаточности эффекта в течение нескольких дней терапии и с целью быстрого разрешения сохраняющихся симптомов (например, злокачественной кататонии) рекомендуется рассмотреть возможность более раннего применения ЭСТ [169, 389].

Уровень достоверности доказательств – 3, Уровень убедительности рекомендации – В.

Комментарий: В большинстве национальных клинических руководств по ЭСТ рекомендуется ее применение при кататонии по билатеральной методике с возможностью применения первых 3-7 процедур ежедневно [169]. Известно, что эффективность ЭСТ при кататонии достаточно высока и в большинстве случаев при её применении по отношении к кататонии, развившейся в рамках острого психоза, удается полностью оборвать симптоматику.

• С целью лечения кататонических симптомов и недостаточной эффективности других методов терапии рекомендуется рассмотреть возможность применения ТМС [393, 394, 395, 396].

Уровень достоверности доказательств – 3, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: Модуляция электромагнитными импульсами нейрональной активности таких областей мозга, как и орбитофронтальная кора, позволяет опосредованно воздействовать на подкорковые структуры, вовлеченные в патогенез кататонии. Данные о применении ТМС дополнительной моторной области и левой дорсолатеральной префоронтальной коры при кататонии у пациентов с Ш ограничены двумя исследованиями, в том числе одним небольшим перекрестным РКИ [393, 395], и описанием отдельных клинических случаев [393, 394]. В большинстве случаев применялась высокочастотная стимуляция 10-20 Гц, число импульсов за сессию варьировалось от 800 до 3000, число сеансов – от 7 до 108 [395, 396].

• С целью лечения кататонических симптомов при Ш рекомендуется рассмотреть возможность применения АВП с благоприятным профилем неврологической переносимости, а также хлорпромазина** [41, 165, 233].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: В целом, назначение антипсихотических препаратов при кататонической симптоматике в остром периоде при Ш считается нецелесообразным ввиду высоких рисков утяжеления симптоматики и развития ЗНС. Исключение может быть сделано для антипсихотиков с хорошим профилем неврологической переносимости (клозапин, в меньшей степени хлорпромазин**), которые применяют в очень низких терапевтических дозах и на более поздних этапах терапии [41].

3.7.1 Фебрильная кататония

• Всем пациентам с ФК рекомендуется проведение инфузионной терапии плазмозамещающими кристаллоидными и коллоидными растворами (АТХ-группа – Кровезаменители и перфузионные растворы) с целью восполнения объема циркулирующей крови и коррекции водно-электролитных нарушений, КЩС и гемодинамики [318, 343-347].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: Лечение проводится по принципам интенсивной терапии, направленной на восстановление основных параметров гомеостаза, гемодинамики и функции жизненно важных органов, под контролем лабораторных показателей (КЩС, белкового и водно­электролитного баланса, объема циркулирующей крови), а также купирования психомоторного возбуждения и предупреждения развития отека мозга.

• Всем пациентам с ФК с целью купирования возбуждения и кататонических симптомов рекомендуется назначение производных бензодиазепина в высоких дозах:

лоразепам** [346-348, 365-368]

Уровень достоверности доказательств – 4, Уровень убедительности рекомендации – С.

диазепам** [346,347, 352,353].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

бромдигидрохлорфенилбензодиазепин** [347, 348].

Уровень достоверности доказательств – 4, Уровень убедительности рекомендации – С.

• Всем пациентам с ФК не рекомендуется с целью купирования возбуждения и кататонических расстройств назначение антипсихотических средств [346, 347, 353, 370].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: Назначение антипсихотических средств при ФК для купирования психомоторного возбуждения и кататонических расстройств может привести к ухудшению психического и соматического состояния пациентов [346, 347, 353]. Данные об эффективности применения хлорпромазина** носят противоречивый характер и основываются на нерандомизированных и неконтролируемых исследованиях [343, 348].

• Пациентам с ФК при отсутствии эффекта от назначения производных бензодиазепина с целью купирования кататонической симптоматики рекомендуется проведение электросудорожной терапии (ЭСТ) [343, 344, 346, 347, 353, 371, 372].

Уровень достоверности доказательств – 3, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: ЭСТ является эффективным методом лечения ФК, оказывающим глобальное антипсихотическое действие [405]. ЭСТ проводится после предварительной коррекции водно-электролитных нарушений и восстановления гемодинамики. Своевременное применение ЭСТ позволяет в короткие сроки добиться редукции кататонической симптоматики, с нормализацией температуры тела и соматовегетативных показателей. Применение ЭСТ оказывается неэффективным в тяжелых случаях, когда состояние пациента определяется аментивным синдромом, оглушением, сопором или комой, возникающих на фоне нарастающих явлений отека мозга [346, 347].

• Пациентам с ФК при отсутствии эффекта от инфузионной терапии с целью детоксикации и иммунокоррекции рекомендуется применение по стандартной методике методов эфферентной терапии:

  плазмафереза (А18.05.001) [347, 348, 373, 374].

  гемосорбции (А18.05.006)  [344, 346, 375, 376].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

3.8. Длительная (противорецидивная) терапия

• Антипсихотические средства у пациентов Ш с целью предотвращения рецидивов психоза рекомендуются для применения в качестве длительной противорецидивной терапии [30, 39-45].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: Антипсихотические средства являются эффективными препаратами для профилактики рецидивов, при этом вероятность их развития по сравнению с плацебо сокращается в несколько раз [30, 39-45].

• С целью проведения длительной терапии при Ш рекомендуются АПП и АВП [170,171].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – А.

Комментарий: АПП и АВП не отличаются между собой по степени редукции симптоматики при длительной терапии [170, 171]. Имеется ряд данных в пользу отдельных АВП по показателям частоты прекращения терапии и профилактике рецидивов (Приложение Б3) [170-172].

• С целью снижения риска развития неврологических побочных эффектов (в частности, поздней дискинезии) для длительной терапии у пациентов Ш рекомендуется применение АВП (Приложение Б3) [170-172].

Уровень достоверности доказательств – 1, Уровень убедительности рекомендации – А.

• При длительной терапии, когда вторичная негативная симптоматика становится менее выраженной, с целью коррекции первичной негативной симптоматики рекомендуется рассмотреть возможность применения некоторых АВП, обладающих рядом преимуществ в данных клинических ситуациях (Приложение Б5, алгоритм 5) [41, 170].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• При длительной терапии у пациентов Ш с целью повышения её безопасности рекомендуется непрерывный мониторинг, раннее выявление и лечение поздней дискинезии и метаболических побочных эффектов, которые оказывают наибольшее влияние на состояние здоровья пациента с целью их своевременного выявления и коррекции [41, 170].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• При проведении длительной противорецидивной терапии у пациентов Ш с целью сохранения преемственности терапии рекомендуется использовать то антипсихотическое средство, которое обладало наилучшим эффектом и переносимостью у данного пациента в ходе купирования эпизода обострения и в процессе стабилизации состояния, т.е. на первых этапах терапии [41, 42, 170].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: Подбор антипсихотического средства у каждого пациента необходимо проводить индивидуально с учетом опыта предшествующего применения определенных групп препаратов и профиля побочных эффектов [41, 170].

• У пациентов с первым эпизодом с целью предотвращения возможного рецидива рекомендуется непрерывная антипсихотическая терапия в течение, по крайней мере, одного года [30, 41-45, 170].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• У пациентов с несколькими эпизодами с целью предотвращения рецидива рекомендуется поддерживающая терапия на протяжении 2-5 лет (при сохраняющейся симптоматике и частых рецидивах - пожизненная терапия) [30, 41-45, 170, 283, 284].

Уровень достоверности доказательств – 4, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: В случае прекращения терапии в течение 1-2 лет после острого психоза наблюдается высокий риск рецидива. Прежде всего, многолетняя терапия показана при непрерывном течении шизофрении, при злокачественных и раноначавшихся формах. При приступообразном течении длительность противорецидивной терапии определяется принципом разумной достаточности. Тем не менее, длительность лечения необходимо определять индивидуально с учетом мотивации пациента, психосоциальной ситуации и некоторых других факторов. У пациентов с попытками суицида или грубым агрессивным поведением и частыми рецидивами также рекомендуется продолжение антипсихотической терапии на протяжении неопределенно долгого срока [30, 41-45, 170].

• Во всех случаях рецидивирующего хронического течения шизофрении с целью предотвращения рецидивов рекомендуется непрерывная антипсихотическая фармакотерапия [30, 41-45, 170, 285].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – В.

Комментарий: Стратегии прерывистой терапии могут подходить только пациентам, которые отказываются от непрерывного поддерживающего режима, или имеются противопоказания к непрерывной поддерживающей терапии.

• При длительной терапии Ш для профилактики рецидивов шизофрении рекомендуется использование антипсихотических средств пролонгированного действия [41, 170, 286, 287].

Уровень достоверности доказательств – 4, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: Невозможно выявить достоверных различий в эффективности между пероральными препаратами и лекарственными формами-депо [41, 170]. Вместе с тем, в настоящее время имеются достаточные доказательства в поддержку использования антипсихотических средств-депо с целью длительной терапии Ш. Инъекционные антипсихотические средства пролонгированного действия имеют ряд преимуществ:

– Максимальная непрерывность терапевтического воздействия и надежный контроль за приемом антипсихотика, что снижает необходимость контролировать врачом соблюдение режима терапии;

– Более стабильная и низкая концентрация нейролептика в крови (уменьшение риска развития «пиковых» побочных эффектов);

– Более безопасное достижение принципа минимальной эффективной дозы (поэтапное снижение);

– Более удобный для больных лекарственный режим, что имеет важное психотерапевтическое значение, поскольку сглаживает ощущение привязанности к лекарственным средствам;

– Избегание проблем с абсорбцией в желудочно-кишечном тракте и эффектов, связанных с метаболизмом при первом прохождении через печень (более предсказуемый метаболизм и редкие лекарственные взаимодействия);

– Уменьшение риска случайной или преднамеренной передозировки.

К недостаткам антипсихотических препаратов длительного действия следует отнести уменьшение гибкости терапии, длительный период подбора оптимальной дозы, длительный период выведения препарата из организма в случае развития побочных эффектов, местные реакции в области инъекции.

Лечение инъекционными антипсихотиками пролонгированного действия (ИАПД) обычно начинают в стационаре сразу после купирования острой психотической симптоматики. На фоне приема таблеток делают внутримышечно инъекцию препарата в минимальной дозе. Если больной ранее получал корректоры, их не отменяют. В случае хорошей переносимости (отсутствия побочных эффектов в течение 1-й недели лечения) дозу препарата с пролонгированным действием постепенно увеличивают, а таблетки отменяют. Цель лечения – поддержать оптимальный функциональный уровень больного с помощью минимально эффективной дозы. После стабилизации психического состояния дозу нейролептика можно постепенно снижать двумя способами: либо уменьшая разовую дозу, либо увеличивая интервал между инъекциями (последнее правило неприменимо для рисперидона** и палиперидона** пролонгированного действия) (Приложение А3.2 Таблица 3).

Подбор дозы осуществляют индивидуально. Примерные дозы и длительность действия препаратов приведены в Приложении А3.2 Таблица 1 и Таблица 2. При переводе больного с одного препарата на другой можно использовать следующие ориентировочные эквиваленты:

– Флупентиксол**, раствор для в/м введения 40 мг каждые 2 недели;

– Флуфеназин**, раствор для в/м введения 25 мг каждые 2 недели;

– галоперидол**, раствор для в/м введения 100 мг каждые 4 недели;

– зуклопентиксол**, раствор для в/м введения 200 мг каждые 2 недели;

– рисперидон**, порошок для приготовления суспензии для в/м введения

пролонгированного действия 37,5 мг каждые 2 недели;

– палиперидон**, суспензия для в/м введения пролонгированного (месячного) действия 75 мг каждые 4 недели;

– палиперидон**, суспензия для в/м введения пролонгированного (трехмесячного) действия 263 мг каждые 3 месяца.

– арипипразол, суспензия для в/м введения пролонгированного действия (месячного) действия 400 мг каждые 4 недели;

Эти эквиваленты не могут быть экстраполированы на максимальные дозы.

3.9. Побочные эффекты антипсихотической фармакотерапии

3.9.1 Экстрапирамидные побочные симптомы (ЭПС)

• Назначение антихолинергических средств с целью профилактики ЭПС у пациентов Ш при антипсихотической терапии необоснованно и не рекомендуется, так как они развиваются не у каждого пациента [30, 40-46, 170, 177].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: К ЭПС относятся острая дистония, акатизия, псевдопаркинсонизм, поздняя дискинезия (ПД) и ЗНС. Добавление антихолинергического препарата (тригексифенидил**, бипериден**), снижение дозы типичного антипсихотика или перевод на лечение АВП (в настоящее время предпочтение отдаётся такой замене) составляют возможности выбора при возникновении ЭПС [216, 236, 237]. ЭПС наиболее часто развиваются при применении АПП, у некоторых АВП могут также отмечаться дозозависимые ЭПС (Приложение А3.2, Таблица 4) [30, 41-45, 177]. Риск развития ЭПС выше при лечении нейролептиками из группы пиперазиновых фенотиазинов и бутирофенонов [39-46, 170, 407]. ЭПС легко распознаются, однако, их возникновение весьма труднопредвидеть, так как оно связано отчасти с дозировкой, отчасти с особенностями самого препарата, отчасти с индивидуальной чувствительностью пациента.

Паркинсоническая симптоматика исчезает после отмены препарата или может быть уменьшена присоединением центральных антихолинергических средств, так называемых корректоров нейролептической терапии (Приложение А3.2, Таблица 4) [30, 40-45, 236, 237, 406].

• При выявлении симптомов ПД с целью уменьшения их выраженности рекомендуется рассмотреть возможность отмены антипсихотика либо снижения его дозировки (Приложение Б8) (Таблица 3) [30, 170, 177, 318].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• У пациентов с проявлениями ПД с целью уменьшения их выраженности и при невозможности отмены антипсихотической терапии рекомендуется смена препарата на клозапин либо кветиапин** (Приложение А3.2, Таблица 4 и Приложение Б8) [30, 170, 170, 319].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• При наличии стойких и тяжелых проявлений ПД с целью уменьшения их выраженности рекомендуется терапия тетрабеназином** (Приложение А3.2, Таблица 4 и Приложение Б8) [319, 339-342].

Уровень достоверности доказательств – 4, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарии: Поздняя дискинезия (ПД) представляет собой группу двигательных расстройств гиперкинетического и гипокинетического типов, включающая в себя хореоподобные двигательные нарушения, акатизию, дистонию, тики и тремор. Нередко наблюдается комбинация различных типов аномальных движений. ПД выявляется по различным оценкам в диапазоне от 10 до 50% пациентов, получаюших антипсихотическую терапию [319]. На терапии АВП распространенность ПД ниже (5-20%), однако эти показатели также не позволяют расценить риски её развития при терапии АВП как малозначимые. Факторами, повышающими риск развития ПД, являются пожилой возраст, женский пол, высокие дозы препаратов, длительный период лечения антипсихотиками и одновременное назначение нескольких антипсихотических препаратов. Противопаркинсонические препараты могут способствовать развитию поздней дискинезии и ухудшать ее течение, а также вызывать лекарственную зависимость и когнитивные нарушения [30, 40-46, 170, 177, 319]. Одним из основных рекомендуемых терапевтических мероприятий после выявления симптомов ПД является отмена либо снижение дозировки антипсихотика (Приложение Б8) [319]. При невозможности отмены/снижения дозировки рекомендуется перевод на клозапин или кветиапин**, превосходящие другие АП по неврологической переносимости. В качестве отдельных терапевтических опций следует рассмотреть применение ингибитора везикулярного транспортера моноаминов 2-го типа тетрабеназина**, а в случаях тяжелой и стойкой ПД – глубокой стимуляции мозга (метод функциональной нейрохирургии) [319, 341-342]. Имеются отдельные описания облегчения гиперкинетических нарушений при ПД при присоединении #флувоксамина в дозе 100 мг/сут [408].

• При ЗНС рекомендуется и проведение инфузионной терапии плазмозамещающими растворами (АТХ: В05С) с отменой антипсихотических препаратов с целью восполнения объема циркулирующей крови, коррекции водно-электролитных нарушений, КЩС и гемодинамики (Приложение Б9) [317, 318, 320, 321].

Уровень убедительности рекомендаций – С, Уровень достоверности доказательств – 5.

• При ЗНС с целью купирования возбуждения и проявлений кататонии рекомендуется парентеральное назначение производных бензодиазепина: лоразепама**, диазепама** и бромдигидрохлорфенилбензодиазепина (Приложение Б9) [318, 321].

Уровень убедительности рекомендаций – С, Уровень достоверности доказательств – 5.

• При большом удельном весе кататонических симптомов и их тяжести при ЗНС с целью скорейшего разрешения клинических проявлений рекомендуется проведение ЭСТ (Приложение Б8) [318, 321].

Уровень убедительности рекомендаций – С, Уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий: Частота развития ЗНС составляет от 0,01 до 0,02% от всех пациентов, поступивших в стационар и получающих антипсихотическую терапию, независимо от нозологии [318, 343, 346, 348, 351]. ЗНС обычно развивается в течение четырех недель после начала терапии АП, а в 2/3 случаев уже на первой неделе. К факторам риска развития ЗНС относятся мужской пол, терапия высокопотентным АП, высокие дозы и их быстрое повышение, парентеральное введение АП и использование депо-препаратов. Повышенный риск развития ЗНС имеют пациенты с эпизодами ЗНС и кататонии в прошлом, сопутствующими соматическими заболеваниями, в послеродовым периоде у женщин, признаками обезвоживания и недостаточного питания [318]. Лечение ЗНС проводится в отделениях реанимации и интенсивной терапии и направлено на восстановление основных параметров гомеостаза, гемодинамики и функции жизненно важных органов под контролем лабораторных показателей (КЩС, белкового и водно-электролитного баланса, объема циркулирующей крови), а также купирования психомоторного возбуждения, кататонических симптомов и предупреждения развития отека мозга [318, 321, 347]. Ряд авторов рекомендует применение при ЗНС дофаминергических средств (допаминомиметиков) #амантадина** [318, 388] и #бромокриптина** [318, 351, 356, 357, 378, 379], однако убедительных данных по их эффективности на сегодняшний день не представлено, имеется лишь описание отдельных случаев с положительным исходом [318, 346, 377, 381, 382].

3.9.2 Нейроэндокринные, метаболические и другие побочные эффекты

• При наличии клинических проявлений ГП (галакторея, нарушения менструального цикла, сексуальные дисфункции, гинекомастия) у пациентов Ш с целью ее диагностики и мониторинга рекомендуется проводить исследование уровня пролактина в крови [30, 41-45, 170].

Уровень убедительности рекомендаций – С, Уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий: С целью минимизации развития ГП необходимо учитывать следующие факторы риска: женщины репродуктивного возраста, дети, подростки, наличие ГП при предшествующей терапии [320]. К дополнительным факторам риска относятся проблемы с фертильностью и вынашиванием у женщин и наличие гинекомастии, эректильной дисфункции, снижения полового влечения, уменьшением роста волос у мужчин. Наиболее часто гиперпролактинемию (ГП) вызывают АПП, но также амисульприд, рисперидон** и палиперидон** [30, 40-45, 170].

• В целях профилактики ухудшения соматического состояния у пациентов Ш с метаболическими нарушениями не рекомендуется длительно назначать клозапин, оланзапин, а также кветиапин** и рисперидон**, которые несколько реже вызывают повышение массы тела, а у пациентов Ш с диабетом 2 типа не рекомендуется применение клозапина и оланзапина [43-45, 331, 332].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарии: Метаболические побочные эффекты наблюдаются чаще при применении АВП (Приложение А3.2, Таблица 5) [18, 30, 41-45, 331, 332]. В первую очередь они часто развиваются при применении клозапина и оланзапина**[3] [4], несколько реже при применении кветиапина** и рисперидона** и редко при применении других АВП [43-44, 47-49, 178].

• При нарушениях сердечного ритма с целью профилактики удлинения интервала QT не рекомендуется назначать сертиндол**, зипрасидон и тиоридазин** [40, 41, 43-45].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: Удлинение интервала QT является фактором риска развития внезапной сердечной смерти. Интервал QT более 450 мсек у мужчин и более 470 мсек у женщин считается удлиненным [43-45, 390, 401].

• При судорожном синдроме или снижении порога судорожной готовности с целью предупреждения развития судорог не рекомендуется назначать клозапин и некоторые АПП [40, 41, 43-45].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• Пациентам Ш, интолерантным к развитию седации, c целью превенции ее развития среди АВП не рекомендуется применение клозапина и кветиапина**, и в меньшей степени, оланзапина** и луразидона** [40, 41, 43-45]

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

• С целью профилактики развития соматических побочных явлений при проведении длительной антипсихотической фармакотерапии рекомендуется регулярно проводить следующие лабораторные и клинические исследования (Приложение А3.2, Таблица 6) [30, 41-45, 18].

Уровень убедительности рекомендаций – C, Уровень достоверности доказательств – 5.

3.10. Психотерапия

Когнитивно-поведенческая психотерапия (КПТ) – научно обоснованная форма психотерапии, ограниченная во времени, структурированная и сосредоточенная на когнитивных и поведенческих изменениях. КПТ нацелена на изменение когнитивных схем, коррекцию ошибок мышления и формирование адаптивных навыков поведения [211]. Когнитивно-поведенческую психотерапию рекомендуется использовать на следующих этапах заболевания: подострый, стадия формирования ремиссии/ремиссия.

Когнитивно-поведенческая психотерапия проводится в стационаре, дневном стационаре, амбулаторно. Большая тяжесть психического заболевания и выраженность нейрокогнитивного дефицита не являются абсолютными противопоказагиями для проведения КПТ [205].

• Когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) рекомендуется пациентам Ш с нарушениями социально-когнитивных функций с целью улучшения качества и эффективности лечения [208-210].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – B.

• Семейная терапия рекомендуется пациентам Ш с нарушением семейных отношений для улучшения качества и эффективности лечения [334].

Уровень достоверности доказательств – 2, Уровень убедительности рекомендации – B.

Комментарии: Семья является наиболее значимым источником поддержки в достижении успешного социального приспособления и эффективного функционирования пациентов с Ш. Однако неадекватный семейный коммуникативный стиль (высокая эмоциональная экспрессивность) может являться источником обострений заболевания. Работа с семьей пациентов с Ш направлена на гармонизацию семейного коммуникативного стиля, выработку стратегии совладания с возникающими социальными проблемами, развитие компетентности в решении проблем. В результате проведения семейной терапии возрастает способность пациента с Ш противостоять стрессовым воздействиям, компенсируя психобиологическую уязвимость к стрессу и уменьшая вероятность обострения заболевания [34].

3.11. Критерии оценки эффективности лечения

• Всем пациентам, получающим терапию в связи с Ш, рекомендуется проводить оценку эффективности проводимого лечения с целью обоснованного принятия терапевтических решений [30, 41-45].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: На практике целесообразно выделить три уровня эффективности лекарственного ответа:

1. Лечение эффективно, эффект существенный и глубокий – общая выраженность симптоматики сократилась более чем на 50 %.

2. Лечение эффективно, эффект частичный – общая выраженность симптоматики сократилась не менее чем на 20 %.

3. Лечение неэффективно – общая выраженность симптоматики сократилась менее, чем на 20 %.

Приведенные выше уровни являются ориентировочными и должны рассматриваться вместе с общим клиническим впечатлением врача и степенью нарушения социального функционирования пациента. В качестве вспомогательного инструмента можно использовать шкалу PANSS (Приложение Г1).

Сроки оценки эффективности терапии зависят от конкретной цели лечения. Для квалификации антипсихотического эффекта оценка возможна не ранее 4 недель лечения, а при указаниях на резистентность сроки оценки эффективности увеличиваются до 6-8 недель. При купировании психотического возбуждения оценка эффективности терапии проводится через 2 часа. Терапия считается эффективной при полной редукции проявлений агрессии и значимом снижении уровня возбуждения, оцениваемых клинически. Верификация антинегативного эффекта оценивается через 10-15 недель терапии (для этой цели можно использовать шкалу BNSS (Приложение Г2) [75].

Конечной целью лечения пациента является достижение ремиссии, т.е. стабильного ослабления или исчезновения симптомов Ш (отсутствие достаточных критериев, необходимых для подтверждения первоначального диагноза Ш) с улучшением или восстановлением социального функционирования и качества жизни пациента. В качестве вспомогательного инструмента оценки социального функционирования можно использовать шкалу PSP (Приложение Г4) [176]. Качество терапевтической ремиссии значительно варьируется при различных клинических формах и типах течения Ш и требует дифференцированной клинико-функциональной оценки [179].

• С целью оценки восстановления в процессе терапии показателей социального функционирования и достижения ремиссии у всех пациентов шизофренией рекомендуется рассмотреть возможность использования шкалы PSP (Приложение Г4) [176].

Уровень достоверности доказательств – 5, Уровень убедительности рекомендации – С.

Комментарий: Антипсихотические средства улучшают социальное функционирование и качество жизни пациентов с шизофренией, однако нет доказательств в поддержку какого-либо конкретного препарата или группы [30, 41-45, 191]. Существуют некоторые доказательства того, что на фоне приёма отдельных АВП улучшаются показатели субъективного самочувствия [30, 41-45, 175]. Значимым фактором является наличие побочных эффектов, а их снижение и контроль важны для улучшения социального функционирования и качества жизни пациентов [30, 41-45, 175].

3.12. Лечебное питание

Организация диетического лечебного питания пациентов с шизофренией при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации от 5 августа 2003 г. № 330 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации», от 21 июня 2013 г. № 395н «Об утверждении норм лечебного питания» и от 23 сентября 2020 г. № 1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием». (Приложение А3).