Изовалериановая ацидемия/ацидурия

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Терапия при ИвА направлена на предотвращение метаболической декомпенсации (метаболического криза), снижение образования изовалерил-КоА и накопления токсичных метаболитов, с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса.

3.1.1 Диетотерапия

Основные принципы специализированной диетотерапии включают:

• ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимальному поступление в организм аминокислоты лейцина. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко, адаптированные молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни и старше – запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.);

• обязательная компенсация дефицита белка за счет использования специализированных смесей на основе аминокислот без лейцина, соответствующих возрастным потребностям ребенка в основных пищевых веществах и энергии. В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24 – 48 часов (не более!) использовать только специализированную смесь аминокислот без лейцина;

• обеспечение достаточной энергетической ценности рациона для поддержания процессов анаболизма и предотвращения активации катаболизма;

• обеспечение пациента достаточным количеством жидкости;

• дробные кормления без длительных перерывов во избежание голодания, особенно у детей грудного и раннего возраста;

• обучение родителей правилам организации диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

• Рекомендовано всем пациентом с подозрением  на ИвА ограничить поступление белка (в том числе до получения лабораторных результатов, подтверждающих заболевание) с целью коррекции метаболических нарушений и предотвращения развития метаболического криза [31, 32, 39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Поскольку развитие метаболического криза может привести к необратимым изменениям со стороны нервной системы, при подозрении на ИвА следует собрать биоматериал для проведения биохимического тестирования и затем перевести пациента на вскармливание с низким содержанием белка (минимальный безопасный уровень белка представлен в приложении А3.4 таблицы №1-3) при этом обеспечить достаточное количество калорий с целью предотвращения катаболизма (минимальный суточная калорийность питания представлена в приложении А3.4 таблица №4). Для детей первого полугодия жизни применяется грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2 -1,3 г/100 мл восстановленного продукта), для детей старше 6 месяцев - исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона. Биохимические тесты проводятся в течении 3-7 дней, а молекулярно-генетические исследования могут потребовать около 2- 3 недель. Поэтому, необходимо чтобы в этот период ребенок находился на низкобелковой диете.

• Рекомендовано после подтверждения диагноза всем пациентам с ИвА ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислоты - лейцин с учетом минимальной суточной потребности, с целью снижения образования токсичных метаболитов [31, 32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: 1 г белка содержит  примерно 50-80 мг лейцина и обеспечивается за счет низкобелковых продуктов (овощей, фруктов, специализированных низкобелковых круп и продуктов на основе крахмала). Коэффициент конверсии лейцина представлен в приложении А3.5 таблица №2. Следует придерживаться физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма (Приложение А3.4) [9].

Белок, необходимый для достижения рекомендуемой суточной нормы, соответствующей возрасту, должен быть обеспечен за счет аминокислотных смесей, не содержащих лейцин.  Для каждого пациента, диета рассчитывается индивидуально. У пациентов с рецидивирующей симптоматикой, при более частых эпизодах декомпенсации, может потребоваться более строгое ограничение поступления лейцина . Однако из-за особой роли лейцина, заключающейся в стимулировании синтеза белка, при строгом ограничении лейцина, возможно развитие побочного эффекта в виде потери мышечной массы и др.

Следует равномерно распределять белковую нагрузку в течение дня.

В Приложении А3.7 представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с изовалериановой ацидемией.

• После подтверждения диагноза, пациентам с ИвА рекомендована компенсация дефицита белка за счет использования специализированных смесей на основе аминокислот без лейцина с целью поддержания нутритивного статуса [31, 32, 39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: в первые месяцы жизни единственным источником натурального белка служат сцеженное женское молоко или детские молочные смеси, содержание белка в которых не должно превышать 1,2 -1,3 г/100 мл восстановленного продукта. Сцеженное женское молоко или молочную смесь соединяют с необходимым количеством специализированного продукта, разведенного кипяченой водой или специальной водой для детского питания, при этом общий объем питания должен соответствовать возрасту пациента. Специализированный продукт добавляют в каждый прием пищи.

Организация диетотерапии детей старше года имеет свои особенности. Количество общего белка рассчитывается индивидуально с учетом возраста и массы тела ребенка в соответствии с возрастными потребностями ребенка. Переходить со специализированной аминокислотной смеси для детей первого года жизни на смесь для детей старшего возраста рекомендуется постепенно, в течение 1-2 недель. Продукт дается дробно 3-4 раза в день детям младшего возраста, 2-3 раза в день – детям старшего возраста. Содержание жира в диете должно быть в пределах не менее 30-35% суточной калорийности пищи. Главным источником жиров являются различные растительные и сливочные топленые масла. Углеводный компонент диеты компенсируется за счет овощей, фруктов, соков, сахара, а также крахмалосодержащих продуктов. Общее количество углеводов должно обеспечивать 50-60% энергетической ценности суточного рациона.

Необходимо обеспечение пациента достаточным количеством жидкости.

Во избежание развития гипогликемии назначаются частые дробные кормления с интервалом между приемами пищи не более 2,5-3 ч в дневное время и не более 4 ч ночью.

Критерием эффективности диетотерапии являются положительная динамика клинических симптомов, показателей гомеостаза и биохимических маркеров метаболических нарушений в крови и моче, а именно снижение уровня лейцина в крови (норма 50-160 мкмоль/л), снижение содержания 3-гидроксиизовалериановой кислоты (норма <2 ммоль на 1 моль креатинина) и изовалерилглицина (норма <0,1 ммоль на 1 моль креатинина) в моче. Контролировать эффективность лечения следует не реже 1 раза в 6 месяцев для детей до года, для старших детей – не реже 1 раза в год [9].

• Рекомендовано ограниченное потребление аминокислоты лейцин с учетом минимальной суточной потребности с целью снижения образования токсичных метаболитов [31, 32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: следует придерживаться физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма (Приложение А3.5) [9].

Применяются специализированные продукты, которые в настоящее время зарегистрированы в РФ и включены в Перечень специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов, согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации 11.12.2023 № 3551-р  

В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24 – 48 часов (не более!) использовать только специализированную смесь аминокислот (Приложение А3.6). Следует равномерно распределять белковую нагрузку в течение дня.

В Приложении А3.7 представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с изовалериановой ацидемией.

• Рекомендовано вводить прикорм младенцам с ИвА вводить в те же сроки, что и здоровым детям, в 4-5 месяцев, с целью поддержания адекватного нутритивного статуса [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Главное отличие – отсутствие в рационе высокобелковых продуктов прикорма (мясо, яйцо, творог, кисломолочные продукты и т.п.). В зависимости от нутритивного статуса ребенка и функционального состояния его желудочно-кишечного тракта в качестве первого прикорма выбирают овощное пюре или низкобелковые безмолочные каши промышленного производства.

3.1.2 Медикаментозное лечение

• Рекомендовано пациентам с ИвА назначение #левокарнитина и #глицина** при отсутствии медицинских противопоказаний для усиления связывания токсичного изовалерил-радикала, коррекции вторичной карнитиновой недостаточности [4, 31, 41,60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:  С целью усиления связывания метаболитов лейцина и ликвидации карнитиновой недостаточности пациентам назначают большие дозы #левокарнитина. Дети всех возрастов получают #левокарнитин из расчета 100 – 200 мг/кг/сут перорально, в 2-4 приема, максимально 3 г/сутки [73]. Терапия проводится непрерывно. Взрослым пациентам доза #левокарнитина составляет: 20-100 мг/кг/сут [27].

#глицин** обладает способностью образовывать конъюгаты с изовалериановой кислотой с образованием изовалерилглицина. Рекомендуемая доза #глицина** 150-250 мг/кг в сутки перорально. У детей старшего возраста она в течение длительного времени может составлять в среднем 60 мг/кг массы, желательно под контролем уровня глицина в плазме (целевые значения 200–400 мкмоль)

Взрослым пациентам дозы #глицина** 150–300 мг/кг/сут, желательно под контролем уровня глицина в плазме (целевые значения 200–400 мкмоль) [38]

• Не рекомендуется использование препаратов/продуктов, содержащих бензойную кислоту и её производные (пищевая добавка), салициловой кислоты и ее производных в том числе, ацетилсалициловой кислоты** в связи с их конкурирующим действием  с изовалерил-КоА за конъюгацию глицина  [42, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: следует ограничить прием бензойной кислоты и ее производных (пищевая добавка) и препаратов группы АТХ N02BA - салициловая кислота и ее производные, конкурирующих с изовалерил-КоА за конъюгацию глицина.

Бензойная кислота входит в состав многих фруктов и ягод, следовательно увеличенное потребление данных продуктов, вероятно, играет роль в развитии кризов. Не следует использовать продукты, в которых в качестве пищевых добавок (консервантов) присутствуют бензойная кислота (Е210) и её производные (Е209, Е211-Е219) [42, 43].

• Рекомендовано пациентам с ИвА при наличии витаминодефицитных состояний  применять A11AA Поливитамины в комбинации с минеральными веществами в возрастных дозировках с лечебной целью  [44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Во избежание провокации эпилептических приступов препараты группы АТХ N06BX «Другие психостимуляторы и ноотропные препараты» применяют с осторожностью.

3.2 Лечение в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.

Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, выведение накапливающихся органических кислот, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, энергетическую поддержку и снижения интенсивности процессов катаболизма [45].

3.2.1 Диетотерапия в период метаболического криза:

• Рекомендована экстренная госпитализация пациентов с ИвА при угрозе или в случае развития метаболического криза с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений [31,61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: факторы, способные спровоцировать метаболический криз:

• прием пищевых белков в количестве, превышающем толерантность организма пациента;

• недоедание, низкая калорийность рациона;

• интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания и другие факторы, которые провоцируют катаболизм

• хирургические вмешательства.

• Рекомендовано всем пациентам с ИвА в период метаболического криза полное исключение из питания продуктов на основе натурального белка и перевести на питание исключительно смесью аминокислот без лейцина, но не более чем на 24-48 часа с целью снижения образования токсичных метаболитов [61,62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды – кормление через назогастральный зонд или гастростому (установка гастростомы) [31]. Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2-3 часа

• Рекомендовано пациентам с ИвА в метаболическом кризе обеспечить высококалорийное питания с целью предотвращения катаболизма [46, 61, 62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: энергоценность пищи и вводимой жидкости повышают за счет использования растворов декстрозы**, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) (зарегистрирован как пищевая добавка) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчет производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов.

• Рекомендовано через 24-48 часа после отмены натурального белка (период метаболического криза) пациентам с ИвА постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок с целью предотвращения катаболизма и обеспечения необходимыми нутриентами [61,62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: белки вводятся из расчета ¼ необходимого суточного объема – в первый день, ½ - на 2-3-й день, ¾ - 3-4-й день, далее в полном объеме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни – также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года - низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов;

3.2.2 Медикаментозная терапия в период метаболического криза:

• Рекомендовано пациентам с метаболическим кризом на фоне ИвА увеличить суточную дозу #левокарнитина до 200-400 мг/кг/сутки (в 3 приема) с целью усиления связывания и выведения токсичных изовалерил-радикалов [5, 46, 47, 71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при метаболическом кризе, в среднем, назначается увеличение принимаемой дозы в 2 раза, чаще до 200 мг/кг/сут. предпочтительно внутривенное введение препарата. При этом может происходить увеличение содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений, что рассматривается как благоприятный фактор и не служит основанием для перерыва терапии.

• Рекомендовано пациентам с метаболическим кризом на фоне ИвА увеличить суточную дозу #глицина** до 200-250-600 мг/кг/сутки (за 3-4 приема) с целью усиления связывания и выведения токсичных изовалерил-радикалов [48,60,71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при метаболическом кризе, в среднем, назначается увеличение принимаемой дозы в 2 раза, чаще до 200 мг/кг/сут.

Высокие дозы глицина предотвращают/снижают накопление изовалериановой кислоты в крови при поступлении лейцина, а также продолжительность и тяжесть симптомов во время интеркуррентных заболеваний.

У пациентов отмечено дозозависимое увеличение выведения изовалериглицина, по крайней мере, в одном сообщении увеличение дозы глицина с 300 до 600 мг / кг / день веса тела привело к снижению выведения изовалерилглицина, предположительно из-за ингибирования глицином глицин-N-ацилазы [60].

При использовании указанной дозы #глицина** повышение его уровня   в крови также не является основанием для отмены препарата. Снижение дозы необходимо при появлении неблагоприятного эффекта в виде появления летаргии и атаксии, обусловленных чрезмерным накоплением глицина, снижением экскреции изовалерилглицина вследствие ингибирования глицин-N-ацилазы.

• Рекомендована коррекция метаболического ацидоза пациентам с метаболическим кризом на фоне ИвА с целью минимизации рисков развития критического состояния [45, 49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для коррекции метаболического ацидоза используются растворы Натрия гидрокарбоната** (код АТХ – В05ХА), #Калия хлорид+Натрия гидрокарбонат+Натрия хлорид. Натрия гидрокарбонат** применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль NаНСО. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) х масса тела (кг) Х 0,3. Кроме того, пациентам рекомендуется щелочное питье – раствор соды из расчета ½-1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды.

В зависимости от тяжести состояния каждые 6-12 часов контролировать показатели кислотно-основного состояния крови, уровня натрия и калия в крови.

• Рекомендована коррекция гиповолемии пациентам с метаболическим кризом на фоне ИвА с целью минимизации рисков развития критического состояния [71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: могут применяться Натрия лактата раствор сложный [Калия хлорид+Кальция хлорид+Натрия хлорид+Натрия лактат]**, или натрия хлорид** 0,9% из расчета 10 мл/кг (максимально – до 500 мл)[71], с периодической переоценкой состояния.

• Рекомендовано пациентам с метаболическим кризом на фоне ИвА внутривенное введение раствора декстрозы** под контролем ее уровня в крови при развитии метаболического криза, а также растворов для парентерального питания и инсулина и его аналогов (A10A) при необходимости, с целью восполнения энергетических потребностей и предотвращения развития неврологических нарушений [28, 29, 30, 45, 46, 49,61, 71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Внутривенное введение раствора декстрозы** (10%) (вместе со стандартно применяемыми растворами электролитов) из расчета: новорожденные и дети до 2 лет 8мг/кг/мин (5 мл/кг/ч), от 2 до 4 лет 7 мг/кг/мин (4,2мл/кг/ч), 4-14 лет 6 мг/кг/мин (3,5мл/кг/ч), старше 14 лет – 4мг/кг/мин (2,5 мл/кг/ч) [71]. При снижении глюкозы ниже 2,5 ммоль/л в крови необходимо внутривенное струйное введение не менее 10%-декстрозы** из расчета 2-3 мл/кг, далее переходят на внутривенное капельное введение 10% декстрозы** .

С целью обеспечения достаточной калорийности и предотвращения чрезмерной гидратации и гемодилюции, возможно введение растворов для парентерального питания - липидов (жировые эмульсии для парентерального питания**) до 2 г/кг/сутки (0,4 мл/кг/час (2г/кг/сут) 20% р-ра детям 0-24 мес, с 2 лет и взрослым – 0,3 мл/кг/час (1,5г/кг/сут))

Неотложную внутривенную терапию следует начинать как можно раньше при более тяжелых состояниях, с высокой температурой, повторяющейся рвотой или тяжелым гастроэнтеритом.

Растворы для внутривенных инфузий, содержащие 10% декстрозу** (или более) следует использовать даже при нормальном уровне глюкозы в крови. Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала инфузии инсулина (#инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный) **) вместо снижения скорости инфузии декстрозы**, способствуя анаболическому состоянию. Начальная доза для инфузии #инсулина растворимого (человеческого генно-инженерного)** составляет 0,01 МЕ/кг/мин [45]. Уровень инсулина следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови между 100 и 150 мг/дл.

Следует отметить, что инфузия более концентрированного раствора декстрозы** (15-25%) при более низкой скорости инфузии посредством центрального катетера может потребоваться при недостаточной сердечной функции. Кроме того, следует соблюдать осторожность при прекращении внутривенной инфузии - необходимо медленно снижать скорость, чтобы избежать состояния реактивной гипогликемии.

• Рекомендовано пациентам с ИвА дополнительная медикаментозная коррекция при уровне аммиака в крови выше 100-200 мкмоль/л (для детей и взрослых) и выше 150 мкмоль (для новорожденных) с целью выведения избыточного количества данного метаболита [45,61, 71].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

препараты, способствующие элиминации аммония:

карглумовая кислота перорально или через назогастральныйй зонд 100 мг/кг веса разово, затем – с постепенным повышением дозы до 250 мг/кг/сут (в среднем, 50 мг/кг/6 часов) [71].

или, при невозможности применения карглумовой кислоты:

бензоат натрия (в настоящее время зарегистрован как биологически активная добавка), перорально из расчета 250 мг/кг/сут (максимально до 6 г в течение 2 часовзатем 250 мг/кг/24 часа (макс. 12 г/24 часа) [45, 69, 70, 71].

В зависимости от тяжести состояния каждые 6-12 часов контролировать уровень аммиака в крови.

• Рекомендовано пациентам с метаболическим кризом на фоне ИвА проведение контроля показателей общего (клинического) анализа крови развернутого, общего белка, альбумина, глюкозы, железа, лейцина, глицина, изовалерилкарнитина и свободного карнитина, параметры кислотно-основного состояния крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии, Комплексное определение содержания органических кислот в моче методом тандемной масс-спектрометрии, Исследование уровня водородных ионов (рН) крови, Исследование уровня буферных веществ в крови, электролитов крови (натрий, калий, хлор), содержание аммиака в крови, Исследование уровня молочной кислоты в крови (лактата), глюкозы в крови, Комплекс исследований для диагностики железодефицитной анемии (железо сыворотки крови, ферритин, железосвязывающей способности сыворотки), Исследование уровня общего белка в крови, Исследование уровня альбумина в крови) [4, 19, 29, 30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в процессе комплексного лечения проводят определение содержания 3-гидроксиизовалериановой кислоты и изовалерилглицина в моче. Кратность проведения анализов зависит от состояния ребенка, но в период инфекционных заболеваний, метаболического криза определение аминокислот и карнитинов осуществляют не реже 1 раза в 7-10 дней, исследование кислотно-основного состояния – ежедневно до стабилизации показателей. Уровни аминокислот в крови на фоне лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям. Показатель глицина может быть умеренно повышенным.

Снижение уровня гемоглобина, железа, общего белка, альбумина и аминокислот указывает на недостаточность нутритивной поддержки. Уменьшение содержания свободного карнитина, глюкозы, тенденция к снижению pH крови, дефициту оснований, нарастание содержания изовалерилкарнитина в крови, мочевой экскреции 3-гидроксиизовалериановой кислоты, изовалерилглицина, 3-гидроксимасляной кислоты – неблагоприятные лабораторные признаки, свидетельствующие о начале развития метаболического криза.

• Рекомендовано осуществлять контроль нутритивного статуса с коррекцией диеты в зависимости от состояния пациента и его толерантности к белку с целью устранения катаболизма [4, 9, 32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у пациентов в   период метаболического криза – ежедневно, у детей первого года жизни - не реже 1 раза в  месяц, у пациентов старше 1 года– 1 раз в 3 месяца.

3.3 Иное лечение

• Рекомендовано для пациентов в состоянии острого метаболического криза, при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии, с целью более эффективного выведения токсичных метаболитов проведение перитонеального диализа или гемодиализа [49, 55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Решение принимается коллегиально консилиумом врачей специалистов.