Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи

3. Лечение

3.1 Консервативная терапия

Принципы терапии онкологической боли впервые были провозглашены ВОЗ в 1986 г. [68]. Впоследствии они распространились на терапию боли неонкологического генеза и, таким образом, они могут быть использованы для оказания паллиативной помощи пациентам, нуждающимся в обезболивании, независимо от причины болевого синдрома. Однако сам алгоритм терапии в виде «3-ступенчатой лестницы обезболивания» (рис. 2) в третьем пересмотре рекомендаций ВОЗ от 2018 г предлагается рассматривать в большей степени как обучающий инструмент [69]. Еще ранее, в 2012 г., исследовательский отдел EAПП провел научную оценку рекомендаций ВОЗ в части использования опиоидов на основе современных методов доказательной медицины по системе GRADE и опубликовал свои рекомендации, где были пересмотрены и уточнены некоторые положения фармакотерапии онкологической боли [15, 16]. В частности, сделан акцент на том, что пациент с тяжелым болевым синдромом сразу может нуждаться в сильных опиоидных анальгетиках (группа N02A, за исключением трамадола**, в т.ч. в комбинациях), и в этом случае не требуется последовательно идти от первой ступени «лестницы» к третьей.

Таким образом, выбор терапии хронического болевого синдрома должен определяться интенсивностью и патогенетической характеристикой боли. Терапия опиоидами остается основным методом лечения боли при оказании паллиативной медицинской помощи онкологическим и неонкологическим больным. 

[Иллюстрация — см. полный PDF][Иллюстрация — см. полный PDF]

Рисунок 2 – «Лестница обезболивания» Всемирной организации здравоохранения [68].

3.1.1 Общие принципы терапии хронической боли при оказании паллиативной медицинской помощи

• Рекомендуется использовать в качестве стартовой терапии хронической боли парацетамол**, НПВП, опиоид, как по-отдельности, так и в комбинации, в зависимости от клинической оценки и интенсивности болевого синдрома, с целью достижения быстрого, эффективного и безопасного обезболивания [69,70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Начинать обезболивающую терапию следует с анальгетика, сила и доза которого соответствуют интенсивности боли, оцененной пациентом по валидированной ВАШ или НОШ. Таким образом, слабые анальгетики (парацетамол**, НПВП) не должны назначаться в виде единственной терапии пациенту, страдающему от боли умеренной или сильной интенсивности. С учетом интенсивности боли такому пациенту может изначально потребоваться назначение опиоида (например, морфина** перорально) или комбинации опиоида с парацетамолом** / НПВП. На основании доступных рандомизированных исследований с участием опиоид-наивных пациентов невозможно определить предпочтительный тип анальгетика для стартовой терапии [69]. Вместе с тем, частота побочных эффектов между слабыми и сильными анальгетиками различается незначительно (при этом они отличаются по характеру).

• Рекомендуется использовать для поддерживающей терапии хронической боли любой опиоид в корректной дозе (в виде монотерапии или в комбинации с парацетамолом** / НПВП), на основании клинической оценки и интенсивности болевого синдрома, с целью достижения устойчивого, эффективного и безопасного обезболивания [69,70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Корректной дозой опиоида считается доза, обеспечивающая снижение боли у пациента до приемлемого уровня (интенсивность боли менее 40% по ВАШ или менее 4 баллов по НОШ). Ответ на опиоидные препараты может отличаться у разных пациентов, и зависит как от особенностей пациента, так и от применяемого препарата. Опиоид, эффективный у одного пациента, может не оказать достаточного эффекта у другого пациента в той же самой дозе. Аналогичным образом различается переносимость препаратов. Выбор опиоида, его дозировка и схема применения должны основываться на фармакокинетических параметрах конкретного препарата, с учетом противопоказаний и побочных эффектов, а также состояния и сопутствующих заболеваний пациента.

• Рекомендуется обезболивающий препарат вводить неинвазивно, следует ограничить использование инъекций [15, 17, 18, 19].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: лекарственные препараты должны вводиться наиболее эффективным, удобным и, в то же время, наименее болезненным способом. Исследовательский отдел EAПП рекомендует пероральный путь введения препаратов, как предпочтительный, если есть возможность применения обезболивающих средств «через рот» [15]. Трансдермальный способ введения препаратов возможен в случае умеренной и сильной боли постоянного и длительного характера (например, при опухолях ЖКТ), с учетом клинической картины заболевания и пожеланий пациента. Из парентеральных путей введения основным является подкожный, а при необходимости достижения быстрого контроля боли – внутривенный. Внутримышечный способ не применяется для постоянного обезболивания. Спинальное (эпидуральное и интратекальное) введение опиоидов (в частности, морфина** и #фентанила**) [150, 151] и/или анестетиков (бупивакаина**) [152] используется у некоторых пациентов при наличии интенсивных болей, а также при плохом ответе на рутинную системную терапию опиоидами или в связи с плохо переносимыми нежелательными реакциями высоких доз опиоидов. Спинальный путь введения опиоидов относится к категории офф-лейбл применения, но позволяет в ряде случаев рефрактерной боли добиться успешного результата [153, 154]. Дозы опиоидов при интратекальном введении меньше, чем при пероральном и эпидуральном введении, в среднем в 300 раз и 24 раза соответственно [70]. В частности, интратекальное введение морфина** наиболее часто ограничивается дозой 1-4 мг, а #фентанила** (при Z51.1) – от 5 до 25 мкг [155].

• Рекомендуется обезболивающий препарат вводить регулярно через определенные интервалы времени с учетом периода полувыведения или «по часам» [15, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: анальгетики следует назначать регулярно по схеме, не дожидаясь усиления боли, с учетом длительности действия препарата и индивидуальных особенностей пациента.

• Рекомендуется применять обезболивающий препарат, увеличивая дозировку «по восходящей» [15, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: дозы анальгетиков подбираются, начиная от высоких доз слабых препаратов к низким дозам сильных анальгетиков в соответствии с интенсивностью боли. Переход на более сильный анальгетик определяется усилением боли, плохим ответом на применяемую обезболивающую терапию и нежелательными реакциями на лекарственные препараты у конкретного пациента.  При этом пациенту с сильным болевым синдромом может изначально требоваться сильный опиоид, применение которого необходимо начинать с малых доз и достигать минимальной эффективной дозировки у конкретного пациента путем титрования дозы.

• Рекомендуется обезболивающий препарат применять «индивидуально» – с учетом индивидуальных реакций организма конкретного пациента и с учетом особенностей его физического состояния [15, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: эффективное обезболивание достигается путем подбора анальгетика и его адекватной дозы (титрование дозы препарата), обеспечивающей обезболивание до приема следующей дозы. Не существует единой дозы и комбинации лекарственных препаратов универсальных для всех. Кроме того, ранее эффективные доза и/или препарат/ы у одного и того же больного в определенный момент могут стать неэффективны из-за прогрессирования основного заболевания, нарушения всасывания, развития толерантности (при использовании опиоидов) и др. причин, что является основанием для пересмотра и коррекции схемы обезболивания. 

• Рекомендуется обезболивающий препарат применять «с вниманием к деталям» [15, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: необходимо регулярно производить оценку эффективности терапии, проводить терапию, возникающих побочных эффектов. Рекомендуется пациенту вести ежедневный индивидуальный дневник (см. Приложение А3. Примерная форма дневника оценки боли).

 3.1.2 Терапия боли слабой интенсивности

Интенсивность боли оценивается пациентом, как слабая, в пределах от 5 до 44 мм по ВАШ или 1-3 балла по НОШ.

• Рекомендуется для фармакотерапии боли слабой интенсивности использовать неопиоидные анальгетики / НПВП, при необходимости дополнительно назначать адъювантные анальгетики [21, 22, 71,72,73,74].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: боль слабой интенсивности может поддаваться терапии неопиоидными анальгетиками парацетамолом** и метамизолом натрия, а также  НПВП. Имеющиеся данные не позволяют выделить наиболее эффективный препарат из группы неопиоидных анальгетиков / НПВП. Различные НПВП, парацетамол** и метамизол натрия исследовались у онкологических пациентов с болевым синдромом умеренной и сильной интенсивности, и продемонстрировали примерно схожую активность, за исключением парацетамола**. Вместе с тем, до настоящего времени не получено убедительных доказательств «за» или «против» применения неопиоидных анальгетиков / НПВП для лечения боли слабой интенсивности, в т.ч. у пациентов с прогрессирующими заболеваниями неонкологической природы. Метамизол натрия и кеторолак** не могут рассматриваться в качестве основных средств для лечения хронической боли, поскольку непрерывный курс терапии данными препаратами ограничен пятью днями (а кеторолака** в инъекциях только двумя днями) согласно инструкциям по их применению.

Эффективность неопиоидного анальгетика центрального действия нефопама, выпускаемого только в форме раствора для инфузий и внутримышечного введения, оценивалась у пациентов с хроническим болевым синдромом лишь в отдельных исследованиях. По всей видимости, его собственная анальгетическая активность в рекомендуемом диапазоне суточных доз не имеет клинического значения, тем не менее, на фоне его применения отмечена тенденция к уменьшению потребности в опиоидах (опиоид-сберегающий эффект) [75]. Кроме того, согласно инструкции по применению, нефопам показан к применению при остром болевом синдроме.

Применение неопиоидных анальгетиков/НПВП при необходимости сопровождается адъювантной и симптоматической терапией: противоэпилептическими средствами, антидепрессантами, спазмолитиками (A03A и A03B), миорелаксантами центрального действия, анксиолитиками, снотворными и седативными средствами (в т.ч. бензодиазепиноподобными средствами), глюкокортикостероидами, бисфосфонатами (МО5ВА, бифосфонаты) и др. препаратами [23] (см. Приложение А3. Адъювантные анальгетики и средства для симптоматической терапии). Цель применения таких препаратов – повысить эффективность обезболивающей терапии с учетом специфики патогенеза болевого синдрома у пациента, избегая при этом эскалации дозы основного анальгетика или перехода на более сильный препарат, тем более, неоправданного. В частности, антидепрессанты и противоэпилептические средства рекомендованы в качестве средств первой линии терапии нейропатической боли [60, 94] (см. раздел 3.1.9). Анксиолитики необходимы для снятия ажитации, связанной с болевым синдромом; седативные и снотворные препараты - для лечения нарушений сна, в т.ч. расстройств засыпания, связанных с болевым синдромом [148, 149]. Спазмолитики (A03A и A03B) потенцируют эффект анальгетиков при спастических болях и коликах; миорелаксанты центрального действия - для терапии болезненных спазмов скелетной мускулатуры (крампи); глюкокортикоиды эффективны при компрессии нервов и спинного мозга, а также в случаях выраженного перитуморального отека при прогрессирующих злокачественных новообразованиях [113, 147]. Бисфосфонаты рекомендуется использовать для уменьшения боли, связанной с метастатическим поражением костей, если исчерпаны стандартные методы терапии [156].

• Рекомендуется учитывать специфические нежелательные эффекты НПВП и оценивать факторы риска развития осложнений терапии у конкретного пациента [76,77,78].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: к класс-специфическим нежелательным реакциям НПВП относятся: гепатотоксичность, нефротоксичность, а также риски со стороны сердечно-сосудистой системы (в виде дестабилизации артериальной гипертензии, декомпенсации хронической сердечной недостаточности и возникновения тромбоза артерий) и желудочно-кишечного тракта (НПВП-ассоциированная диспепсия, гастропатия и энтеропатия, осложняющиеся в т.ч. перфорацией и кровотечением ЖКТ). Риск развития нежелательных гастроинтестинальных и кардиоваскулярных реакций различается при использовании разных НПВП. Прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 (M01AH коксибов) по сравнению с неселективными НПВП ассоциируется с меньшим риском поражения желудочно-кишечного тракта; к наиболее гастротоксичным НПВП относятся индометацин, напроксен и кеторолак** [78]. Наименьший риск кардиоваскулярных катастроф среди НПВП (кроме ацетилсалициловой кислоты**) в нескольких метаанализах показан лишь для напроксена, однако все НПВП способны с одинаковой вероятностью ухудшать течение хронической сердечной недостаточности [79,80]. Таким образом, при выборе препарата НПВП следует принимать во внимание факторы риска развития нежелательных реакций у конкретного пациента (см. Приложение А3. Факторы риска развития осложнений, связанных с приемом НПВП (для общей популяции) и рекомендации по назначению терапии. При этом необходимо иметь в виду вероятность повышенного риска развития типичных осложнений НПВП у пациентов паллиативного профиля, страдающих анорексией, кахексией, белковой недостаточностью, перенесших курсы химио- и/или лучевой терапии и т.д., поскольку репаративные возможности организма у таких пациентов существенно снижены [76]. Выбирая НПВП, можно ориентироваться на тот препарат, который был эффективен и хорошо переносим пациентом в прошлом. Тем не менее, в целях безопасности следует по возможности применять любой НПВП максимально коротким курсом в наименьшей эффективной дозе. Целесообразно использовать для профилактики поражения верхних отделов ЖКТ ингибиторы протонового насоса, которые, однако, не снижают, а по некоторым данным даже повышают риск повреждения слизистой оболочки тонкой кишки (НПВП-ассоциированной энтеропатии) [81,82,83], или блокаторы H2-гистаминовых рецепторов. Для некоторых пациентов опиоиды могут представлять более безопасную и эффективную альтернативу НПВП [76].

3.1.3 Терапия боли умеренной интенсивности

Интенсивность боли оценивается пациентом, как умеренная, в пределах от 45 мм до 74 мм по ВАШ или 4-6 баллов по НОШ, или если адекватный ее контроль не достигается регулярным приемом парацетамола, НПВП и адъювантных анальгетиков. Перечень опиоидов для терапии хронической боли умеренной интенсивности представлен в Таблице 1.

Таблица 1 – Опиоиды для терапии умеренной боли при оказании паллиативной медицинской помощи в Российской Федерации

1 #Бупренорфин + налоксон применяется при Z51.5 [7, 171, 174, 179].

В качестве адъювантных анальгетиков могут дополнительно применяться неопиоидные анальгетики / НПВП, противоэпилептические средства, антидепрессанты, анксиолитики, снотворные и седативные средства (в т.ч. бензодиазепиноподобные средства), антигистаминные средства системного действия, глюкокортикоиды, спазмолитики (A03A и A03B), миорелаксанты, бисфосфонаты (МО5ВА, бифосфонаты) и пр. (см выше раздел 3.1.2.). Дополнительно целесообразно назначить терапию, уменьшающую побочные эффекты применяемых препаратов: ингибиторы протонового насоса, слабительные средства, противорвотные препараты, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов и др. (см. Приложение А3. Адъювантные анальгетики и средства для симптоматической терапии). 

• Рекомендуется для фармакотерапии боли умеренной интенсивности использовать слабые опиоиды (трамадол**), при необходимости дополнительно назначать неопиоидные и адъювантные анальгетики [13, 22].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). 

Комментарии: регулярное использование слабого опиоида трамадола** обеспечивает достижение эффективного обезболивания без выраженных нежелательных побочных эффектов в течение суток. Для терапии умеренной боли трамадол применяется в суточной дозе до 400 мг (у лиц старше 75 лет — до 300 мг/сут) [51] (Таблица 1).

• Рекомендуется при умеренно выраженной боли в качестве альтернативы трамадолу, применять препараты сильных опиоидов в низких дозах (морфин**, налоксон+оксикодон**, фентанил**, бупренорфин**, тапентадол**) [15,17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). 

Комментарии: ЕАПП внесла изменения в перечень препаратов 2-й ступени «лестницы обезболивания», где наряду со слабыми опиоидами рекомендовано, как альтернативу, применять сильные опиоиды в низких дозах (Рис. 1). С учетом зарегистрированных в России препаратов, можно использовать: препараты морфина**, налоксона + оксикодона**, тапентадола**, фентанила** в форме пластыря трансдермального (ТТС).

• Рекомендуется для терапии умеренной боли применять лекарственный препарат пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин** в защечных таблетках 20-40 мг/сут [24, 25, 26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Российский препарат пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин является синтетическим опиоидным агонистом, по силе действия сопоставим с тримеперидином. Хорошо всасывается через слизистую оболочку полости рта, применяется в виде подъязычных (защечных) таблеток. (Таблица 1).

• Рекомендуется в качестве альтернативы пероральным опиоидам, применять трансдермальную форму фентанила** [15, 31, 32].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: для пациентов, которым невозможно по объективным причинам назначить пероральные формы пролонгированных опиоидов (за исключением пациентов с выраженной кахексией, потливостью, гипертермией или изменениями кожных покровов), оба препарата являются эффективным неинвазивным средством транспорта опиоидов в системный кровоток.

• Рекомендуется в случае невозможности применения пероральных форм препаратов и использования ТТС назначать парентеральное введение морфина** [15, 22, 33].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: парентеральное введение морфина** при умеренной боли осуществляется дробно по 3-5 мг 2-4 раза в сутки, суммарно до 10 мг/сут, возможно использование продленной подкожной или внутривенной инфузии [53]. С учетом зарегистрированных в РФ инвазивных форм сильных опиоидов, возможно использование комбинированного препарата, содержащего Кодеин + Морфин + Носкапин + Папаверин+ Тебаин, в форме раствора для подкожного введения, с учетом индивидуальной переносимости компонентов. Тримеперидин** в таблетках и растворе для парентерального введения в терапии хронической боли применять не рекомендуется ввиду риска нейротоксических эффектов склонного к кумуляции метаболита нормеперидина, в особенности у ослабленных пациентов.

3.1.4 Терапия боли сильной интенсивности

Интенсивность боли оценивается пациентом, как сильная, в пределах от 75 мм до 100 мм по ВАШ или 7-10 баллов по НОШ, или если адекватный ее контроль не достигается регулярным приемом слабых опиоидов или низких доз сильных опиоидов (Таблица 1) в сочетании с адъювантными анальгетиками.

• Рекомендуется для фармакотерапии сильной боли использовать сильные опиоиды, при необходимости дополнительно назначать неопиоидные анальгетики / НПВП и адъювантные анальгетики (Таблица 2 и см. Приложение А3. Адъювантные анальгетики и средства для симптоматической терапии).  [15, 23, 84].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)  

Таблица 2 – Опиоидные анальгетики в неинвазивных лекарственных формах для терапии сильной боли при оказании паллиативной медицинской помощи в Российской Федерации

1#Бупренорфин + налоксон применяется при Z51.5 [7, 171 ,174, 179];

2Максимальная доза тапентадола в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, составляет 700 мг в первые сутки, в последующие дни – 600 мг в сутки.

Комментарии: к сильным опиоидам, зарегистрированным в РФ для терапии хронического болевого синдрома, относятся морфин**, налоксон +оксикодон** , фентанил**, бупренорфин** и тапентадол** и пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин** (см. Приложение А3. Перечень зарегистрированных препаратов опиоидов в инъекционных лекарственных формах, Перечень зарегистрированных препаратов опиоидов в неинвазивных лекарственных формах,  Краткая характеристика препаратов опиоидов в неинвазивных лекарственных формах). Пролонгированными формами сильных опиоидов являются: морфин** в капсулах и в таблетках, комбинированный препарат налоксон + оксикодон** в таблетках, тапентадол** в таблетках, ТТС фентанила** (Таблица 2).

У пациентов, без нарушения функции глотания и явлений умеренной и выраженной почечной и печеночной недостаточности, с учетом его пожелания, терапию сильной боли начинают с таблетированных форм лекарственных препаратов (морфин**, налоксон +оксикодон**, тапентадол**) [15, 50] (см. Приложение А3. Определение степени печеночной недостаточности и Определение степени нарушения почечной функции). У пациентов с нарушением глотания можно использовать раствор морфина для перорального приема, а также содержимое капсул морфина пролонгированного действия, где морфин представлен в виде микрогранул с замедленным высвобождением, в т.ч. через назогастральный зонд или гастростому. В случае если по объективным причинам прием пероральных форм невозможен, включая случаи отказа пациента от приема лекарств через рот, наличия тошноты или рвоты, непереносимости препаратов морфина или налоксон +оксикодон**, или тапентадола**, терапию начинают с ТТС фентанила**. Имеющиеся данные свидетельствуют об отсутствии значимых различий в анальгетической эффективности между сильными опиоидами, назначаемыми перорально, – морфином** и препаратом налоксон+оксикодон**, и позволяют дать лишь частично обоснованные рекомендации по использованию любого из этих двух препаратов в качестве препарата выбора.

• Рекомендуется использовать трансдермальные опиоиды, как альтернативу пероральным препаратам при нарушении функции глотания, тошноте и рвоте, почечной и печеночной недостаточности, отказе пациента от пероральных форм, в случае наличия у пациента сильной боли постоянного характера, когда произведен подбор адекватной обезболивающей суточной дозы опиоидами короткого действия [15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: трансдермальные опиоиды, имеют показания к назначению у пациентов с сильной персистирующей болью и расстройством функции глотания и при невозможности назначить препараты трансмукозально (защечно или под язык); например, при мукозитах, язвенном или опухолевом поражении слизистой полости рта.

Трансдермальные опиоиды являются средством выбора у пациентов с сохраненной функцией глотания, если сильная боль носит постоянный/персистирующий характер. Согласно анализу, проведенных рандомизированных исследований не было выявлено никаких достоверных различий в эффективности между трансдермальными и пероральными опиоидами, но было отмечено превосходство первых в отношении риска развития запора и предпочтений пациентов. Это свидетельствует о том, что в ряде случаев трансдермальные опиоиды являются удобными и эффективными обезболивающими средствами у пациентов, ранее не получавших сильные опиоиды [15]. Исключениями являются пациенты с выраженной кахексией, повышенным потоотделением, нарушением целостности кожных покровов, высокой температурой тела. В этих ситуациях необходимо оценить целесообразность использования трансдермальных опиоидов и более тщательно контролировать эффективность и безопасность препарата; может потребоваться снижение дозы.

• Рекомендуется с осторожностью применять опиоиды у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью [15, 29, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: морфин** метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, которые выводятся преимущественно почками – 85%, с желчью – 10%. Из-за особенностей элиминации следует снижать дозу морфина** у пациентов с нарушением кишечного пассажа (при запорах), тяжелых нарушениях функции почек и печени. Фентанил**, в отличие от морфина**, имеет неактивные метаболиты, в связи с чем, является преимущественным препаратом выбора для пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек и печени. Тапентадол** противопоказан пациентам с тяжелой почечной или тяжелой печеночной недостаточностью.  (см Приложение А3. Определение степени печеночной недостаточности и Определение степени нарушения почечной функции).

• Рекомендуется назначать морфин** парентерально пациентам, которым невозможно по различным причинам обеспечить адекватное обезболивание неинвазивными опиоидами [14, 15, 22, 30].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

 Комментарии: имеющиеся данные позволяют дать четко обоснованные рекомендации о том, что подкожный путь введения является простым и эффективным в качестве альтернативного метода у пациентов, неспособных принимать опиоиды пероральным или трансдермальным способами. Внутривенные инфузии применяются в том случае, когда подкожное введение препарата противопоказано (при выраженных периферических отеках, нарушении свертывания крови, нарушении периферического кровообращения и необходимости введения больших объемов и высоких доз препарата) и при необходимости быстрого достижения обезболивания. В отдельных случаях применяется методика постоянной контролируемой анальгезии для подкожных и внутривенных инфузий опиоидов. При переходе с перорального применения морфина** на его подкожное и внутривенное введение, следует учитывать, что относительная анальгезирующая активность одинакова для обоих способов введения и находится в пределах от 3:1 до 2:1 (неинвазивный: инвазивный).

• Не рекомендуется использовать тримеперидин** (таблетки, раствор для инъекций) для длительной терапии боли [37].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: тримеперидин** подвергается биотрансформации с образованием нейротоксичного Н-деметилированного метаболита – нормеперидина, который стимулирует ЦНС (возможны тремор, подергивания мышц, гиперрефлексия, судороги). Метаболит имеет длительный период полувыведения (15–20 ч), поэтому может наблюдаться кумулятивный эффект, что особенно часто возникает у онкологических больных, о чем предупреждает ВОЗ, ЕАПП, IASP, рекомендуя сократить время терапии тримеперидином** до 3–5 дней. Ввиду кратковременности эффекта введенной внутримышечно дозы тримеперидина** (в среднем 4 ч) основным показанием к его применению является, острая боль (сильной и средней интенсивности): послеоперационная боль, травмы, ожоги, болевые синдромы в клинике внутренних болезней (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда и др.). При энтеральном применении эффективность тримеперидина** снижается в 2–3 раза, поэтому таблетки тримеперидина** не нашли широкого применения и в лечении острой боли.

3.1.5 Титрование дозы сильного опиоида

• Рекомендуется при подборе необходимой дозы базового обезболивания с применением препаратов в пролонгированных формах проводить ее титрование препаратами короткого действия [15, 28, 36].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: для подбора дозы сильного опиоида следует использовать препараты в лекарственных формах с немедленным высвобождением вещества. Для этих целей используют морфин** в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой по 5 и 10 мг, раствора для перорального приема или (при невозможности применения неинвазивных форм) раствора для подкожного или внутривенного введения. Анальгетический эффект пероральных форм морфина** с немедленным высвобождением вещества начинается через 30 мин после приема и продолжается около 4-6 ч. После приема первой дозы препарата необходимо определить длительность его действия и, как только боль возобновилась, дать следующую дозу морфина** и продолжать его прием по такому же принципу (при ослаблении эффекта предыдущей дозы). Для пожилых и/или кахектичных пациентов рекомендуется начинать терапию пероральным морфином** с дозы 2,5 - 5 мг. По прошествии суток следует рассчитать необходимую кратность приема перорального морфина** на ближайшие сутки и расписать пациенту схему терапии «по часам». Максимальную эффективность назначенной дозы перорального морфина** следует оценивать через 60-90 мин после приема. Если эффект неудовлетворителен (боль сохраняется), то следует назначить дополнительную дозу морфина** к основной схеме приема, не изменяя плановое время введения следующей дозы.  Итоговую эффективную суточную дозу морфина** оценивают путем простого суммирования всех примененных за сутки доз. Если в течение 2-3 дней подобранная суточная доза адекватно контролирует боль, можно перевести пациента на пролонгированные формы морфина** (таблетки или капсулы) или на другие сильные опиоиды в эквивалентной дозе, подобрав нужную разовую дозировку препарата с учетом кратности его введения. Если доза морфина** короткого действия недостаточна, следует продолжить ее постепенное повышение каждый раз не более чем на 30-50% от суточной дозы до достижения полноценного контроля боли или появления трудно контролируемых нежелательных реакций [28, 52]. В последнем случае следует рассмотреть вопрос об изменении лечения (отмене морфина** и использовании другого опиоида, либо уменьшении дозы морфина** и добавлении других препаратов, использование нефармакологических методов и т. д.).

Подбор дозы сильного опиоида у пациентов, которые не могут глотать, можно проводить парентеральным введением морфина** (от 2,5 до 5 мг) с учетом возраста пациента и тяжести состояния.

Почечная недостаточность может привести к накоплению активных метаболитов морфина**, поэтому при ее наличии, следует избегать его назначения и использовать иные опиоиды (например, бупренорфин** или фентанил**).  Однако, в отдельных случаях, при наличии легкой или средней степени нарушения функции почек, возможно применение препаратов морфина** в меньших дозах, увеличивая интервалы между приемами (до 6-8 ч.), или применяя последующие дозы только в случае необходимости [52].

Для титрования дозы тапентадола** можно использовать его лекарственную форму с немедленным высвобождением – таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 50 мг каждые 4-6 часов; причем при отсутствии эффекта, вторая доза препарата может быть принята через 1 ч после приема начальной дозы.

Для титрования дозы препарата налоксон + оксикодон** используются таблетки пролонгированного действия в дозировке 5 мг/2,5 мг каждые 12 ч; такая схема может быть затруднительна в случае усиления боли в течение интервала дозирования, для купирования которой потребуется применение быстродействующего сильного опиоида (например, морфина**).

3.1.6 Смена (ротация) опиоида

• Рекомендуется при переходе с одного опиоида на другой, осуществляемом из-за недостаточного обезболивания и/или трудно контролируемых побочных эффектов или иным причинам, использовать начальную дозировку нового препарата ниже, чем дозировку, рассчитанную по таблицам соответствия доз опиоидов по анальгезирующему эффекту (см. Приложение А3. Таблица пересчета эквипотенциальных доз опиоидов) [130, 131].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).  

Комментарии: при смене опиоида следует обеспечить безопасность приема препарата в отношении передозировки. Риски, связанные со сменой препаратов, являются управляемыми, если использовать таблицу эквивалентных доз (см. Приложение А3. Таблица пересчета эквипотенциальных доз опиоидов) и учитывать биодоступность лекарственных форм, особенности взаимодействия с другими лекарственными препаратами, анамнеза применения опиоидов, наличие печеночной и почечной недостаточности, возраста пациента и других факторов (см Приложение А3. Определение степени печеночной недостаточности). Дополнительно в целях безопасности рекомендуется уменьшать расчетную эквианальгетическую дозу нового опиоида на 25-50% при первом применении. Исключение: редукция дозы может не требоваться при ротации на ТТС фентанила** и тапентадол** (в последнем случае при необходимости редукции дозы рекомендуется осуществлять ее не более чем на 30%).

Следует с осторожностью применять препараты, являющиеся по механизму действия частичными или полными антагонистами опиоидных рецепторов, например, бупренорфин**, на фоне приема иных опиоидов в связи с возможным острым развитием синдрома отмены и непредсказуемых побочных эффектов.  

• Не рекомендуется чередование опиоидов без необходимости [15, 35].  

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: менять опиоид и/или путь его введения следует только при недостаточном обезболивающем эффекте на фоне высоких доз препарата и/или при развитии непереносимых нежелательных реакций. 

3.1.7 Терапия прорывной боли

• Рекомендуется для экстренной терапии приступа сильной боли, возникающей на фоне адекватно контролируемой фоновой персистирующей боли (при «прорыве» боли) использовать опиоид в лекарственной форме с немедленным высвобождением («препарат спасения») [13, 15, 21, 27, 38, 85, 86, 87, 88].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: данные исследований позволяют дать рекомендацию высокой силы в пользу того, что при приступах сильной боли на фоне относительно хорошо контролируемой с помощью опиоидной терапии фоновой боли необходимо назначать дополнительные опиоиды в лекарственных формах с немедленным высвобождением. Ими могут быть препараты опиоидов в пероральных и трансмукозальных лекарственных формах, а также в инъекциях при недоступности иной альтернативы.

Исследования показали, что дотационная доза опиоида для лечения прорывной боли индивидуальна и должна быть определена путем титрования [39].

Своевременное лечение прорывов боли короткодействующими препаратами способствует лучшему контролю боли, снижает неоправданную эскалацию доз пролонгированных опиоидов [13, 15, 21, 27, 38].

Если в течение суток пациенту требуется 4 и более дозы опиоида для купирования прорывной боли, требуется пересмотр суточной дозы базового опиоида в сторону ее увеличения.

• Рекомендуется использовать пероральные опиоиды с немедленным высвобождением для предупреждения эпизодов предсказуемой прорывной боли, принимая препарат за 20-30 мин до известного провоцирующего воздействия, а также для купирования эпизода прорывной боли с медленным началом развития [27, 41, 86].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2). 

Комментарии: Фармакокинетика опиоидов в пероральных формах, в частности, морфина (начало анальгезии через 20-30 мин., максимальный эффект – через 60-90 мин. и продолжительность действия 3-6 ч.) в наименьшей мере отражают временные характеристики большинства эпизодов прорывной боли, что обусловливает недостаточный и/или отсроченный эффект и сопровождается дополнительными нежелательными явлениями [70]. Такие препараты подходят для пациентов с предсказуемыми или имеющими медленно начало эпизодами прорывной боли. Доза перорального опиоида для предупреждения/купирования боли эквивалентна 1/6 (10-15%) суммарной суточной дозы базового опиоида, используемого для регулярной терапии персистирующей боли [28].

• Рекомендуется использовать парентеральные опиоиды и трансмукозальные формы фентанила для купирования эпизодов непредсказуемой прорывной боли и эпизодов прорывной боли с быстрым началом развития [85-88].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Трансмукозальные формы фентанила, иначе называемые опиоидами с быстрым началом действия, развивают эффект в течение 1-5 минут после применения; показаны для лечения прорывной онкологической боли только у опиоид-толерантных пациентов. В РФ зарегистрирован, но на данный момент недоступен для применения спрей фентанила назальный дозированный. Таблетки защечные пропионилфенилэтоксиэтилпиперидина** по сути являются трансмукозальной формой. Однако по сравнению с препаратами фентанила (наиболее липофильного опиоида с наивысшим анальгетическим потенциалом) эффект пропионилфенилэтоксиэтилпиперидина** развивается медленнее и уступает по силе.

Препараты опиоидов для лечения прорывной боли на фоне терапии фоновой персистирующей боли пролонгированными формами сильных опиоидов (ТТС фентанила**, морфин**, налоксон+оксикодон**, тапентадол** в таблетках или капсулах):

А. терапия предсказуемой боли и боли с медленным началом развития:

1) морфин** в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, или морфин в растворе для перорального приема (доза эквивалентна 1/6 суммарной суточной дозы базового опиоида);

2) пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин** в таблетках защечных (ориентировочная доза от 10 мг до 20–40 мг защечно или под язык);

3) тапентадол** в таблетках, покрытых пленочной оболочкой (доза эквивалентна 1/6 суммарной суточной дозы тапентадола** в пролонгированной форме, либо 50 мг);

Б. терапия непредсказуемой боли и боли с быстрым началом развития:

1) морфин** (или комбинированный препарат, содержащий Кодеин + Морфин + Носкапин + Папаверин + Тебаин) в форме раствора для инъекций; предпочтительный путь введения – подкожный или внутривенный (доза эквивалентна 1/6 суммарной суточной дозы базового опиоида с учетом парентерального введения морфина**);

2) фентанил** в растворе для инъекций (ориентировочная доза 0,05-0,1 мг внутривенно; доза эквивалентна 1/6 суммарной суточной дозы базового опиоида) - только в условиях стационара;

Пример расчета дозы морфина** для лечения прорывной боли.

Если пациент получает пероральный морфин** продленного действия в дозе 60 мг дважды в сутки, то суточная доза препарата составляет 120 мг.

Расчетная доза морфина** в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой или морфина в форме раствора для приёма внутрь, составит 20 мг (120 мг: 6).

Расчетная доза морфина** в форме раствора для инъекций составит 7 мг (20 мг перорального морфина** разделить на 3 (20 мг: 3).

Таким образом, для купирования эпизода прорывной боли данному пациенту потребуется принять 2 таблетки морфина** по 10 мг либо содержимое 2 ампул раствора морфина** для приема внутрь 2 мг/мл – 5 мл., либо инъекция морфина** в дозе 7 мг.

Если за сутки больному приходится использовать морфин** для терапии «прорыва боли» более чем 4 раза, то следует повышать дозу морфина** продленного действия (базовую терапию).

3.1.8 Лечение осложнений опиоидной терапии

• Рекомендуется дополнительно к опиоидам для профилактики и терапии запора назначать слабительные средства, как сопроводительную терапию [22, 31, 132-137] (см. Приложение А3. Адъювантные анальгетики и средства для симптоматической терапии).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: у всех пациентов, принимающих опиоидные препараты, есть риск развития запора [43]. Частота появления запоров достигает 90%. Опиоиды тормозят продольную перистальтику кишечника при одновременном спастическом усилении сокращений гладкой мускулатуры. Облегчение опорожнения кишечника может достигаться назначением осмотических слабительных средств, уменьшающих адсорбцию воды в кишечнике (лактулоза**, макрогол** и др.), контактных слабительных средств (сеннозиды А и В**, бисакодил**, натрия пикосульфат) и средства, размягчающие каловые массы (жидкий парафин (вазелиновое масло), глицерол в форме суппозиториев ректальных). Слабительные средства будут эффективны только при приеме достаточного количества жидкости через рот. Слабительные средства следует принимать в течение всего периода опиоидной терапии, т.к. к этому побочному действию опиоидов толерантность не развивается. Их доза при постоянном приеме постепенно нарастает, рекомендуется менять слабительные, комбинировать их или периодически очищать кишечник с помощью клизмы [23, 47].

• Рекомендуется применять дофаминергические препараты, например, метоклопрамид** (A03FA стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта), галоперидол** (N05AD производные бутирофенона) для лечения тошноты и рвоты, связанных с приемом опиоидов [22, 34, 47, 138-141] (см. Приложение А3. Адъювантные анальгетики и средства для симптоматической терапии и Препараты для лечения тошноты и рвоты при применении опиоидов).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: возникновение тошноты и рвоты при применении опиоидов возникает в начале терапии, как временное побочное действие, причиной могут явиться также атония и парез кишечника, в связи с этим, при первичном назначении опиоидов, особенно трамадола, необходимо назначать метоклопрамид. Длительность назначения противорвотных препаратов на фоне опиоидной терапии обычно не превышает 2 недель, поскольку к этому времени развивается толерантность к рвотному эффекту опиоидов. Если тошнота сохраняется, необходимо назначить или скорректировать дозировку противорвотных препаратов, при отсутствии положительного эффекта сменить опиоид [54].

• Рекомендуется пациентам с умеренными или тяжелыми явлениями со стороны ЦНС (когнитивные расстройства, сонливость), вызванными применением опиоидов, снижать их дозировки, если болевой синдром контролируется достаточно, или менять (ротировать) опиоиды, если болевой синдром не контролируется [40, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: сонливость – снижение уровня сознания, характеризующееся постоянным желанием спать и сложностью поддержания бодрствования. Степень седативного эффекта у пациентов, принимающих опиоидные препараты, может варьироваться от лёгкого желания спать и усталости до тяжёлой сонливости, и комы, а также может сопровождаться другими побочными действиями со стороны ЦНС, такими как галлюцинации, нарушение когнитивных функций, возбуждение, миоклония, угнетение дыхания и делирий. Необходимо проинформировать пациентов о возможности развития сонливости или снижения концентрации внимания в начале лечения сильными опиоидами или при повышении дозировки и о том, что это явление со временем проходит. Следует предупредить пациентов, что нарушение концентрации может повлиять на способность вождения транспортных средств и выполнения других заданий, требующих концентрации внимания.

3.1.9 Терапия нейропатической боли

Основным методом терапии НБ у пациентов паллиативного профиля является фармакотерапия, которая проводится с использованием целого перечня лекарственных средств (см. Приложение А3. Адъювантные анальгетики и средства для симптоматической терапии). Их эффективность и безопасность при терапии НБ была подтверждена многочисленными зарубежными мета-анализами и систематическими обзорами [60, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103]. Базовым руководством по терапии НБ в России являются клинические рекомендации по диагностике и лечению НБ Российского общества по изучению боли [60].

• Рекомендуется в качестве первой линии терапии НБ использовать противоэпилептические препараты (габапентин, прегабалин**, карбамазепин**), антидепрессанты – неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов (в частности, амитриптилин**) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН, N06AX другие антидепрессанты, в частности, дулоксетин и #венлафаксин (при Z51.5) [60, 90, 94, 175, 176, 177].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1). 

• Рекомендуется в качестве второй линии терапии НБ использовать опиоиды (трамадол**, тапентадол**, налоксон+оксикодон, морфин**) [60, 178].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2). 

• Рекомендуется в качестве третьей линии терапии НБ использовать препараты для местного применения (пластырь с 5% лидокаином - при НБ после herpes zoster и других причинах периферической НБ при Z51.5, #ботулинический токсин типа А (в виде подкожных инъекций) при Z51.5 [60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Дополнительно в терапии нейропатической боли при Z51.5 используются другие адъювантные средства, в частности #клонидин, #клоназепам [164-170].

Для клонидина: Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Для клоназепама: Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: габапентиноиды (N03AX другие противоэпилептические препараты) габапентин (N03AX12) и прегабалин** (N03AX16) действуют аналогично тормозному медиатору – ГАМК (GABA - gamma-aminobutiric acid). Действие препаратов направлено на разные уровни нейрональной передачи: способствуют увеличению синтеза и высвобождения ГАМК, при этом тормозят синтез и транспорт глутамата – одного из основных факторов сенситизации болевых структур и гипералгезии, а также подавляют потоки Са++, стабилизируя постсинаптическую мембрану.  Важным положительным качеством обоих препаратов для применения у паллиативных пациентов является то, что габапентин и прегабалин** не подвергаются метаболизму в печени, не индуцируют и не подавляют микросомальные ферменты печени. Габапентин выводится из организма в неизменном виде путем почечного клиренса с периодом полувыведения 5-7 часов. Элиминация габапентина из системного кровотока прямо пропорциональна клиренсу креатинина и, следовательно, снижена у лиц старческого возраста и у больных с нарушением функции почек. Около 80% принятой дозы габапентина обнаруживается в неизменном виде в моче, 20% - в кале. В отличие от габапентина, прегабалин** имеет линейную фармакокинетику, что обеспечивает предсказуемость изменений концентрации препарата в плазме крови при увеличении или уменьшении дозы. Прегабалин** быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой биодоступностью (90%) по сравнению с габапентином (60-80%) [104].

Наиболее характерные побочные эффекты габапентиноидов: сонливость, головокружение, слабость, атаксия, утомляемость. Эти явления не опасны для жизни, но требуют осторожности при подборе дозы у ослабленных пациентов, и у больных получающих опиоиды.

Карбамазепин** – противоэпилептический препарат предшествующего поколения долгое время был препаратом первой линии в терапии нейропатической боли. Его лечебный эффект при НБ, обусловленной перевозбуждением болевых структур нервной системы, связывают с торможением проведения болевой импульсации в периферических нервах за счет модуляции работы потенциал-зависимых каналов Na+ и ингибицией токов Са++, а также с повышением концентрации в ЦНС тормозного медиатора – гамма-аминомаслянной кислоты (ГАМК). Применение карбамазепина у паллиативных пациентов ограничивают его серьезные побочные эффекты: опасность развития лейкопении и тромбоцитопении, интерстициального нефрита, а также кардио- и гепатотоксичность, эндокринные нарушения. Карбамазепин** имеет доказанную эффективность только при тригеминальной и языкоглоточной невралгии [89,90].

Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов (амитриптилин**) имеют анальгетический механизм, опосредованный ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина в нейрональных синапсах, а также восстановлением нисходящих антиноцицептивных нейрональных потоков.  ТЦА широко применяются у больных с НБ, вызванной различными причинами: при диабетической химио-индуцированной полиневропатии, при герпетической и тригеминальной невралгии, при фантомных болях, при НБ у онкологических больных [60,89,92].

При этом следует учитывать, что амитриптилин** подвергается биотрансформации в печени образованием активных метаболитов, которые выводятся длительно почками, выделительная функция которых у паллиативных больных нередко нарушена. Нежелательные реакции препарата связаны с блокадой М-холинорецепторов: сухость во рту, задержка мочеиспускания и кишечной перистальтики, повышенное потоотделение, что снижает качество жизни пациентов. Следует учитывать, что амитриптилин** кардиотоксичен, противопоказан при глаукоме, гиперплазии предстательной железы, пилоростенозе и др. поэтому доза амитриптилина** у паллиативных больных обычно не превышает 50 мг в сутки.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (N06AX другие антидепрессанты) дулоксетин и #венлафаксин имеют механизм действия, подобный неселективным ингибиторам обратного захвата моноаминов, но, в отличие от последних, не имеют выраженного сродства к гистаминовым, мускариновым и альфа-адренорецепторам, что обеспечивает их лучшую переносимость. Наиболее исследованы в отношении влияния на НБ дулоксетин и #венлафаксин. Дулоксетин исследован при болевой диабетической полинейропатии, центральной постинсультной боли и НБ вследствие повреждения спинного мозга, #венлфаксин (при Z51.5) – только при лечении диабетической полинейропатии и периферической нейропатии [60,89,93,94]. В РФ дулоксетин зарегистрирован для лечения болевой диабетической полиневропатии, а #венлафаксин – только для лечения депрессии. Дулоксетин применяется в разовых дозах 30-60 мг, суточная составляет 60-120 мг. Особенности: с осторожностью назначается пациентам с кардиальной патологией, стенокардией, глаукомой, почечной недостаточностью. Элиминация: подвергается метаболизму в печени с образованием неактивных метаболитов, которые выводится почками. Предостережения: при первых днях приема возможны тошнота, рвота, головокружение, астения, бессонница, повышенная возбудимость, повышение АД, гиперемия кожи. #Венлафаксин применяется для лечения НБ (при Z51.5)  в разовой дозе 37,5-70 мг, суточная доза достигает 70-225 мг [60,89,93,94]. Особенности: с осторожностью назначается пациентам с кардиальной патологией, стенокардией, глаукомой, почечной недостаточностью. Элиминация: подвергается метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, которые выводятся почками (87%). При применении возможны: головокружение, астения, слабость, бессонница, повышенная нервная возбудимость, повышение АД, гиперемия кожи.

Препараты второй линии – опиоиды – рассмотрены в предыдущих разделах клинических рекомендаций. В отдельных исследованиях показано, что опиоид тапентадол обладает собственным антинейропатическим действием за счет механизма действия, который опосредован не только воздействием на опиоидные рецепторы, но и ингибицией обратного захвата норадреналина в нейрональных структурах [96,97].

Препараты третьей линии. Местный анестетик лидокаин в форме 5% пластыря назначается при локальных невропатиях с преобладанием болевых расстройств кожной чувствительности (зонах аллодинии, гипералгезии, патологического зуда и др.). Доза: от 1 до 3 пластырей, на 12 ч с последующим перерывом на 12 ч. Особенности: не токсичен, не имеет лекарственных взаимодействий, поскольку лидокаин не попадает в системный кровоток. В РФ зарегистрирован для лечения постгерпетической невралгии. В ряде исследований показана эффективность местного применения 5% лидокаина также по той же схеме при болевой диабетической полиневропатии [89,100,105] и вертеброгенных болях [160-163]. Предостережения: не следует проводить аппликацию пластыря на поврежденную поверхность кожи.

#Ботулинический токсин типа А по данным ряда исследований показал эффективность при повторных (с интервалом 12 недель) подкожных инъекциях в дозе 50-200 ЕД при диабетической, постгерпетической и тригеминальной невралгиях [89, 103]. В России препарат не зарегистрирован для лечения НБ ни при одном из заболеваний/состояний её вызывающих. Использование для лечения периферической НБ возможно при Z51.5 при наличии опыта применения.

Дополнительные адъювантные средства, которые могут быть рассмотрены в случае неэффективности основных препаратов для лечения НБ у пациентов, получающих паллиативную медицинскую помощь (Z51.5): #клонидин, #клоназепам. #Клонидин может быть эффективен периферической нейропатической боли [164-167]. В качестве адъюванта #клонидин применяется интратекально и периневрально в дозах 50-150 мкг в комбинации с местными анестетиками или перорально 0,15 мг до 3 р/сут. #Клонидин возбуждает центральные альфа2-адренорецепторы, за счет чего снижается тонус сосудодвигательного центра продолговатого мозга (гипотензивный эффект), а также пресинаптические альфа2-адренорецепторы, за счет чего уменьшается высвобождение катехоламинов из симпатических терминалей и ослабляется симпатический компонент боли (нейропатической и висцеральной). Необходимо учитывать риск седации, гипотензии и ортостатических реакций. #Клоназепам может быть эффективен при нейропатической раковой боли, фантомных болях [168-170]. Титрование дозы #клоназепама начинается с 0,5 мг перорально (предпочтительно на ночь в виду седативного эффекта) с последующим увеличением дозы на 0,5 мг ежедневно с учетом переносимости в среднем до суммарной 2-4 мг в сутки. Действие #клоназепама как адъювантного анальгетика связано с ГАМК-опосредованным ингибированием эктопической активности периферических нервов после повреждения [170].

3.1.10 Обезболивание в последние часы жизни

Следует отметить, что оказание паллиативной медицинской помощи пациенту в последние недели и дни жизни имеет некоторые особенности [40, 46].

• Не рекомендуется снижать подобранную дозу опиоида из-за пониженного уровня артериального давления или спутанности сознания (если они не являются следствием применения неверно подобранной дозы препарата) [142, 143].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: по разным причинам у некоторых пациентов непосредственно перед смертью боль становится «рефрактерной» и не поддается эффективному лечению.

• Рекомендуется сохранять прием опиоидов даже при отсутствии сознания, применяя титрование дозы до эффективной [33, 43, 45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). 

Комментарии: в таких случаях дальнейшее применение стандартных подходов исчерпано и не способствует адекватному обезболиванию на весь оставшийся период времени [33, 43, 45].

• Рекомендуется отменять опиоиды путем постепенного снижения дозы препарата [40, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: при необходимости снижения дозы опиоида уменьшать ее следует не более чем на 50% в течение суток, чтобы избежать прорыва болевого синдрома, для профилактики синдрома отмены и не причинить страдания пациенту.

• Рекомендуется оценивать уровень и динамику других тягостных симптомов, которые могут усиливать страдания пациента [40, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: развитие ряда тягостных симптомов и состояний может усиливать уровень болевого синдрома у пациентов в тяжелом состоянии и/или нарушенным сознанием. К ним относятся пролежни, рвота, отечный синдром, запоры, задержка мочи, эпизоды возбуждения и др.

• Рекомендуется при рефрактерности болевого синдрома решить вопрос возможной медикаментозной седации [144-146].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: вопрос седации обсуждается с пациентом и/или его законным представителем и решается на заседании врачебной комиссии. В некоторых клинических случаях медикаментозная седация является единственным методом, способным обеспечить адекватное обезболивание и облегчение страданий пациента. Наиболее часто используются антипсихотические средства (нейролептики), производные бензодиазепина, а в случае их неэффективности и наличия опыта применения - барбитураты и #пропофол** (при Z51.5). #Пропофол** (при Z51.5) применяется в виде непрерывной внутривенной инфузии в начальной дозе 0,16 мг/кг/ч в сочетании с непрерывной внутривенной или подкожной инфузией мидазолама 0,08 мг/кг/ч; в дальнейшем дозы корректируются на основании индивидуальной реакции пациента и обычно составляют для пропофола 0,16-1,3 мг/кг/ч, для мидазолама - 0,08-0,5 мг/кг/ч. [172, 173]. Вне зависимости от используемого препарата (или препаратов) его назначение в первую очередь требует определения дозы, обеспечивающей адекватное обезболивание, с последующим продолжением терапии для закрепления эффекта.

3.2 Немедикаментозное лечение

Параллельно с фармакологическими методами обезболивания необходимо использовать в полной мере другие виды терапии боли и коррекции качества жизни пациента.

Физическая активность. Активность и подвижность (стимуляция, смена деятельности, улучшение кровоснабжения) положительно воздействуют на способность организма самостоятельно подавлять боль [123]. Помимо этого, повышается эластичность и расширяются функциональные возможности тканей, в частности, тканей мышц или межпозвоночных дисков.

Расслабление. Техники релаксации крайне важны для расслабления напряженных мышц и снижения уровня общего физического напряжения. Чтение, музыка, встречи с друзьями, медитация, танцы и прогулки – примеры эффективных способов расслабиться. Специальные техники релаксации, например, прогрессивное мышечное расслабление или аутотренинг, также эффективны [124].

Психотерапия. Психологическая терапия боли предполагает более эффективное, чем раньше, использование своих ресурсов для преодоления боли. В рамках терапии изучаются стратегии снижения боли. Кроме того, терапия включает в себя обучение тому, как изменить поведение и образ мыслей, которые способствуют развитию боли. Психотерапия способствует тому, что боль занимает все меньше места в повседневной жизни пациента, а на первый план выходят другие, более важные сферы жизни [47, 54]. Сочетание физической активности, психотерапевтического и медикаментозного лечения называется «мультимодальной терапией» и, как правило, применяется при междисциплинарном подходе [125,126].