Болезнь «кленового сиропа»

3. Лечение

Стратегия лечения заключается в снижении образования токсичных метаболитов, прежде всего, лейцина, а также изолейцина и валина, предупреждении развития кетоацидоза, поражения нервной системы и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей.

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Общие принципы консервативного лечения

• Рекомендовано пациентам с клиническими проявлениями, характерными для БКС ограничить поступление белка (в том числе до получения лабораторных результатов, подтверждающих заболевание): с целью предотвращения развития метаболического криза [1,4,6,10]

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: поскольку развитие метаболического криза может привести к необратимым изменениям со стороны нервной системы, при подозрении на БКС следует собрать биоматериал для проведения биохимического тестирования и затем перевести пациента на питание с низким содержанием белка (минимальный безопасный уровень белка представлен в Приложении А3.2) при этом обеспечить достаточное количество калорий. Для детей первого полугодия жизни применяется грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2 -1,3 г/100 мл восстановленного продукта), для детей старше 6 месяцев – исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона. Биохимические тесты проводятся в течение 3-7 дней, а Молекулярно-генетические исследования могут потребовать около 2- 3 недель. Поэтому, необходимо чтобы в этот период ребенок находился на низкобелковой диете [1,2,8].

• Рекомендуется после подтверждения диагноза БКС всем пациентам строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислот лейцина, изолейцина, валина. [1,2,3,5,8,15,24]

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: Основные принципы специализированной диетотерапии включают:

• строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимальному поступление в организм аминокислот лейцина, изолейцина, валина. Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко, адаптированные молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни и старше – запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.);

• обязательная компенсация дефицита белка за счет использования специализированных смесей на основе аминокислот без лейцина, изолейцина, валина, соответствующих возрастным потребностям ребенка в основных пищевых веществах и энергии. В начале лечения и в период метаболических кризов в течение 24 – 48 часов (не более!) использовать только специализированную смесь аминокислот [15];

• обеспечение достаточной энергетической ценности рациона для поддержания процессов анаболизма и предотвращения активации катаболизма;

• обеспечение пациента достаточным количеством жидкости;

• дробные кормления без длительных перерывов во избежание голодания, особенно у детей грудного и раннего возраста;

• обучение родителей правилам организации диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

• Рекомендуется общий белок лечебного рациона в межприступный период пациентам с БКС рассчитывать исходя из возрастных потребностей пациента (Приложение А3.2), а также с учетом толерантности пациента к белку в зависимости от формы заболевания и тяжести его течения [1,8].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии:

• квота белка натуральных продуктов назначается с учетом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах – лейцине, валине, изолейцине (Приложение А3.2) и с учетом содержания лейцина в натуральных продуктах (1 г натурального белка содержит от 50 до 80 мг лейцина) и обеспечивается за счет низкобелковых продуктов (овощей, фруктов, специализированных низкобелковых круп и продуктов на основе крахмала). Коэффициент конверсии лейцина представлен в приложении А3.3;

• с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без лейцина, изолейцина и валина (Приложение А3.3) и добавки отдельных аминокислот валина и изолейцина;

Примерный суточный набор продуктов для ребенка дошкольного возраста приведен в Приложении А3.3.

• Рекомендуется добавление изолейцина и валина с помощью монодобавок соответствующих аминокислот всем пациентам с БКС с целью восполнения их дефицита [1,2,15,24].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: Если наблюдается резкое снижение изолейцина и валина в плазме крови, то могут развиваться осложнения в виде тяжелого энтеропатического акродерматита и мегалобластной анемии. Примерная доза изолейцина и/или валина 30-95 мг в сутки (в два приема) с целью поддержания их уровня в сыворотке крови не ниже 200-400 мкмоль/л [15,24]

• Рекомендуется назначение #тиамина в лечебных дозировках пациентам с БКС при тиаминзависимой форме заболевания в качестве кофакторной терапии с целью снижения уровня лейцина в плазме [15,21,24, 38, 39].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: Терапия включает комбинацию #тиамина в таблетках (дозы от 10 до 1000 мг / день) c диетическим ограничением разветвленных аминокислот. Начальная доза #тиамина составляет 50-200 мг/ сут, которую пациент получает в течение 1 мес с оценкой BCAA в плазме и/или толерантности к диетическим BCAA. В случае чувствительности к #тиамину его прием следует продолжить на фоне ограничения в рационе продуктов, содержащих BCAA. [15, 38]  

• Рекомендуется назначение #левокарнитина всем пациентам с БКС при отсутствии медицинских противопоказаний с целью усиления связывания метаболитов аминокислот с разветвленной цепью [1,4, 8,10,40].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: #левокарнитин назначается на длительный срок (3-6 мес.).

Назначают #левокарнитин обычно из расчета 50мг/кг/сут (в 2-3 приема в течение суток) [1,4, 8,10, 34]. Однако данная дозировка была рассчитана в ранних исследованиях с участием ограниченного числа пролеченных пациентов. В настоящее время четких данных об оптимальной дозе #левокарнитина у пациентов с БКС нет. Учитывая предполагаемое негативное воздействие рестриктивной диеты, потребность в #левокарнитине может быть более высокой [40].

• Рекомендуется симптоматическое лечение эпилепсии у пациентов с БКС согласно клиническим рекомендациям «Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей» с целью коррекции симптоматики [51].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

3.1.2 Лечение в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.

Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения пациентов в период криза включает коррекцию диетотерапии, выведение накапливающихся органических кислот, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, энергетическую поддержку и снижения интенсивности процессов катаболизма.

• Рекомендуется экстренная госпитализация и незамедлительное проведение интенсивной терапии пациентам с БКС при угрозе или в случае развития метаболического криза [1,9].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 4.

Комментарии: Лечение метаболического криза должно начинаться незамедлительно при появлении симптомов. Метаболические кризы, ведущие к критическим, угрожаемым жизни состояниям, при болезни кленового сиропа характеризуются остро возникающей энцефалопатией, сопровождающейся судорогами, приступами многократной рвоты, признаками отека головного мозга. Состояние детей быстро ухудшается, вплоть до комы. Может иметь место гипогликемия, гипонатриемия, признаки метаболического ацидоза. Провоцирующими неблагоприятными факторами, которые обусловливают развитие у пациентов с БКС метаболического криза являются:

• прием белка, лейцина, изолейцина и валина в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;

• недоедание, низкая калорийность рациона;

• интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания и другие факторы, провоцирующие катаболизм;

Тяжесть состояния, главным образом, обусловлена выраженным метаболическим кетоацидозом, гипонатриемией, угрозой отека мозга.

• Рекомендуется пациентам с БКС в период метаболического криза перевести на питание исключительно смесью аминокислот без лейцина, валина, изолейцина, но не более чем на 24-48 часа c целью снижения уровня лейцина [15,24].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: при наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды – кормление через назогастральный зонд или гастростому. Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2-3 часа.

• Рекомендуется через 24-48 часа после отмены натурального белка (в период метаболического криза) пациентам с БКС постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок с целью предотвращения катаболизма и обеспечения необходимыми нутриентами [15,24].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: белки вводятся из расчета ¼ необходимого суточного объема – в первый день, ½ - на 2-3-й день, ¾ - 3-4-й день, далее в полном объеме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/адаптированная молочная смесь, для детей второго полугодия жизни – также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года – низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные продукты на основе крахмалов.

При наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды – кормление через назогастральный зонд или гастростому (установка гастростомы). Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2-3 часа. Суточный уровень белка –эквивалента должен быть не ниже безопасного уровня, при этом необходимо обеспечить высококалорийное питание (Приложение А3.2) с целью снижения образования токсичных метаболитов.

• Рекомендуется добавление или коррекция дозы изолейцина и валина с помощью монодобавок соответствующих аминокислот всем пациентам с БКС в период метаболического криза с целью ингибирования перехода лейцина через ГЭБ [15, 24].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: по некоторым данным, благоприятный эффект дает поддержание изолейцина и валина в крови на высоком уровне, что создает конкуренцию для транспорта лейцина в клетку.  Дозировка изолейцина и/или валина составляет 80–120 мг в сутки (в два приема) [24].

• Рекомендуется при подозрении на метаболический криз и отсутствии рвоты обеспечить высококалорийное энтеральное питание за счет использования растворов #декстрозы, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот с целью предотвращения катаболизма (Приложение А3.2) [22,24].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии расчет производится, исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов [1,2,3].

• Рекомендовано: внутривенное введение раствора декстрозы** под контролем ее уровня в крови при развитии метаболического криза, а также липидов (жировых эмульсий для парентерального питания) и инсулина и его аналогов (A10A) при необходимости, с целью восполнения энергетического обмена и предотвращения развития неврологических нарушений [1,2,3,22,24,25,50].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: Внутривенное введение 10% раствора декстрозы** из расчета новорожденные и дети до 3-х лет 10-12мг/кг/мин, от 3 до 10 лет 8-10 мг/кг/мин, старше 10 лет 5-8 мг/кг/мин. С целью обеспечения достаточной калорийности и предотвращения чрезмерной гидратации и гемодилюции, возможно введение липидов (жировые эмульсии для парентерального питания) до 2г/кг/сутки (0,4мл/кг/час 20% р-ра). Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала инфузии #инсулина растворимого (человеческого генно-инженерного)**) вместо снижения скорости инфузии декстрозы**, способствуя анаболическому состоянию. Начальная доза для инфузии #инсулина растворимого (человеческого генно-инженерного)** составляет 0,01 МЕ/кг/мин. Уровень #инсулина растворимого (человеческого генно-инженерного)** следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови между 100 и 150 мг/дл.

• Рекомендуется назначать #ондансетрон** при метаболическом кризе на фоне БКС по показаниям с целью устранения повторных приступов рвоты [17].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: назначается внутривенно в дозе 0,15 мг/кг каждые 6–8 часов.

• Рекомендуется коррекция метаболического ацидоза при метаболическом кризе на фоне БКС путем внутривенного введения щелочных растворов [1,10, 45].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: для коррекции метаболического кетоацидоза используются растворы Натрия гидрокарбоната**. Натрия гидрокарбонат** применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль NаНСО. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-ВЕ) х масса тела (кг) Х 0,3. Кроме того, пациентам рекомендуется щелочное питье – раствор соды из расчета ½-1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды.

В зависимости от тяжести состояния необходимо каждые 6-12 часов контролировать показатели кислотно-основного состояния крови, уровня натрия и калия в крови.

В случае декомпенсированного метаболического ацидоза, не поддающегося медикаментозной терапии, проводятся методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза (например, гемодиализ, перитонеальный диализ, гемодиафильтрация продленная (вено-венозная)) [45, 46, 47, 48].

• Рекомендуется пациентам с БКС дополнительная медикаментозная коррекция при уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/л с целью выведения избыточного количества данного метаболита [9, 24].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарии: При уровне аммония в крови выше 200 мкмоль/л назначаются препараты, способствующие выведению аммония, например бензоат натрия (биологически активная добавка) из расчета 250мг/кг/сут (максимально до 500мг/кг/сут, если масса тела превышает 20 кг до 5,5г/м²/сут). В зависимости от тяжести состояния каждые 6-12 часов необходимо контролировать уровень аммиака в крови.

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуется при низкой эффективности проводимого консервативного лечения пациентам с БКС рассмотреть возможность трансплантации печени по жизненным показаниям [8, 27].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 4.

Комментарий: БКС относится к наследственным болезням обмена веществ, которые можно корректировать трансплантацией печени. Трансплантация печени, предотвращает катастрофические повреждения мозга, которые могут возникнуть во время метаболической интоксикации, и останавливает прогрессирование нейрокогнитивных нарушений, но не корректирует ранее существовавшие когнитивные нарушения [8]. Риски хирургического вмешательства и подавления иммунитета не отличались от таковых для других педиатрических пациентов, перенесших трансплантацию [27]. Для пациентов, успешно перенесших трансплантацию печени, рекомендуется расширить диету и обеспечить помощь в переходе на расширенную диету с мониторированием антропометрических показателей и нутритивного статуса [1,3].

3.3 Иное лечение

• Рекомендуется рассмотреть проведение перитонеального диализа или гемодиализа при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии при метаболическом кризе на фоне БКС, для более эффективного выведения токсичных метаболитов [4].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

3.4 Плановое оперативное вмешательство, анестезия.

• Рекомендуется пациентам с БКС перед проведением оперативного вмешательства, анестезии, контроль показателей общего (клинического) анализа крови, исследования кислотно-основного состояния и газов крови с целью исключения метаболической декомпенсации [25].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

• Рекомендуется пациентам с БКС во время подготовки к хирургическим вмешательствам, проведения анестезиологических пособий и в других случаях, когда требуется удлинить период голодания использовать внутривенное введение растворов декстрозы**с целью предотвращения развития метаболического криза [25].

Уровень убедительности доказательств – C, уровень достоверности доказательств- 5.

Комментарий: инфузионная терапия в случаях, требующих удлинение периода голодания, растворы декстрозы** вводятся из расчета новорожденные и дети до 3-х лет 10-12мг/кг/мин, от 3 до 10 лет 8-10 мг/кг/мин, старше 10 лет 5-8 мг/кг/мин.