Мукополисахаридоз тип I

3. Лечение

Лечение МПС тип I включает как патогенетическое лечение  назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип I  предполагает мультидисциплинарный подход с участием врача-педиатра, врача общей практики (семейного врача), врача-невролога, врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-кардиолога/врача- детского кардиолога, врача-пульмонолога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-оториноларинголога, врача-хирурга/врача-детского хирурга, врача-челюстно-лицевого хирурга,  врача-нейрохирурга, врача-физиотерапевта, медицинского психолога и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания. 

3.1 Патогенетическое лечение

• Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) всем пациентам с установленным диагнозом МПС I с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [11-14, 17].

Уровень убедительности рекомендации А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Препаратом для ФЗТ является ларонидаза** (код ATX A16AB05). В 1 мл раствора содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы**. Это рекомбинантная форма человеческой альфа-L-идуронидазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре китайских хомячков. ФЗТ предназначена для восстановления уровня ферментной активности, достаточного для гидролиза накопленных ГАГ и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения ларонидаза** быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Рекомендованный режим дозирования: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/ч, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 мин, максимально до 43 ЕД/кг/ч. Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3–4 ч. [12, 13].

Следует обращать внимание на соблюдение интервалов между инфузиями и недопустимость перерывов в терапии, т.к. нарушение режима лечения сопровождается потенциальным риском ухудшения состояния пациента и прогрессирования симптомов МПС I.

Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***, установка порта в центральную вену), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».

Лечение проводится при отсутствии противопоказаний.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

• Рекомендовано проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) пациентам с МПС 1Н до достижения возраста 2,5 лет при нормальных или субнормальных показателях развития (DQ>70) [11,16].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: лучшие результаты получены при использовании стволовых клеток костного мозга HLA-совместимых родственных доноров или стволовых клеток пуповинной крови родственных доноров. ТГСК ведет к уменьшению размеров печени и селезенки, улучшению функций дыхательной и сердечно–сосудистой систем. Проведение ТГСК в раннем возрасте позволяет избежать нарушений когнитивных функций. Претрансплантационная терапия должна обладать выраженной иммуносупрессией. В последнее время увеличилась выживаемость пациентов после ТГСК, хотя риск угрозы для жизни детей сохраняется высоким. Ретроспективный анализ показал, что выживаемость пациентов после ТГСК составляет 85%. Клиническая эффективность ТГСК зависит от возраста ребенка на момент оперативного вмешательства, степени тяжести клинических нарушений, особенно состояния сердечно-сосудистой и нервной систем, а также типа донора и возможности достичь стабильной приживаемости трансплантата без развития реакции трансплантата против хозяина. Наилучший клинический исход наблюдался у детей в возрасте до 2,5 лет с DQ>70.

Одним из наиболее значимых эффектов трансплантации является сохранение интеллектуального развития детей, имеющих тяжелый генотип, ассоциированный с серьезными умственными расстройствами. Помутнение роговицы уменьшается медленно, при этом не исчезает полностью; сформированные изменения скелета, особенно позвоночного столба, также не купируются в полном объеме.

• Рекомендовано лечение детей, которые готовятся к ТГСК по схеме

1. До пересадки 12 недель и после пересадки не менее 15-17 недель проводится ФЗТ.

2. Продолжительность перед пересадкой терапия может быть короче 12 недель и это зависит от общего состояния  пациента, наличия подходящего донора.

3. Продолжительность ФЗТ после трансплантации зависит от уровня ГАГ, активности фермента альфа-L-идуронидазы, состояния дыхательной, сердечно - сосудистой систем, общего состояния ребенка, восстановления гематологических параметров [11,16].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Решения о выборе лечения для пациента с MПС I должна принимать мультидисциплинарная команда. В эту группу помимо врача куратора и узких специалистов (врача-невролога, врача-кардиолога/врача детского кардиолога, врача-оториноларинголога, врача-травматолога-ортопеда и других) должны входить имеющие опыт работы с пациентами МПС врач с опытом работы по пересадке костного мозга (если обсуждается пациенты с синдромом Гурлер) и медицинский психолог. Медицинский психолог должен иметь опыт тестирования детей с МПС IH учитывать тяжелое соматическое состояние ребенка, нарушение слуха и зрения, тугоподвижность в суставах и т.д. Дети с MПС I с прогрессирующим поражением  ЦНС ( DQ <70) реже получают пользу от трансплантации.

Все пациенты с MПС I могут получить ФЗТ, так как это улучшит соматические симптомы заболевания. Эффективность ФЗТ возрастает при условии терапии в раннем возрасте. Пациенты, которым  планируется проведение ТГСК, предварительно должны  получить курс ФЗТ, поскольку это улучшает клиническое состояние пациента. ТГСК применяется для пациентов в возрасте до 2,5 лет.

ТГСК у пациентов с синдромом Гурлер более успешна, если выполняется на ранней стадии, и должна проводиться, как только соматическое состояние позволит провести процедуру.

У взрослых пациентов с МПС I, которым в детском возрасте была произведена ТГСК, необходимо производить периодическую оценку клинических симптомов, контролировать уровень ГАГ в моче и не реже одного раза в год оценивать активность фермента альфа-L-идуронидазы. В случае прогрессирования симптомов, увеличении ГАГ в моче, снижения активности фермента, необходимо рассмотреть назначение ФЗТ.

У пациентов с МПС I, которым  была произведена ТГСК, необходимо проводить периодическую оценку клинических симптомов, контролировать уровень ГАГ в моче и не реже 2 раза в год оценивать активность фермента альфа-L-идуронидазы. В случае прогрессирования симптомов, увеличения уровня ГАГ в моче, снижения активности фермента альфа-L-идуронидазы, снижения уровня химеризма, необходимо рассмотреть комбинированный вариант лечения с возобновлением ФЗТ после ТГСК. Добавление экзогенного фермента (ФЗТ) в рекомендованной инструкцией дозировке к эндогенному (после ТГСК) может способствовать повышению эффективности работы последнего. ТГСК не является противопоказанием к возобновлению ФЗТ [53].

3.2 Симптоматическое лечение

• Рекомендовано проведение медикаментозной премедикации при появлении побочных аллергических реакций с последующей инфузией ларонидазы** [18].  Приложение А3.6 и Приложение А3.7

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: У пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакций гиперчувствительности аллергического типа), происходящие или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии. При появлении побочных реакций во время/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (антигистаминные средства системного действия, ибупрофен** или парацетамол**, кортикостероиды системного действия  (преднизолон** или дексаметазон**)).

• Рекомендуется пациентам с МПС I проведение консультаций врача-оториноларинголога, врача-невролога  - не реже 1 раза в 6 месяцев (при наличии показаний - чаще) [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с МПС I проведение консультаций врача-кардиолога/врача-детского кардиолога, врача-травматолога-ортопеда следующих специалистов не реже 1 раза в 6 месяцев (при наличии показаний - чаще). [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с МПС I консультация врача-хирурга/врача-детского хирурга (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) [1,2,5,14,18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с МПС I консультация врача-пульмонолога (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) [1, 2,5,14,18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, АГ, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС I проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента [1,2,5,14,18,34].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Лечение поведенческих нарушений проводится врачом-неврологом, обычно используются препараты группы «Снотворные и седативные средства» и другие.

Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного / дневного стационара [1,2,5,14,18, 34].

• Рекомендовано при офтальмологических нарушениях у пациентов с МПС I проводить лечение по показаниям, подбор терапии осуществлять на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий [1,2,5,14,18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с МПС I в качестве ортопедической коррекции нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов применять физиопроцедуры и лечебную физкультуру, использовать ортопедические устройства. По показаниям осуществлять хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводить эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей [1,2,5,14,18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: проводятся согласно соответствующим рекомендациям с учетом особенностей основного заболевания

• Рекомендовано при рецидивирующих отитах, частых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей проводить симптоматическую, антибактериальную терапию, при отитах не применять тактику «наблюдать и ждать» [2, 35].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендовано у пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий [1,2,5,14,18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС I [1,2,5,14,18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендовано при лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС I назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями по артериальной гипертензии [1,2,5,14,18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется пациентам с МПС I c нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта (запорами) использование слабительных средств в соответствии с рекомендациями по запорам [36].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется пациентам с МПС I при хронической нейропатической боли назначение препаратов, воздействующих на центральные механизмы формирования хронической боли: противоэпилептические препараты (доза подбирается индивидуально), антидепрессантов [37].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учёте принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ.

3.3  Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов с МПС I следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

• Рекомендуется пациентам с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ операция декомпрессии нервных стволов (Невролиз и декомпрессия нерва, Рассечение спаек и декомпрессия стволов нервных сплетений), которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции [1, 2, 14, 19-22].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: частота рецидивов карпального туннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.

• Рекомендуется пациентам с МПС I типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтверждённым повышением давления церебро-спинальной жидкости более 250-300 см водного столба вентрикуло-перитонеальное шунтирование [1, 2, 14, 19-22].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств 4)

• Рекомендовано проведение хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессии спинного мозга (Декомпрессия позвоночного канала микрохирургическая), что имеет решающее значение в устранении стеноза [1, 2, 14, 19-22].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

• Рекомендуется проведение хирургической замены тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии костей конечностей при выраженном нарушении функции конечности обусловленной деформацией или артрозом, при отсутствии эффекта от консервативной терапии [1, 2, 14,20,22].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Рекомендовано пациентам с МПС I типа рассмотреть, при наличии показаний, проведение Аденоидэктомии (Аденоидэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) и/или Тонзилэктомии (Тонзиллэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) с целью улучшения проходимости дыхательных путей [1, 38].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: данные вмешательства применяются у пациентов с МПС I типа, как и в общей популяции, с синдромом обструктивного ночного апное, экссудативным отитом, затруднением носового дыхания и рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей. При этом необходимо учитывать, что при МПС I типа хирургическое вмешательство требуется чаще, чем среди обычных детей. Пациентам с МПС I типа следует выбирать максимально щадящие и эффективные методики, отдавать предпочтение эндоскопическим вмешательствам [39,40,41].

• Рекомендовано всем  пациентам с МПС I проведение 6-ти минутного теста с ходьбой для оценки выносливости (контроль эффективности ФЗТ) (Приложение А3.5) [1, 2, 14,17].

Уровень убедительности рекомендации С (уровень достоверности доказательств –5).

Комментарии: при возможности выполнения пациентом