Нарушения обмена галактозы (Галактоземия)

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

• Рекомендуется назначение сухой специализированной смеси без лактозы или специализированного продукта детского диетического лечебного питания для детей раннего возраста, смеси специализированной сухой безлактозной (мелкий сухой порошок) детям до 7 лет, при классической галактоземии 1 и 2 типа с целью снижения образования токсических метаболитов [1, 3, 4, 7, 13, 46].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется немедленное назначение диеты с исключением галактозы и лактозы при подозрении на ГАЛ у младенца на основании клинической картины или данных неонатального скрининга, не дожидаясь подтверждения диагноза, с целью снижения образования токсических метаболитов [1, 7, 13].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: диета может быть, например, на основе сои, гидролизата казеина или элементной смеси на основе аминокислот; приложение А3.1 – перечень специализированных продуктов детского диетического лечебного питания для детей раннего возраста при галактоземии, включенных в Распоряжение Правительства РФ от 11.12.2023 N 3551-р «Об утверждении перечня специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов».

• Рекомендуется назначение элиминационной диеты, предусматривающей пожизненное исключение из рациона продуктов и лекарственных препаратов, содержащих галактозу и лактозу, всем пациентам с подтвержденным диагнозом классическая ГАЛ I и ГАЛ II всех возрастов, с целью снижения образования токсичных метаболитов [1, 13, 46].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: необходимо полностью исключить из рациона пациента любой вид молока (в том числе женское, коровье, козье, детские молочные смеси и др.) и все молочные и кисломолочные продукты, а также немолочные продукты в состав которых входит молоко (хлеб, выпечка, сосиски, колбасы, карамель, сладости, маргарины и т.п.). Запрещается также использование низколактозных и безлактозеных сывороткопредоминантных смесей, а также низколактозных и безлактозных неадаптированных молочных продуктов  (могут сохранять галактозу). Ряд продуктов растительного происхождения (бобовые, соя (но не изолят соевого белка), какао, шоколад, орехи, шпинат) содержит олигосахариды - галактозиды (раффинозу, стахиозу), животного происхождения (субпродукты) - гликопротеины, которые являются потенциальными источниками галактозы (см. Приложение Г5.), поэтому они исключаются из питания пациентов детского возраста и ограничиваются в питании взрослых пациентов.

В настоящее время диета с максимально строгим исключением галактозы/лактозы — это единственный способ сократить накопление токсичного компонента - галактозо-1-фосфата в тканях пациента с классической галактоземией и галактитола у пациентов с дефицитом галактокиназы. При легком течении галактоземии, обусловленной дефицитом УДФ-Э, возможно использование низкогалактозной диеты в соответствии с допустимыми количествами галактозы в рационе под контролем ее уровня в сыворотке крови.

При составлении лечебных рационов для пациентов с галактоземией количество основных пищевых веществ и энергии должно соответствовать рекомендуемым физиологическим нормам потребления. В питании детей первого года жизни материнское молоко и/или детские молочные смеси должны быть заменены адаптированными по составу формулами. Для лечения пациентов с ГАЛ используются специализированные смеси на основе изолята соевого белка или высокогидролизованных молочных белков. Также используются смеси на основе синтетических аминокислот и безлактозные казеинпредоминантные молочные смеси.

Необходимо лечить пациентов с ГАЛ I, II, с помощью пожизненной диеты с ограничением содержания галактозы, которая исключает только источники лактозы и галактозы из молочных продуктов, но позволяет получать галактозу из немолочных источников, которые содержат минимальное количество галактозы в рационе. В рамках этого определения мы принимаем, что небольшое количество галактозы присутствует в определенных зрелых сырах и казеинатах. В настоящее время нет достаточных доказательств, подтверждающих конкретную возрастную рекомендацию относительно количества галактозы, разрешенного в рационе.

Перечень продуктов, содержащих галактозиды и богатые гликопротеидами – в Приложении А3.2

• Рекомендуется использовать смеси на основе изолята соевого белка пациентам с ГАЛ без риска аллергических реакций, в качестве лечебного продукта с целью снижения образования токсичных метаболитов [1, 3, 4].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при использовании соевых смесей в питании грудных детей возможно появление аллергических реакций на белок сои.

В таких случаях целесообразно назначать смеси на основе высокогидролизованных молочных белков. В зависимости от состояния ребенка возможно сочетанное применение соевой смеси и смеси на основе гидролизата казеина в соотношении 1:1.  В случае сочетанной аллергии к сое и белку коровьего молока, рекомендовано применение смесей на основе аминокислот. Возможно применение казеинпредоминантных безлактозных молочных смесей.  

• Не рекомендуется применять безлактозные молочные смеси с преобладанием сывороточных белков (60% и более) пациентам с ГАЛ, с целью предотвращения поступления галактозы в организм [1, 3, 4].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: указанные смеси могут содержать следовые количества галактозы. 

• Рекомендуется строго безлактозные продукты прикорма и пожизненная безлактозная диета пациентам с классической ГАЛ I, с целью предотвращения поступления галактозы в организм [1, 3, 4, 13].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: первый прикорм вводится в период, начиная от 4 до 6 месяцев жизни. В питании используются только безмолочные продукты и блюда прикорма: безмолочные каши, желток, а также овощное, мясное и фруктовое пюре. Все молочные продукты, включая цельное коровье молоко, кисломолочные продукты, творог, запрещаются к использованию у пациентов с ГАЛ.

Вид первого прикорма определяется состоянием желудочно-кишечного тракта и нутритивным статусом ребенка. Это может быть овощное пюре для детского питания без добавления молока (и не имеющих в составе бобовых) или безмолочные каши на основе кукурузной, рисовой или гречневой муки, для разведения которых необходимо использовать ту специализированную смесь, которую получает ребенок. Мясной прикорм вводят в питание с 6 месяцев. Преимущество отдают специализированным детским мясным консервам промышленного выпуска, не содержащим молока и его производных, и субпродуктов (на основе мяса кролика, цыпленка, индейки и др.) Примерные сроки введения прикорма детям первого года жизни с ГАЛ приведены в Приложении Г4.

У пациентов с   GD активность ГАЛТ составляет 15-25% от нормальной и обычно протекает бессимптомно. Младенцы с GD, соблюдающие галактозосодержащую диету (например, грудное молоко или обычную смесь), имеют повышенные уровни Gal-1-P в эритроцитах. Эти биохимические нарушения нормализуются на диете с ограничением лактозы; однако даже при неограниченном питании уровни обычно нормализуются в течение первого года жизни. Несмотря на биохимические отклонения, пациенты не получавшие элиминационную диетотерапию с GD- не продемонстрировали неблагоприятных клинических исходов во всех исследованиях, проведенных на сегодняшний день. Последние клинические рекомендации по ведению пациентов с ГАЛ не рекомендуют лечение пациентов с вариантом GD, однако при появлении клинических симптомов, указывающих на поражение печени или при высоких уровнях тотальной галактозы превышающие 20 мг/% можно рассмотреть вопрос об ограничении поступления лактозы с пищей.

Примерные сроки введения и продукты прикорма пациентам с галактоземией представлены в Приложении А3.3

• Не рекомендуется применение лекарственных препаратов, содержащих лактозу/галактозу, а также гомеопатических препаратов, настоек и спиртовых лекарственных форм пациентам любого возраста, с целью предотвращения накопления галактозы и ее метаболитов [1, 3, 4].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лактоза нередко используется в качестве вспомогательного вещества в гомеопатических лекарственных средствах. Этанол** тормозит элиминацию галактозы из печени.

• Рекомендуется включать в рацион при ГАЛ I любое количество и вид фруктов, овощей, бобовых, неферментированных продуктов на основе сои, зрелых сыров (с содержанием галактозы <25 мг/100 г) и пищевых добавок с содержанием казеината натрия или кальция [1,3,4,13].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: хотя все продукты на основе ферментированной сои содержат больше галактозы, они могут быть разрешены в небольших количествах, в рационе у детей старше 1 года.

• Рекомендуется назначение диеты с ограничением галактозы/лактозы пациентам с генерализованной формой ГАЛ III с целью предотвращения поступления галактозы в организм, за исключением пациентов с промежуточной (доброкачественной) формой болезни [20].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: пациентам с этой формой ГАЛ требуются поступление следовых количеств галактозы с пищей: младенцев следует кормить смесью (например, соевой смесью), которая содержит небольшое количество галактозы или лактозы. В то время как необходимо диетическое ограничение молочных продуктов с высоким содержанием галактозы, не следует ограничивать немолочные источники галактозы (бобовые, некоторые фрукты и овощи, субпродукты). Рекомендуется постоянное диетическое ограничение молочных продуктов у детей старшего возраста.

• Рекомендуется инфузионная терапия пациентам, находящимся в состоянии метаболического криза, с целью коррекции водно-электролитного баланса, поддержания нормального уровня глюкозы в крови, лечения гемостазиологических нарушений, восстановления функций печени и почек [1, 3, 4, 29].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: показанием к инфузионной терапии являются гипогликемия, гиповолемия, гипокоагуляция, лабораторные признаки печеночной и почечной недостаточности, недостаточность питания.

• Рекомендуется антибактериальная терапия в соответствии с данными по чувствительности/резистентности микроорганизмов и/или чувствительностью выделенной микрофлоры пациентам, имеющим очаги инфекции с целью предотвращения распространения инфекции и развития сепсиса [1, 3, 7].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: согласно рекомендациям по сепсису

• Рекомендуется прием в возрастных дозировках препаратов кальция и Колекальциферола** (код АТХ А11СС, применяется у детей старше 4 недель), не содержащих лактозу, пациентам с ГАЛ старше 1 года, с целью профилактики дефицита витамина D  и заболеваний, связанных с его недостаточностью [1, 14].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: у пациентов с ГАЛ наблюдается снижение минерализации костной ткани при отсутствии приема препаратов кальция и колекальциферола** (код АТХ А11СС), что часто приводит к развитию раннего остеопороза и повышенному риску переломов костей. Препараты кальция (кальция глицерофосфат, кальция глюконат** (код АТХ А12АА)), и колекальциферола** (также могут назначаться комбинированные препараты (Кальция карбонат+Колекальциферол)) назначаются пациентам при гипокальциемии после 1 года жизни (или детям старше 2 лет по инструкции), на фоне элиминации смесей, являющихся основным источникам кальция и витамина D.

• Рекомендуется проведение заместительной гормональной терапии препаратами группы G03F Гестагены в комбинации с эстрогенами, содержащими естественные эстрогены, пациентам женского пола с галактоземией при необходимости, согласно общим принципам заместительной терапии при первичном гипергонадотропном гипогонадизме с лечебной целью (согласно клиническим рекомендациям по задержке полового развития и гипогонадизму) [7, 15, 38, 52].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: принципы инициации пубертата и проведения заместительной гормональной терапии у девочек с ГАЛ не отличаются от общих принципов заместительной терапии при первичном гипергонадотропном гипогнадизме. Имеются сведения о возможности криоконсервации ткани яичника в допубертатном возрасте, в связи с чем девочкам показана прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога (специалиста по репродукции) [38]. Все препараты в виде таблеток содержат небольшое количество лактозы, но общая доза очень мала по сравнению с эндогенным производством.

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуется хирургическое лечение катаракты пациентам по показаниям, особенно при поздней диагностике заболевания с целью восстановления зрительной функции [1, 15].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: катаракты у пациентов с галактоземией характеризуются как малые, транзиторные или неонатальные и проходят на фоне безлактозной/безгалактозной диеты; однако, в отдельных поздно диагностированных случаях требуется применение хирургического лечения (согласно клиническим рекомендациям по катаракте).

3.3 Иное лечение

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-детского эндокринолога девочкам с целью своевременной диагностики и лечения гипергонадотропного гипогонадизма [7, 15, 38, 52].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случае выявленного гипергонадотропного гипогонадизма у девочек с отсутствием вторичных половых признаков необходима инициация пубертата. Возраст инициации пубертата зависит от многих факторов. В первую очередь необходимо диагностировать гипергонадотропный гипогонадизм на основании отсутствия вторичных половых признаков в сочетании с повышением уровня фолликулостимулирующего гормона в крови. Во-вторых, сроки начала терапии эстрогенами зависят от соотношения роста, пропорций тела и костного возраста. Средний возраст инициации терапии составляет 11-13 лет.  Инициация пубертата проводится врачами-эндокринологами и/или врачами-акушерами-гинекологами по схеме, изложенной в клинических рекомендациях по задержке полового развития и гипогонадизму.

• Рекомендуется прием (консультация) медицинского психолога первичный и повторный, прием (консультация) медицинского логопеда первичный и повторный пациентам  с ГАЛ при наличии показаний с целью диагностики и лечения проявлений сопутствующей патологии и/или осложнений [15].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: проводится разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации. У некоторых пациентов с ГАЛ сохраняется риск формирования отсроченных осложнений – задержки физического развития (Z-Score рост/возраст <-2), нарушения развития речи («вербальной диспраксии»), моторных функций (атаксия), остеопороза (при отсутствии дополнительного введения препаратов кальция).

Задержка психического развития, выявляющаяся у некоторых пациентов с ГАЛ, получающих диетическое лечение, не тяжелая; она может обнаруживаться в раннем возрасте, но чаще становится очевидной в школьные годы, когда у ребенка возникают трудности с чтением или усвоением математики. У части пациентов возможно умеренное снижение интеллектуального развития или легкая умственная отсталость. У некоторых отмечаются двигательные нарушения в виде атаксии, неловкости мелкой моторики, расстройств равновесия и координации; мышечной дистонии, возможно наличие тремора при выполнении целенаправленных действий. Задержка речевого развития у пациентов с ГАЛ в раннем возрасте может проявляться затруднением артикуляции, обедненным словарным запасом.