Бронхиальная астма

3. Лечение

Основной целью современной терапии БА является достижение и поддержание контроля над симптомами БА в течение длительного времени и минимизация рисков будущих обострений БА, фиксированной обструкции и нежелательных побочных эффектов от проводимой терапии.

3.1 Медикаментозная терапия

3.1.1 Лечение стабильной астмы

При лечении БА рекомендуется использовать ступенчатый подход, корректируя объем терапии в зависимости от уровня контроля и наличия факторов риска обострений БА (Рис. 1-3, Табл. 7-8).

Каждая ступень включает варианты терапии, которые могут служить альтернативами при выборе поддерживающей терапии БА, хотя и не являются одинаковыми по эффективности (Рис. 1-3). Первоначальный выбор ступени терапии зависит от выраженности клинических проявлений БА и наличия факторов риска обострений заболевания (Табл 7-8).

Предлагается на выбор две схемы выбора препаратов для контролирующей (базисной) и симптоматической (для купирования симптомов) терапии. Первая схема является предпочтительной (Рис.1-3)

Увеличение объема терапии (шаг вверх согласно ступенчатому подходу к лечению) следует проводить, если БА остается неконтролируемой, несмотря на хорошую приверженность к лечению и правильную технику использования ингалятора. Прежде чем пересмотреть объем лечения необходимо убедиться, что пациент выполняет все рекомендации, не допускает ошибок при использовании устройства доставки лекарственного средства, симптомы пациента вызваны именно БА, отсутствует воздействие причинно-значимого аллергена и фактор мультиморбидности.

Снижение объема терапии показано при достижении и сохранении стабильного контроля ≥3 месяцев и отсутствии факторов риска с целью установления минимального объема терапии и наименьших доз препаратов, достаточных для поддержания контроля. При принятии решения, какой препарат снижать первым и с какой скоростью, рекомендуется принять во внимание тяжесть БА, побочные эффекты лечения, продолжительность приема текущей дозы, достигнутый положительный эффект и предпочтения пациента. Снижение дозы ИГКС должно быть медленным в связи с возможностью развития обострения. При достаточном контроле возможно снижение дозы каждые три месяца, примерно на 25-50%.

К факторам риска обострений после уменьшения объема терапии относят наличие обострений в анамнезе и/или госпитализаций по поводу обострения БА в течение предыдущих 12 месяцев, низкий исходный уровень ОФВ1 [118–124]. Бронхиальная гиперреактивность и эозинофилия в мокроте так же являются предикторами возможной потери контроля над БА при снижении дозы поддерживающего лечения [125].

План действий по уменьшению объема терапии – снижению ступени лечения, у взрослых и подростков с хорошо контролируемой астмой представлен в Приложении Б.

Рис. 1 Ступенчатая терапия БА для подростков с 12 лет и взрослых

 [Иллюстрация — см. полный PDF]Рис. 2 Ступенчатая терапия БА для детей от 6 до 11 лет

[Иллюстрация — см. полный PDF][Иллюстрация — см. полный PDF]

Примечание: КДБА – коротко действующие β2-агонисты, ДДБА – длительно действующие β2-агонисты, АЛР – антагонисты лейкотриеновых рецепторов;

ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды – (код по АТХ R01AD), сГКС – системные глюкокортикостероиды;

очень низкие дозы: будесонид-формотерол 100/6 мкг; низкие дозы: будесонид-формотерол 200/6 мкг (отмеренные дозы)

MART – режим единого ингалятора для поддерживающей терапии и купирования симптомов

*В настоящее время у детей 6-11 лет будесонид/формотерол# не зарегистрирован для комбинированной терапии в режиме одного ингалятора терапии легкой бронхиальной астмы и для купирования симптомов

Рис. 3 Ступенчатая терапия БА для детей до 5 лет

[Иллюстрация — см. полный PDF]Таблица 7. Стартовая терапия БА (взрослые и дети старше 12 лет)

Таблица 8. Стартовая терапия БА (дети от 6 до 11 лет)

¹ Таблицы с низкими, средними и высокими дозами ИГКС для детей, подростков и взрослых в Приложении А3.2, А3.3.

² В РФ режим единого ингалятора одобрен для детей с 12 лет

Детям младше 5 лет рекомендуется в качестве стартовой терапии выбрать низкие дозы ИГКС (Приложение А3.4) в сочетании с препаратами по требованию (КДБА) для облегчения симптомов БА [21]. Низкие дозы ИГКС обеспечивают хороший клинический эффект у большинства детей, в то время как высокие – связаны с повышенным риском развития местных и системных побочных эффектов.

• Рекомендуется рассмотреть назначение комбинированного бронходилатирующего средства (селективного бета2-адреномиметика и глюкокортикостероида местного) будесонид+формотерол** (R03AK07) пациентам с легкой БА старше 12 лет в режиме применения по потребности для снятия симптомов и приступов удушья с целью реализации быстрого бронхолитического и противовоспалительного действия [21,126–128,130,138].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Данный режим терапии является предпочтительным для пациентов с легкой БА старше 12 лет (или старше 18 лет с учетом возрастных ограничений по определенным комбинациям) на 1-2 ступенях терапии. Назначение низких доз ИГКС в качестве противовоспалительной терапии вместе с препаратом, облегчающим симптомы (формотерол** или КДБА) значимо снижает риск тяжелых обострений заболевания в сравнении с монотерапией КДБА по потребности [126,130]. Помимо применения для снятия симптомов возможно предупредительное применение перед физической нагрузкой или планируемым контактом с причинно-значимыми аллергенами.

Будесонид+формотерол** (код АТХ: R03AК07) в дозированном порошковом ингаляторе взрослым и подросткам от 12 лет 160/4,5 мкг по 1-2 инг по потребности (желательно не превышать 6 инг в сут, максимальная доза по потребности 12 инг/сут). Следует обращать внимание, что не все ингаляторы, зарегистрированные на территории РФ и содержащие данную фиксированную комбинацию, имеют в инструкции указание на возможность применения в режиме по потребности для стартовой терапии БА.

• Рекомендуется рассмотреть назначение селективного бета2-адреномиметика (КДБА) совместно с низкими дозами глюкокортикостероида местного (ИГКС) последовательно из двух отдельных ингаляторов пациентам с легкой БА от 6 до 11 лет и в качестве альтернативной терапии пациентам старше 12 лет по потребности для снятия симптомов и приступов удушья с целью реализации быстрого бронхолитического и противовоспалительного действия [127,128,131].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: на 1-2 ступенях монотерапия КДБА в режиме по потребности при легкой БА более не рекомендуется [21,132]. Чрезмерное использование КДБА является небезопасным: выдача ≥3 ингаляторов КДБА в год увеличивает риск обострений БА, применение ≥12 ингаляторов КДБА в год связано с повышенным риском смерти по причине БА [21,127,128,132–136]. Для детей возможно использование ДАИ через спейсер или применение препаратов через небулайзер.

I) В качестве селективного бета2-адреномиметика возможно, например:           

Сальбутамол** (код АТХ: R03AС02) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям с 2 лет и взрослым 100-200 мкг по потребности (максимальная доза 800 мкг/сут), в виде раствора для ингаляций с возраста 18 мес. по 2,5-5 мг на ингаляцию (максимальная суточная доза 20 мг);

Левосальбутамол (код АТХ: R03AC) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 4 лет и взрослым 45-90 мкг по потребности (максимальная доза 540 мкг/сут);

Фенотерол (код АТХ: R03AС04) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям с 4 лет 100 мкг по 1 инг (при отсутсвии эффекта пациенту следует обратиться незамедлительно за медицинской помощью) взрослым по 100-200 мкг по 1-2 инг по потребности (максимальная доза по потребности 8 инг/сут);

или комбинированный препарат: Ипратропия бромид+фенотерол** (код АТХ: R03AL01) р-р для ингаляций 0.25 мг+0.5 мг/мл с помощью небулайзера или в дозированном аэрозольном ингаляторе 20 мкг+50 мкг со спейсером (пациентам старше 6 лет, согласно Инструкции).

II) В качестве ингаляционного глюкокортикостероида (группа АТХ R03BA: Кортикостероиды) возможно, например:

Беклометазон** (код АТХ: R03BA01) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 6-12 лет 100 мкг и детям старше 12 лет и взрослым 100-200 мкг после ингаляции КДБА

Будесонид** (код АТХ: R03BA02) в дозированном порошковом ингаляторе детям от 6 лет 100 мкг и взрослым 200 мкг или в виде виде суспензии для ингаляций детям от 6 мес (дозировки согласно Инструкции) и взрослым с помощью небулайзера или р-ра для ингаляций детям с 16 лет и взрослым с помощью небулайзера 250 мкг после ингаляции КДБА.

Флутиказон (код АТХ: R03BA05) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 6 лет 50-125 мкг и взрослым 125-250 мкг после ингаляции КДБА.

Циклесонид (код АТХ: R03BA08) в дозированном порошковом ингаляторе детям от 12 лет и взрослым 160 мкг после ингаляции КДБА.

• Рекомендуется рассмотреть возможность назначения глюкокортикостероида местного (ИГКС) в низкой дозе в ежедневном режиме с использованием бета-2-адреномиметика селективного (КДБА) по потребности детям в возрасте от 6 до 11 лет с легкой БА (симптомы не чаще 2 раз в месяц) и наличием факторов риска обострения в качестве альтернативного подхода к лечению [21,128,136,137,140,142].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: следует учитывать вероятность низкой приверженности к лечению у детей с легкой БА при данном подходе (невыполнение рекомендаций о ежедневном применении ИГКС и, как следствие, риске использования КДБА без одновременного применения с ИГКС). Ниже приведены препараты и приблизительные дозы, которые могут быть рекомендованы к назначению на 2 ступени терапии. Подробнее о выборе доз ИГКС см. Приложение А3.2, А3.3.

Например:

Беклометазон** (код АТХ: R03BA01) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 4 до 12 лет 100 мкг* 1-2 р в день.

Будесонид** (код АТХ: R03BA02) в виде суспензии для ингаляций дозированной с помощью небулайзера детям от 6 мес (дозировки согласно Инструкции) или р-ра для ингаляций детям от 16 лет 250 мкг* 1-2 р в день

Будесонид** (код АТХ: R03BA02) в дозированном порошковом ингаляторе детям от 6 лет 100 мкг* 1-2 р в день.

Флутиказон (код АТХ: R03BA05) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 4 лет 50 мкг* 1-2 р в день.

• Рекомендуется назначение селективного бета-2-адреномиметика (КДБА, код АТХ R03AC) или в сочетании с м-холиноблокатором (код АТХ R03AL) детям младше 5 лет с установленным диагнозом БА легкой степени тяжести (симптомы не чаще 2 раз в месяц) по потребности в случае нечастых эпизодов свистящего дыхания, в том числе на фоне респираторных инфекций, если в промежутках между эпизодами жалобы отсутствуют или носят единичный характер [21,44,77,78, 400].

Уровень убедительности рекомендаций – 5 (уровень достоверности доказательств – C)

Комментарии: на 1 ступени терапии следует придерживаься стратегии назначения КДБА с ИГКС для исключения избыточного применения КДБА и неконтролируемого течения астмы.

Потребность в КДБА для облегчения симптомов более двух раз в неделю в течение 1 месяца указывает на необходимость пересмотра лечения и переходу к назначению низких доз ИГКС в качестве ежедневной противовоспалительной базисной терапии.

Для детей данной возрастной категории при выборе средства доставки следует руководствоваться доступностью, предпочтением родителей и возможностями пациента (в том числе для КДБА – спейсер либо небулайзер с маской или мундштуком).

Не рекомендовано детям младше 5 лет для купирования симптомов назначение адренергических средств системного действия (код по АТХ R03C) вследствие их отложенного действия и высокой частоты побочных эффектов по сравнению с ингаляционными КДБА.

Например:

Сальбутамол** (код АТХ: R03AС02) в виде раствора для ингаляций с возраста 18 мес. по 2,5-5 мг на ингаляцию (максимальная суточная доза 20 мг); в дозированном аэрозольном ингаляторе детям с 2 лет и взрослым, в среднем, 100 мкг по потребности (максимальная доза 800 мкг/сут);

Левосальбутамол (код АТХ: R03AC) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 4 лет и взрослым 45-90 мкг по потребности (максимальная доза 540 мкг/сут);

или комбинированный препарат: Ипратропия бромид+фенотерол** (код АТХ: R03AL01) р-р для ингаляций 0.25 мг+0.5 мг/мл с помощью небулайзера (детям от 6 лет, согласно Инструкции).

• Рекомендуется рассмотреть назначение комбинированного бронходилатирующего средства (бета2-адреномиметика селективного и глюкокортикостероида местного) будесонид+формотерол** (R03AK07) пациентам с легкой БА и наличием факторов риска обострения или средне-тяжелой БА старше 12 лет или беклометазон+формотерол** (R03AK08) пациентам старше 18 лет для регулярной терапии астмы и применения по потребности для снятия симптомов и приступов удушья в режиме единого ингалятора [21,127,131,143–147,149-150].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: на 3 ступени терапии указанный режим терапии позволит избежать типичного для пациентов с легкой астмой отказа от ИГКС, сохранив минимальный объем противовоспалительной терапии в период появления симптомов. У взрослых и подростков комбинация ИГКС+формотерол в качестве комбинированной терапии в режиме единого ингалятора – как поддерживающей, так и облегчающей симптомы – более эффективна для снижения частоты обострений, по сравнению с теми же дозами ИГКС+ДДБА или более высокими дозами ИГКС базисной терапии [150]. Наилучший эффект при переходе на комбинированную терапию наблюдается у пациентов с тяжелыми обострениями в анамнезе [147]

Будесонид+формотерол** (код АТХ: R03AК07) в дозированном порошковом ингаляторе взрослым и подросткам от 12 лет 160/4,5 мкг по 1-2 инг* 2 р в день на регулярной основе и по 1-2 инг по потребности (желательно не превышать 6 инг в сут, максимальная доза по потребности 12 инг/сут). Следует обращать внимание, что не все ингаляторы, зарегистрированные на территории РФ и содержащие данную фиксированную комбинацию, имеют в инструкции указание на возможность применения в режиме по потребности и, соответственно, в режиме единого ингалятора.

Беклометазон+формотерол** (код АТХ: R03AК08) в дозированном аэрозольном ингаляторе взрослым (от 18 лет) 100/6 мкг по 1-2 инг* 2 р в день на регулярной основе и по 1-2 инг по потребности (максимальная доза по потребности 6 инг/сут).

• Рекомендуется рассмотреть возможность назначения ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС, группа АТХ R03BA: Кортикостероиды) в низкой дозе в ежедневном режиме или антагониста лейкотриеновых рецепторов (АЛР, группа АТХ R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов)) с использованием селективного бета-2-адреномиметика (КДБА, ) по необходимости для купирования приступов астмы всем пациентам с легкой БА и наличием факторов риска обострения в качестве альтернативного подхода к лечению [137,140,142,151–159].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Подробнее о выборе доз ИГКС с учетом возраста см. Приложение А3.2, А3.3., А3.4. Лечение низкими дозами ИГКС является предпочтительным, особенно для детей младше 5 лет и должно продолжаться не менее 3-х месяцев [153,158,159]. Для детей данной возрастной категории при выборе средства доставки следует руководствоваться доступностью, предпочтением родителей и возможностями пациента (спейсер либо небулайзер с маской или мундштуком).

Альтернативным вариантом терапии является ежедневный прием анагонистов лейкотриеновых рецепторов (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов). За счет специфического связывания с цистеинил-лейкотриеновыми рецепторами АЛР (монтелукаст) подавляют воспаление слизистой носа и бронхов, спровоцированное аллергеном и неспецифическими триггерами, обладают выраженным противоаллергическим и противовоспалительным действием, эффективны как в подавлении симптомов, так и с целью профилактики симптомов БА и аллергического ринита; АЛР (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов) уступают по эффективности ИГКС. Могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комплексной терапии БА. Однако, при отсутствии эффекта, прежде чем перейти на третью ступень лечения, рекомендуется рассмотреть назначение низких доз ИГКС [160].

Монтелукаст (код АТХ: R03DC03) детям в возрасте от 2 до 6 лет по 4 мг (1 жевательная таблетка) 1 р в сутки; детям в возрасте от 6 до 15 лет по 5 мг (1 жевательная таблетка) 1 р в сутки; взрослым и детям старше 15 лет по 10 мг (1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, для приема внутрь) 1 р в сутки.

• Рекомендуется рассмотреть назначение комбинированного бронходилатирующего средства (бета2-адреномиметика селективного и глюкокортикостероида местного, код АТХ R03AK) на регулярной основе пациентам старше 6 лет со средне-тяжелой БА с использованием бета-2-адреномиметика селективного (КДБА) по потребности для купирования приступов астмы (если им уже не назначен формотерол+ИГКС в режиме единого ингалятора) или рассмотреть возможность удвоения доз ИГКС на регулярной основе (в качестве альтернативного варианта) с использованием бета-2-адреномиметика селективного (КДБА) по потребности для купирования приступов астмы [120,161–166].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: На третьей ступени терапии БА у взрослых и детей с 6 лет возможно рассмотреть увеличение дозы ИГКС до средней (альтернативный вариант терапии) [167], однако, это менее эффективно, чем добавление ДДБА [164,166]. Комбинация низких доз ИГКС с АЛР (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов) или добавление низких доз теофиллина (альтернативный вариант терапии) с длительным высвобождением являются менее эффективными [161,168].

Подробнее о выборе средних доз ИГКС с учетом возраста см. Приложение А3.2, А3.3, А3.4.

Важно предупредить пациента о том, что количество ингаляций КДБА по необходимости не должно превышать 6 инг/сут.

Кроме ранее упомянутых комбинаций ИГКС+ДДБА, которые могут быть рекомендованы в режиме единого ингалятора (Будесонид+формотерол** код АТХ: R03AК07; Беклометазон+формотерол**, код АТХ: R03AК08, в данной группе можно рассмотреть назначение:

Будесонид+формотерол** (код АТХ: R03AК07) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 6 лет и взрослым 80/4,5 мкг по 2 инг* 1-2 в день, подросткам с 12 лет и взрослым возможно 160/4,5 мкг по 2 инг* 1-2 р в день на регулярной основе

Салметерол+флутиказон** (код АТХ: R03AК06) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 4 до 12 лет 25/50 мкг* 2 р в день, взрослым и подросткам от 12 лет 50/100 мкг или 50/250 мкг* 2 р в день на регулярной основе или в дозированном порошковом ингаляторе взрослым и подросткам от 12 лет 50/100 мкг или 50/250 мкг* 2 р в день  на регулярной основе

Вилантерол+флутиказона фуроат** (код АТХ: R03AК10) в дозированном порошковом ингаляторе взрослым и подросткам от 12 лет 22/92 мкг* 1 р в день на регулярной основе.

Также, возможные к назначению комбинации ИГКС+ДДБА как мометазон+формотерол (код АТХ: R03AК09) и мометазон+индакатерол (код АТХ: R03AК14), в настоящее время временно недоступны на территории РФ.

• Рекомендуется рассмотреть возможность удвоения доз ИГКС на регулярной основе пациентам младше 5 лет со средне-тяжелой БА с использованием селективного бета-2-адреномиметика (КДБА) по потребности [44,77,160,169,170].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Подробнее о выборе средних доз ИГКС с учетом возраста см. Приложение А3.2, А3.3, А3.4. Прежде чем приступать к более активному лечению – перейти на 3 ступень терапии, необходимо убедиться, что симптомы вызваны БА, а не сопутствующим или альтернативным заболеванием. В качестве альтернативного варианта терапии возможно рассмотреть добавление к низким дозам ИГКС АЛР (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов).

Использование ИГКС+ДДБА у детей младше 4 лет на третьей ступени терапии не рекомендовано, так как их безопасность и эффективность мало изучены в данной возрастной группе, а данное назначение будет вне инструкции. В одном исследовании не было выявлено статистически значимых различий в эффективности ИГКС+ДДБА и монотерапии ИГКС у пациентов младше 4 лет [171].

• Рекомендуется рассмотреть возможность назначения фиксированной тройной комбинации ИГКС+ДДБА+ДДАХ (бета2-адреномиметика селективного и глюкокортикостероида местного, код АТХ R03AL) пациентам старше 18 лет с неконтролируемой БА несмотря на терапию средними и высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА и наличием одного и более обострений за последний год (в качестве предпочтительной терапии) [172–181].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: У взрослых пациентов с недостаточным контролем над БА на фоне средних доз ИГКС+ДДБА, назначение фиксированной тройной комбинации ИГКС+ДДБА+ДДАХ улучшает функцию легких и снижает частоту обострений [172–181]

Вилантерол+умеклидиния бромид+флутиказона фуроат** (код АТХ: R03AL08) в дозированном порошковом ингаляторе взрослым 22/55/92 мкг или 22/55/184 мкг по 1 инг* 1 р в день на регулярной основе.

Беклометазон+гликопиррония бромид+формотерол (код АТХ: R03AL09) в дозированном аэрозольном ингаляторе взрослым 100/10/6 мкг по 2 инг* 2 р в день на регулярной основе.

Гликопиррония бромид+индакатерол+мометазон (код АТХ: R03AL12) в капсулах с порошком и устройством для ингаляций взрослым 50/150/80 мкг или 50/150/160 мкг по 1 инг* 1 р в день на регулярной основе.

• Рекомендуется рассмотреть возможность добавления антихолинергического средства (ДДАХ) тиотропия бромида** к средним или высоким дозам ИГКС в комбинации с ДДБА (бета2-адреномиметика селективного и глюкокортикостероида местного, код АТХ R03AL) пациентам старше 6 лет с неконтролируемой БА, несмотря на терапию средними и высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА (в качестве предпочтительной терапии) [172,182–186].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Несмотря на то, что тиотропия бромид** доступен в виде разных ингаляционных устройств, данные по использованию препарата при БА получены только для жидкостного ингалятора и не могут быть экстраполированы на тиотропия бромид** в виде ДПИ. Для лечения БА из длительнодействующих антихолинергических препаратов зарегистрирован только тиотропия бромид**.

Тиотропия бромид** (код АТХ: R03BB04) р-р для ингаляции в комплекте с ингалятором детям от 6 лет и взрослым 2,5 мкг по 2 инг* 1р в день.

• Рекомендуется рассмотреть возможность назначения высоких доз ИГКС в комбинации с ДДБА (бета2-адреномиметика селективного и глюкокортикостероида местного, код АТХ R03AK) на регулярной основе пациентам старше 12 лет при недостаточной эффективности средних доз ИГКС в комбинации с ДДБА или добавление АЛР (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов) в качестве альтернативной терапии [166,187–191].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: эффективность подобной тактики уступает добавлению к терапии ДДАХ. Также возможно повышение кратности приема средней/высокой дозы будесонида** до 4 раз в сутки [192,193], однако может отмечаться низкая приверженность к лечению.

• Рекомендуется у детей младше 5 лет при отсутствии контроля над БА на фоне удвоенной дозы ИГКС провести контроль техники ингаляции, приверженности к лечению, оценить вероятность воздействия факторов окружающей среды, исключить альтернативный диагноз [6,21].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Оптимальное лечение для детей данного возраста в настоящий момент отсутствует. Если диагноз БА подтвержден, то возможно применение следующих подходов: дальнейшее увеличение дозы ИГКС в течение нескольких недель до установления контроля над БА с отслеживанием побочных эффектов; добавление АЛР (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов); назначение ИГКС+ДДБА (детям в возрасте ≥4 лет); периодическое добавление высоких доз ИГКС к ежедневной дозе базисной терапии в начале ОРИ; добавление низкой дозы СГКС в течение нескольких недель до установления контроля над симптомами БА с отслеживанием побочных эффектов.

• Рекомендуется пациентам в возрасте от 6 лет и старше с тяжелой БА рассмотреть возможность назначения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) из фармакологической группы R03DX «Прочие средства системного действия для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей» или D11AH «Препараты для лечения дерматита, кроме кортикостероидов» с учетом фенотипа БА в качестве дополнения к базисной терапии с целью достижения контроля над симптомами заболевания, снижения риска обострений и потребности в системных глюкокортикостероидах [194–204].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Эффекты применяемых на сегодняшний день ГИБП в терапии тяжелой БА сводятся к достижению контроля над симптомами, снижению частоты обострений, госпитализаций, посещения отделений неотложной помощи и потребности в ОКС (вплоть до полной отмены ОКС у пациентов, принимавших их на постоянной основе). Ответ на терапию ГИБП зависит от фенотипа БА, поэтому выбор правильного биологического препарата имеет решающее значение для обеспечения успеха терапии. Критериями отбора для биологической терапии в случае Т2-астмы служат биологические (наличие атопии, эозинофилия крови и мокроты; уровень сывороточного IgE; высокие уровни FeNO) и клинические маркеры (частота обострений, хороший ответ на терапию СГКС, наличие сопутствующих заболеваний, таких как рецидивирующий полипозный риносинусит, атопический дерматит) [194–207].

Решение вопроса о назначении и выборе ГИБП принимает врачебный консилиум специалистов, имеющих опыт в проведении терапии ГИБП при БА.

В настоящее время для лечения тяжелой неконтролируемой БА существует несколько ГИБП:

Омализумаб** (код АТХ: R03DX05) разрешен к применению у детей от 6 лет и взрослых, расчет дозы (от 75 мг до 600 мг) и схемы применения (подкожно каждые 2 или 4 нед) производится в зависимости от исходного уровня общего иммуноглобулина Е и массы тела пациента, согласно таблице в инструкции.

Дупилумаб** (код АТХ: D11AH05) разрешен к применению у детей от 6 лет и взрослых; для детей от 12 лет и взрослых начальная доза – 400 мг подкожно (2 инъекции по 200 мг), далее – по 200 мг каждые 2 недели; для пациентов с глюкокортикостероидозависимой БА или сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом, при котором показано применение препарата начальная доза – 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее – по 300 мг каждые 2 недели. Для детей от 6 до 11 лет: с массой тела от 15<30 кг начальная и последующие дозы 300 мг каждые 4 нед, с массой тела от 30<60 кг начальная и последующие дозы 200 мг каждые 2 нед, или 300 мг каждые 4 нед; с массой тела ≥60 кг начальная и последующие дозы 200 мг каждые 2 нед. Для детей от 6 до 11 лет с  сопутствующим среднетяжелым или тяжелым атопическим дерматитом: с массой тела от 15 <30 кг начальная доза 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 4 нед, с массой тела от 30 <60 кг начальная доза 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее по 200 мг каждые 2 нед; с массой тела ≥60 кг начальная доза 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 2 нед.

Меполизумаб** (код АТХ: R03DX09) разрешен к применению у детей от 6 лет и взрослых, детям от 6 до 12 лет 40 мг подкожно 1 раз каждые 4 недели, 12 лет и старше 100 мг 1 раз каждые 4 недели.

Реслизумаб** (код АТХ: R03DX08) разрешен к применению у взрослых (с 18 лет) из расчета 3 мг/кг веса внутривенно 1 раз каждые 4 недели.

Бенрализумаб** (код АТХ: R03DX10) разрешен к применению у взрослых (с 18 лет) 30 мг подкожно каждые 4 недели 3 раза, затем каждые 8 недель.

Тезепелумаб (код АТХ: R03DX11) разрешен к применению у детей с 12 лет и взрослых 210 мг подкожно 1 раз каждые 4 недели.

Комментарии:

Омализумаб** (гуманизированное моноклональное антитело против IgE, разработанное на основе человеческого IgG1), связываясь с IgE антителами, блокирует их взаимодействие с высокоаффинными FcεR1-рецепторами, приводит к снижению концентрации IgE – пускового фактора каскада аллергических реакций. При применении омализумаба** у пациентов с атопической БА отмечается уменьшение количества FcεR1-рецепторов на поверхности базофилов, тучных клеток и дендритных клеток [194,201,205,207,208]. Хороший ответ на добавление омализумаба** в базисную терапию можно ожидать у пациентов с клинически подтвержденной атопией и хорошим ответом на СГКС, ограничением может быть либо низкий (менее 30 МЕ/мл), либо крайне высокий уровень общего иммуноглобулина E (более 1500 МЕ/мл) и большой вес тела, т.к. расчет дозы и режима терапии зависит от данных параметров.

Назначение ГИБП, являющихся блокаторами ИЛ-5 (меполизумаб**, реслизумаб**) или рецепторов к нему (анти-ИЛ-5Рα – бенрализумаб**), приводит к снижению уровня эозинофилов в периферической крови, слизистой дыхательных путей [43,195,196,198,202,209].

Хороший ответ на добавление препаратов этой группы можно ожидать у пациентов с эозинофильной ТБА с характерными маркерами эозинофильного воспаления, хорошим ответом на СГКС. Несмотря на схожий механизм действия препаратов этой группы ГИБП, имеются отличия в ограничениях по возрасту, исходному уровню эозинофилов периферической крови, способу введения и доказательной базе клинических исследований относительно возможности отмены ОКС.

Меполизумаб** – гуманизированное моноклональное антитело (IgG1κ), направленное против ИЛ-5, предотвращая его взаимодействие с a-цепью рецептора к ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, снижает количество эозинофилов и их предшественников в костном мозге и в слизистой оболочке дыхательных путей. Меполизумаб** нормализует уровень эозинофилов до физиологического у пациентов с тяжелой БА как аллергического, так и неаллергического генеза [77,195,196,201,203,209–211]. Показанием к применению меполизумаба** является тяжелая эозинофильная БА у пациентов старше 6 лет, уровень эозинофилов в периферической крови на момент начала терапии ≥150 клеток/мкл или ≥300 клеток/мкл в течение предшествующих 12 месяцев.

Реслизумаб** – гуманизированное моноклональное антитело (IgG4k) к человеческому ИЛ-5, нейтрализующее свободно циркулирующий цитокин и предотвращающее его связывание с эозинофилами. Показанием к применению реслизумаба** является тяжелая эозинофильная БА у пациентов старше 18 лет, уровень эозинофилов в периферической крови на момент начала терапии ≥400 клеток/мкл. Также особенностью препарат является внутривенный способ введения и необходимость расчета дозы в зависимости от массы тела пациента [169,170,198,201,202,205,209,212–214].

Бенрализумаб** – афукозилированное гуманизированное моноклональное антитело (IgG1k), которое связывается с a-субъединицей рецептора к человеческому ИЛ-5 (ИЛ-5Рa), расположенного на поверхности эозинофилов и базофилов, с высоким сродством и специфичностью. Отсутствие остатков фукозы в Fc-домене бенрализумаба** облегчает процесс связывания с FcγRIIIa, низкой или средней аффинности рецепторами IIIa к Fcγ, на поверхности иммунных клеток, таких как натуральные киллеры, макрофаги и нейтрофилы. За счет высокой аффинности к FcγRIIIa и, как следствие, привлечения эффекторных клеток иммунитета к месту образования комплекса с ИЛ-5Рa, бенрализумаб** запускает апоптоз эозинофилов и базофилов посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности [215,216]. Таким образом, бенрализумаб** может приводить к полному истощению пула эозинофилов эпителия дыхательных путей без их дегрануляции. Бенрализумаб** рекомендован взрослым пациентам (старше 18 лет) с тяжелой БА с эозинофильным фенотипом, уровнем эозинофилов в периферической крови ≥300 клеток/мкл, а также пациентам с гормонозависимой БА [202,204,215,216].

Дупилумаб** – человеческое моноклональное антитело (IgG4) к альфа-субъединице рецептора к ИЛ-4 (ИЛ-4Рα), идентичной альфа-субъединице рецептора к ИЛ-13 (ИЛ-13Рα). Селективное связывание дупилумабом** ИЛ-4Рa/ИЛ-13Рa предотвращает дальнейшее проведение сигналов с этих молекул, которые опосредуют процессы Т2-воспаления [24]. Дупилумаб** показан пациентам с ТБА, в основе патогенеза которой лежит Т2-воспаление, в том числе с гормонозависимой БА. Помимо показания для лечения ТБА дупилумаб** одобрен для терапии пациентов с тяжелым атопическим дерматитом (у детей с 6 мес), хроническим полипозным риносинуситом, эозинофильным эзофагитом, что позволяет также достигать контроля (при наличии) сопутствующих заболеваний с Т2-воспалением у пациентов с ТБА [197,199,202,217,218]. Ограничением может быть высокий исходный уровень эозинофилии периферической крови (более 1500 кл/мкл).

Тезепелумаб – человеческое моноклональное антитело (IgG2λ) к тимусному стромальному лимфопоэтину (ТСЛП) – цитокину эпителиального происхождения, играющего ключевую роль в инициировании и сохранении воспаления дыхательных путей, индуцировании бронхиальной гиперреактивности, оказывающего косвенное влияние на структурные клетки дыхательных путей (например, фибробласты и клетки гладкой мускулатуры дыхательных путей). Блокирование ТСЛП тезепелумабом снижает уровень широкого спектра биомаркеров и цитокинов, связанных с развитием воспаления (в том числе эозинофилов в крови, IgE, FeNO, ИЛ-5 и ИЛ-13) [200,204,205,219]. Препарат может быть рекомендован вне зависимости от исходного уровня эозинофилов в крови, других биомаркеров воспаления, а также наличия или отсутствия атопии.

Первичную оценку эффективности ГИБП осуществляют спустя 16 недель от начала терапии, при наличии эффекта (улучшение контроля БА) продолжать терапию выбранным ГИБП не менее 12 мес с последующей оценкой исходов. На сегодняшний день не существует доказательной базы по продолжительности терапии ГИБП. Длительность курса определяет специалист на основании достигнутого уровня контроля над БА и сопутствующими аллергическими заболеваниями, с учетом снижения объема базисной терапии ИГКС. В ограниченных исследованиях было показано, что пациенты, продолжавшие биологическую терапию, имели лучшие клинические результаты, чем те, кто перешел на другую терапию или прекратил ее, что свидетельствует о важности правильного выбора исходного биологического препарата и продолжения терапии [202,206,220,221].

• Рекомендуется пациентам с тяжелой БА, неконтролируемой объемом терапии, соответствующим 5 ступени, рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов системного действия (СГКС, код АТХ Н02А) в качестве дополнения к базисной терапии с целью достижения контроля над симптомами заболевания, снижения риска обострений и улучшения функции легких [20].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Назначение СГКС следует рассматривать как терапию «отчаяния» – исключительную стратегию в случае отсутствия контроля над симптомами и/или частых обострений, несмотря на правильную технику ингаляции и хорошую приверженность на 5 ступени лечения. Должны быть исключены факторы, способствующие персистированию симптомов и возникновению обострений, если другие методы терапии, включая биологическую, не показали свою эффективность у конкретного пациента. Рекомендуемая доза системных глюкокортикостероидов (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды) – ≤7,5 мг/сут в преднизолоновом эквиваленте. лечение для детей данного возраста в настоящий момент отсутствует.

Преднизолон** (код АТХ: H02AB06) доза и продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний и тяжести заболевания

Метилпреднизолон** (код АТХ: H02AB04) доза и продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний и тяжести заболевания

Дексаметазон** (код АТХ: H02AB02) доза и продолжительность лечения устанавливается врачом индивидуально в зависимости от показаний и тяжести заболевания

• Рекомендуется взрослым пациентам с сохраняющимися симптомами БА, на фоне терапии высокими дозами ИГКС+ДДБА и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) из фармакологической группы R03DX «Прочие средства системного действия для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей» или D11AH «Препараты для лечения дерматита, кроме кортикостероидов»  (или системными глюкокортикостероидами, H02AB: Глюкокортикоиды) рассмотреть вопрос о назначении #азитромицина** в качестве противовоспалительной терапии с целью достижения контроля над симптомами [20,222–226].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Макролиды являются антибактериальными препаратами с доказанной противовоспалительной активностью [223]. Проведенный Hiles SA  с соавт. [224] систематический обзор и метаанализ подтверждают, что добавление #азитромицина** к базисной терапии плохо контролируемой БА снижает количество обострений как при эозинофильном, так и при неэозинофильном фенотипе БА, а также потребность в СГКС [222]. Однако, данные о влиянии #азитромицина** на качество жизни  пациентов с БА противоречивы  [222,225], а воздействия на функцию легких (ОФВ1) практически не отмечено [227].

#Азитромицин** (код АТХ: J01FA10) назначают трижды в неделю по 500 мг на срок не менее, чем 6 мес. Перед назначением препарата необходимо проведение микробиологического исследования мокроты на наличие атипичных микобактерий (Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, Микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на грибы (дрожжевые и мицелильные) Молекулярно-биологическое исследование мокроты, бронхоальвеолярной лаважной жидкости или промывных вод бронхов для дифференциации видов Mycobacterium tuberculosis complex (M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis BCG),  Регистрация электрокардиограммыэлектрокардиографии для исключения удлиненного интервала QT.

3.1.2 Лечение обострений БА

Препаратами первой линии при обострении БА являются КДБА и антихолинергические средства ингаляционно, ИГКС (предпочтительно через небулайзер), кортикостероиды системного действия и оксигенотерапия.

• Рекомендуется назначение повторных ингаляций бета-2-адреномиметика селективного (КДБА, код АТХ R03AC) или в сочетании с м-холиноблокатором (код АТХ R03AL) всем пациентам при обострении БА [228–230].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: доза КДБА будет зависеть от степени тяжести обострения и скорости ответа на терапию. Легкие обострения купируются 2-4 дозами КДБА с помощью ДАИ каждые 3-4 ч; обострения средней тяжести требуют назначения 6-10 доз КДБА каждые 1-2 ч [228–230]. Дозы препаратов подбирают в зависимости от ответа конкретного пациента.

Использование комбинации β2-агониста и ипратропия бромида** сопровождается снижением частоты госпитализаций и более выраженным улучшением ПСВ и ОФВ1. У детей, как и у взрослых при обострении предпочтительным устройством доставки является ДАИ+спейсер или ИГКС небулайзер.

Сальбутамол** (код АТХ: R03AС02) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям с 2 лет и взрослым 100-200 мкг или р-р для ингаляций с помощью небулайзера детям от 18 мес и старше 2,5 мг (возможно проведение повторных ингаляций с интервалом не менее 30 мин до 4 р в сут).

Левосальбутамол (код АТХ: R03AC) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям от 4 лет и взрослым 45-90 мкг по потребности (максимальная доза 540 мкг/сут);

Фенотерол (код АТХ: R03AС04) в дозированном аэрозольном ингаляторе детям с 4 лет 100 мкг по 1 инг  (при неэффективности пациенту следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью); взрослым по 100-200 мкг по 1-2 инг по потребности (максимальная доза по потребности 8 инг/сут);

Ипратропия бромид+фенотерол** (код АТХ: R03AL01) р-р для ингаляций 0.25 мг+0.5 мг/мл с помощью небулайзера детям при легком и средне-тяжелом обострении младше 6 лет с массой тела менее 22 кг из расчета 2 капли (0,1 мл) на кг массы тела, но не более 10 капель (при тяжелом обострении доза может быть увеличена до 20 капель), разводить в 3-4 мл 0,9% р-ра натрия хлорида, детям от 6 до 12 лет от 10 капель (0,5 мл) до максимальной суточной дозы 40 капель (2 мл), подросткам от 12 лет и взрослым разовая доза при легком и средне-тяжелом обострении назначается врачом индивидуально, согласно инструкции обычно составляет 20 капель, при тяжелом обострении доза может быть увеличена (согласно инструкции, у взрослых максимальная суточная доза – 80 капель). Может применяться также в виде дозированного аэрозольного

Ингалятора у детей от 6 лет и взрослых (согласно Инструкции).

• Рекомендуется назначение повторных ингаляций будесонида** (код АТХ R03BA02) (после ингаляции КДБА или комбинации КДБА+ипратропия бромид**) всем пациентам при обострении БА [231–246].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Проведенные исследования показали, что терапия ингаляционным будесонидом** в высоких дозах (для взрослых – в средней дозе 4 мг/с, для детей – 1-2 мг/с) приводила к выраженному улучшению параметров ФВД и клинических показателей у пациентов с обострениями БА в отделениях неотложной помощи или специализированном отделении в течение 3-7 дней терапии и не сопровождалась значимыми побочными эффектами [231–246]. Раннее (с начала обострения) назначение будесонида** в высоких дозах при амбулаторном лечении обострения БА ассоциировано со снижением потребности в пероральной терапии системными глюкокортикостероидами (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды)и госпитализации [241]. В нескольких исследованиях сравнивали будесонид**, назначаемый через небулайзер в высоких дозах, с пероральными системными глюкокортикостероидами (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды), преднизолоном** у взрослых [242,243] и детей [241,244,247–250] со средне-тяжелым обострением БА, проходящих лечение в отделении неотложной помощи или госпитализированных, которые показали сопоставимый результат в улучшении ОВФ1, при этом будесонид** быстрее улучшал аускультативную картину по сравнению с CГКС. В нескольких рандомизированных двойных слепых исследованиях сравнили ингаляционный будесонид** в ДПИ с преднизолоном** у пациентов, выписанных из больницы после острого приступа астмы [251–253] в двух из которых была подтверждена сопоставимая эффективность двух вариантов лечения, в другом – будесонид** ДПИ в дозе 600 мкг четыре раза в день в течение 7–10 дней был столь же эффективен, как и преднизолон** в дозе 40 мг в день, с точки зрения частоты рецидивов, качества жизни, симптомов и параметров спирометрии. Все педиатрические исследования на сегодняшний день показывают сопоставимую эффективность ингаляционного будесонида** и пероральных системных глюкокортикостероидов (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды) в контроле острых обострений астмы. Особенностью результатов исследований у детей был очевидный потенциал снижения потребления ресурсов здравоохранения, о чем свидетельствует сокращение времени госпитализации или ускоренная выписка из больницы у пациентов, получавших ингаляционный будесонид.

Будесонид** (код АТХ: R03BA02) суспензия для ингаляций с помощью небулайзера детям от 6 мес 250-500 мкг* 1-2 р в день (при тяжелом обострении доза может быть увеличена до 2 мг/сут), взрослым в зависимости от степени тяжести обострения 1-2 мг* 1-2 р в день (при  тяжелом обострении у взрослых доза может быть увеличена согласно инструкции по медицинскому применению)

• Рекомендуется взрослым, подросткам и детям от 6 до 11 лет с обострением БА, получающим базисную терапию препаратами, содержащими ИГКС, увеличить их дозу в 2 раза на 2-4 недели, а пациентам, ранее не получавшим ИГКС, следует начать базисную терапию ИГКС в дозе в 2 раза превышающей низкую дозу с целью уменьшения воспаления, ускорения купирования обострения [6,21].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Пациентам с улучшением клинической ситуации при лечении обострения в течение 3-4 часов и при дальнейшем лечении в амбулаторных условиях следует провести повторный осмотр в среднем через 2-7 суток взрослым и через 1-2 дня детям с целью оценки эффективности терапии обострения БА. Под улучшением понимается уменьшение выраженности симптомов обострения БА, отсутствие потребности в КДБА, повышение ПСВ до >60-80% от должного или лучшего индивидуального показателя, сатурация >94% при дыхании атмосферным воздухом. Перед тем, как отпустить пациента домой под наблюдение необходимо проверить технику ингаляции и выдать рекомендации по терапии обострения БА. К поддерживающей терапии ИГКС прежнего уровня можно вернуться спустя 2-4 недели от начала обострения. Однако если обострение развилось на фоне недостаточного контроля БА у пациента с правильной техникой ингаляции и хорошей приверженностью к лечению необходимо рассмотреть переход на более высокую ступень лечения БА.

• Рекомендуется пациентам с средне-тяжелым и тяжелым обострением БА рассмотреть вопрос о назначении кортикостероидов системного действия (СГКС, код АТХ Н02А) с целью купирования обострения и улучшения функции легких [245,246,253–261].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Назначение СГКС особенно показано при наличии признаков дыхательной недостаточности; если начальная терапия ингаляционными селективными бета2-адреномиметиками  не обеспечила длительного улучшения; обострение развилось у пациента, уже получающего пероральные системные глюкокортикостероиды (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды) на регулярной основе; предшествующие обострения требовали назначения СГКС.

Пероральные системные глюкокортикостероиды (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды) обычно не уступают по эффективности внутривенным системные глюкокортикостероиды (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды) и являются предпочтительными средствами, особенно в педиатрической практике и нетяжелых обострениях у взрослых. Рекомендуемая доза преднизолона**  для взрослых и подростков составляет 20-30 мг/кг/сут , для детей 6-11 лет – 1-2 мг/кг/сут (до 40 мг/сут максимум). Продолжительность курса лечения, как правило, составляет: у взрослых – 5-7 дней  и 3-5 дней у детей.

У пациентов с тяжелым обострением БА, неспособных принимать препараты per os вследствие выраженной одышки или проведения респираторной поддержки, рекомендуется парентеральное введение СГКС [21].

Отмену назначенных СГКС рекомендуется проводить только на фоне назначения ИГКС [20,21].

• Рекомендуется пациентам с тяжелым обострением БА (в т.ч. астматический статус), находящимся на лечении в специализированном отделении, блоке или отделении интенсивной терапии (реанимации) при неэффективности (отсутствии эффекта от) повторных ингаляций селективного бета2-адреномиметика и/или антихолинергического средства (или препарата группы «адренергические средства в комбинации с антихолинергическими средствами») ингаляционно через небулайзер, кортикостероидов ингаляционно через небулайзер, кортикостероидов системного действия и оксигенотерапии, а также при отсутствии противопоказаний к применению (нарушение сердечного ритма, эпилепсия, острая сердечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в обострении, геморрагический инсульт, гиперчувствительность к ксантинам и этилендиамину и др., согласно инструкции) рассмотреть возможность назначение аминофиллина** с целью достижения быстрого бронхолитического эффекта [268–272].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Согласно международным рекомендациям при неэффективности препаратов первой линии при обострении бронхиальной астмы (КДБА или комбинация КДБА и антихолинергического средства, СГКС) рекомендуется применение раствора #сульфата магния** через небулайзер и/или внутривенно, однако, согласно инструкции данный препарат не имеет такого показания к применению. В то же время аминофиллин** имеет показания к применению при тяжелом обострении бронхиальной астмы, в т.ч. при астматическом статусе, имеет продолжительный успешный опыт применения (более 50 лет) и входил в международные и отечественные рекомендации по лечению астмы при оказании неотложной и стационарной помощи до 2020г: «внутривенное введение аминофиллина** рекомендуется взрослым и детям старше 2 лет с тяжелой или угрожающей жизни астмой, не отвечающим на максимальные дозы ингаляционных бронхолитиков и стероидов» [273] Теофиллины (R03DA: Ксантины) в низких дозах помимо бронхолитического действия также обладают противовоспалительными свойствами, среди которых  наиболее важным является их способность восстанавливать гистондеацетилазу-2 (HDAC2), активность которой приводит к улучшению чувствительности к кортикостероидам ( [274–276]. Ограничение применения аминофиллина** имело место в связи с потенциально серьезными побочными эффектами при быстром (струйном) внутривенном введении и введении в высоких дозах (более 20 мг/мл) в виде тошноты, рвоты и нарушения сердечного ритма. Согласно кохрейновскому обзору, добавление аминофиллина к ингаляционным селективным бета2-адреномиметикам и глюкокортикоидам (H02AB: Глюкокортикоиды) не оказало дополнительного позитивного эффекта в отношении сокращения сроков госпитализации [277]. В этом же обзоре были обнаружены доказательства того, что у детей, получавших аминофиллин**, наблюдалось большее улучшение функции легких, чем у детей, получавших плацебо, когда обе группы получали ингаляционные бронхолитики (селективным бета2-адреномиметикам) и глюкокортикоиды (H02AB: Глюкокортикоиды), и они не полностью реагировали на эти начальные методы лечения. Однако использование аминофиллина** также приводило к увеличению риска рвоты. При этом стоит учитывать, что повторное многократное применение КДБА может приводить к десенситизации β2-адренорецепторов и к развитию определенных побочных эффектов. В другом исследовании было отмечено, что применение аминофиллина** у детей может быть целесообразным, если наблюдаются тяжелые острые обострения астмы, когда ответ на максимальную терапию (ингаляционные бронходилятаторы и СГКС) плохой [278–280]. Таким образом, мы имеем недостаточное количество исследований, разнородных по возрасту пациентов, степени тяжести обострения и наличия сопутствующих заболеваний; требуется проведение дальнейших исследований в этой области. Но с учетом вышесказанного, в случае фатальной астмы и неэффективности повторных доз КДБА и СГКС применение аминофиллина** в низких дозах способно оказать дополнительную пользу, за счет быстрого бронхорасширяющего эффекта и снизить риски летальных исходов. Применение аминофиллина** в данной ситуации не противоречит инструкции к препарату.

Аминофиллин** (код АТХ: R03DA05) р-р для инъекций, разовая доза для детей 2-3 мг/кг веса (но не более 240 мг) и взрослым 5-10 мл р-ра 24 мг/мл 1-2 р в сутки внутривенно медленно (капельно).

• Рекомендуется пациентам с обострением БА на фоне бактериальной инфекции (бронхит, пневмония, бактериальный риносинусит) рассмотреть вопрос о назначении противомикробных препаратов системного действия [58].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: не рекомендуется рутинное применение антибактериальных препаратов системного действия при обострении БА за исключением наличия четких указаний на бактериальную инфекцию (например, пневмонию) [58].

3.2 Респираторная терапия

• Рекомендуется пациентам в обострении БА с признаками дыхательной недостаточности проведение респираторной терапии для поддержания дыхательной функции, лечения гипоксии и профилактики осложнений [281–291].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: могут применяться различные виды респираторной терапии:

- оксигенотерапия (кислородная терапия);

- гелиокс-терапия (терапия гелий-кислородной смесью);

- высокопоточная назальная оксигенотерапия;

- неинвазивная искусственная вентиляция легких – НИВЛ;

- инвазивная искусственная вентиляция легких (A16.09.011 Искусственная вентиляция легких, ИВЛ).

Выбор методики и оборудования зависит от возраста, состояния пациента и тяжести дыхательной недостаточности.

• Рекомендуется пациентам с обострением БА проведение оксигенотерапии в случае снижения насыщения крови кислородом для поддержания уровня сатурации 93-95% у взрослых и подростков и 94-98% у детей 0-11 лет [109,281–284,286,288,289].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Предпочтительно титровать подачу кислорода под контролем показателей пульсоксиметрии. У госпитализированных пациентов с обострением БА контролируемая или титрованная оксигенотерапия ассоциируется с более низкой смертностью, чем при использовании 100% О2 [109,281–284,286,288,289]. При отсутствии пульсоксиметра не рекомендуется отказываться от использования кислородной смеси. Однако, в данном случае состояние пациента требует тщательного контроля на предмет ухудшения состояния, сонливости или утомляемости вследствие развития гиперкапнии и дыхательной недостаточности [281–283,291].

У взрослых уровень насыщения кислородом в крови не должен превышать 96% при дополнительном назначении кислородотерапии [290]. Увеличение SpO2 выше целевых значений сопровождается риском гипероксии, которая отрицательно влияет на исходы заболевания и приводит к перерасходу кислорода.

Невозможность достичь РаО2 выше 60 мм рт.ст. при использовании таких доз кислорода может свидетельствовать о наличии истинного шунта, и, следовательно, предполагает другие причины гипоксемии (чаще всего ателектаз доли или всего легкого вследствие полной закупорки бронхов густой вязкой мокротой, возможно также наличие пневмоторакса, пневмонии, легочной эмболии).

• Рекомендуется проведение неинвазивной искусственной вентиляции легких (НИВЛ) пациентам любого возраста с обострением БА при наличии тяжелой одышки, гиперкапнии, клинических признаков повышенной работы дыхательной мускулатуры, но без признаков утомления мышц и без нарушения уровня сознания (оглушение или кома) с целью купирования симптомов [109,284,285,286,290].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Возможность успешного применения НИВЛ у пациентов с обострением БА была продемонстрирована в нескольких проспективных исследованиях [284,285]. В большинстве случаев пациенты, получавшие НИВЛ не требовали немедленного проведения интубации трахеи и ИВЛ, и характеризировались меньшей тяжестью ОДН, по сравнению с пациентами, которым проводилась традиционная ИВЛ.

• Рекомендуется рассмотреть проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ) пациентам любого возраста с обострением БА в тех случаях, когда все другие виды консервативной терапии оказались неэффективными [109,286,288-290].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Интубация и искусственная вентиляция легких могут спасти жизнь, но их использование у педиатрических пациентов с астмой сопряжено со значительными побочными эффектами. До 45% пациентов, интубированных из-за астмы, имеют осложнения, включая пневмонию, пневмоторакс, пневмомедиастинум и сердечно-сосудистый коллапс [292,293]. Этот риск подчеркивает важность адекватного, быстрого и агрессивного начального лечения острых обострений. Интубацию и искусственную вентиляцию легких следует начинать только при отсутствии эффекта от оптимизированной первичной помощи, только самым опытным специалистом и предпочтительно совместно со специалистом отделения интенсивной терапии. В таких ситуациях кетамин** обычно считается препаратом выбора для индукции и постоянной седации [109,289]. Проводится обычно в стационарных условиях.

3.3 Элиминационные мероприятия

Элиминация или удаление причинно-значимых аллергенов относится к этио-патогенетическим методам лечения аллергии и подходит для БА аллергического фенотипа. В большинстве случаев полностью исключить контакт с аллергеном невозможно.

• Рекомендуется всем пациентам с аллергической (атопической) БА проведение элиминационных мероприятий в отношении причинно-значимых аллергенов с целью уменьшения выраженности симптомов БА и снижения фармакологической нагрузки [58,294–298].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Даже частичное выполнение мер, элиминирующих аллерген, облегчает течение заболевания, снижает необходимость использования лекарств, в том числе и сильнодействующих. Особое внимание рекомендуют уделять этим мероприятиям, когда существуют серьезные ограничения для приема многих фармакологических препаратов (беременность, ранний возраст, наличие сопутствующей патологии) и при наличии сенсибилизации к эпидермальным аллергенам [58,294–298].

3.4 Аллерген-специфическая иммунотерапия

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) – один из основных методов патогенетического лечения IgE-опосредованных аллергических заболеваний, заключающийся в длительном регулярном применении повторных высоких доз лечебного аллергена способом, отличающимся от его естественной экспозиции, с целью индукции иммунной толерантности. Клинический результат АСИТ выражается в снижении чувствительности организма к причинно-значимому аллергену, уменьшении интенсивности симптомов, снижении потребности в применении лекарственных средств, предотвращении развития БА у пациентов с аллергическим ринитом и расширения спектра сенсибилизации [299,300]

• Рекомендуется проведение АСИТ (сублингвальной или подкожной) пациентам с контролируемой атопической БА при наличии доказанной клинически значимой сенсибилизации при отсутствии противопоказаний с целью уменьшения выраженности проявлений БА, снижения потребности в лекарственных препаратах, восстановления измененных параметров функции легких, уменьшения бронхиальной гиперреактивности и повышения качества жизни [299–306].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: для достижения контроля над симптомами БА возможно использование любых противоастматических препаратов, назначаемых в качестве базисной терапии (антагонисты лейкотриеновых рецепторов (R03DC: Блокаторы лейкотриеновых рецепторов), ингаляционные глюкоокртикостероиды (R03BA: Кортикостероиды) в качестве монотерапии или в комбинации с длительно действующими β2-агонистами (АТХ R03AK: Адренергические средства в комбинации с кортикостероидами или другими препаратами, исключая антихолинергические средства) и/или длительно действующими холинергическими препаратами (R03AL: Адренергические средства в комбинации с антихолинергическими средствами), моноклональными антителами (R03DX «Прочие средства системного действия для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей» или D11AH «Препараты для лечения дерматита, кроме кортикостероидов»), за исключением системных глюкокортикостероидов (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды).

• Рекомендуется проведение АСИТ сублингвальными аллергенами бытовыми (аллергенами клещей домашней пыли) (СЛИТ КДП) детям от 5 лет и взрослым с частично контролируемой атопической БА при наличии доказанной клинически значимой сенсибилизации к аллергенам клещей домашней пыли Dermatophagoides pteronissinys и/или Dermatophagoides farinae с целью достижения контроля над симптомами БА [21,295,304–310].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Пациентам с частично контролируемой БА на фоне адекватной противоастматической фармакотерапии может быть назначена АСИТ сублингвальными аллергенами клещей домашней пыли при показателях объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) более 70% от должных величин и отсутствии тяжелых обострений БА за последние 12 месяцев.

3.5 Хирургическое лечение

В подавляющем большинстве случаев проведение хирургического лечения БА не показано.

• Взрослым пациентам с тяжелым течением БА и неэффективностью медикаментозной терапии, включая терапию 5 ступени, возможно рассмотреть проведение бронхиальной термопластики (БТ) при доступности ее проведения [311–316].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: БТ была одобрена в 2010 г для клинического использования в США, с 2018 г доступна на территории РФ. БТ – метод эндоскопического лечения тяжелой БА, направленный на коррекцию ремоделирования бронхиальной стенки. Точкой приложения является гипертрофированный гладкомышечный слой бронхиальной стенки, на который воздействуют контролируемым радиочастотным тепловым излучением: поочередно в основные бронхи под контролем бронхоскопа (жесткого) вводится радиоволновой излучатель, который разрушает часть мышечных волокон бронха. В последующем уменьшается как общий объем мышечной массы, так и способность гладкомышечных клеток к сокращению, а соответственно, снижается бронхоконстрикция. Бронхообструкция не может быть такой выраженной, как ранее, в результате приступы становятся более редкими и менее интенсивными. Процедура БТ обычно проводится в три сеанса суммарной длительностью около часа. При этом сохраняется спазмолитический ответ оставшейся гладкой мускулатуры бронхов на применяемые бронходилататоры [311–316].

Использование БТ не означает, что пациент может отказаться от лекарственной терапии. Показано, что пациенты, получавшие БТ, демонстрируют клинически значимый ответ и статистически значимое улучшение контроля БА. Проведение БТ приводило к сокращению числа серьезных обострений на 45%, после БТ с использованием системных ГКС [313].

3.6 Методы нетрадиционной и альтернативной медицины

В связи с отсутствием доказательств положительного клинического влияния на течение БА и улучшение функции легких у пациентов с БА не рекомендуется применение таких методов как иглоукалывание, китайская медицина, гомеопатия, фитотерапия, гипноз, техники релаксации, применение ионизаторов воздуха, физиотерапия [21,317].

• Рекомендуется пациентам с БА дыхательная гимнастика (например, дыхание по методу Бутейко) как вспомогательное средство снижения уровня восприятия симптомов, преимущественно у пациентов с сочетанием БА и гипервентиляционным синдромом [318–325].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: В двух исследованиях [320,321] показана возможность некоторого уменьшения симптомов и потребности в КДБА при выполнении дыхательной гимнастики по Бутейко, но без влияния на функцию лёгких и воспаление. Обучение дыхательной гимнастике следует проводить под контролем специалиста.

3.7 Особенности лечения БА у беременных и в период грудного вскармливания

Физиологические изменения, происходящие при беременности, могут вызвать как ухудшение, так и улучшение течения БА. Беременность может влиять на течение БА, а сама астма может влиять на беременность.

В период беременности под влиянием гормональных и механических факторов дыхательная система претерпевает существенные изменения: происходит перестройка механики дыхания, изменяются вентиляционно-перфузионные отношения [326]. В первом триместре беременности возможно развитие гипервентиляции вследствие гиперпрогестеронемии, изменения газового состава крови – повышения содержания РаСО2. Появление одышки на поздних сроках беременности во многом обусловлено развитием механического фактора, который является следствием увеличения объема матки. В результате данных изменений усугубляются нарушения функции внешнего дыхания, снижаются жизненная емкость легких, форсированная жизненная емкость легких, ОФВ1. По мере увеличения срока гестации повышается сопротивление сосудов малого круга кровообращения, что также способствует развитию одышки. В связи с этим одышка вызывает определенные трудности при проведении дифференциальной диагностики между физиологическими изменениями функции внешнего дыхания на фоне беременности и проявлениями бронхообструкции [326]. Нередко у беременных без соматической патологии развивается отек слизистых оболочек носоглотки, трахеи и крупных бронхов. Данные проявления у беременных с БА также могут усугублять симптоматику заболевания.

Ухудшению течения БА способствует низкая комплаентность: многие пациентки пытаются отказаться от приема ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) из-за боязни их возможного побочного действия. В таких случаях врачу следует объяснить женщине необходимость проведения базисной противовоспалительной терапии в связи с отрицательным влиянием неконтролируемой БА на внутриутробного ребенка. Симптомы астмы могут впервые появиться во время беременности вследствие измененной реактивности организма и повышенной чувствительности к эндогенному простагландину F2α (PGF2α) [327].

Женщины, страдающие неконтролируемой или частично контролируемой БА, имеют большую вероятность рождения детей с низкой массой тела, неврологическими расстройствами, асфиксией, врожденными пороками развития. Наибольшая доля рождения детей с малой массой тела наблюдается у женщин, страдающих стероидозависимой БА [328,329].

Беременные с БА подвержены высокому риску развития токсикоза раннего срока (37%), гестоза (43%), угрозе прерывания беременности (26%), плацентарной недостаточности (29%), преждевременных родов (19%) [330].

Акушерские осложнения, как правило, встречаются при тяжелом неконтролируемом течении заболевания. Основным фактором, который может оказывать влияние на снижение вероятности развития осложнений беременности, является достижение медикаментозного контроля БА [328,331].

По этическим соображениям у беременных не проводилось контролируемых исследований для препаратов, используемых при БА. Соответственно, для этих препаратов не существует данных, продемонстрировавших отсутствие риска для плода в любом триместре беременности.. Некоторые медикаменты, используемые для лечения БА, относятся к группе В (отсутствие риска в исследованиях у беременных животных, наличие данных систематических обзоров исследований «случай-контроль» об использовании у беременных женщин), которые не имеют доказательств риска для человека: будесонид**.

Большинство препаратов, применяемых при БА, относится к группе С (существует шанс вреда для плода, но потенциальная польза может перевесить потенциальный риск): сальметерол (в комбинации с флутиказоном), формотерол**, дексаметазон**, преднизолон**.

В период беременности предпочтение следует отдавать ингаляционным средствам, избегая без особой необходимости назначения системных глюкокортикостероидов (группа АТХ H02AB: Глюкокортикоиды).

Во время родов приступ удушья развивается редко. В отсутствии обострения БА кесарево сечение проводится по обычным акушерским показаниям [332]. Если беременной женщине с БА показана анестезия, то региональная блокада более предпочтительна, чем общий наркоз.

Женщинам, кормящим грудью, рекомендуется использовать базисную противоастматическую терапию как обычно [328,331]. При назначении терапии в период грудного вскармливания следует по возможности ограничиться лекарственными средствами для ингаляционного применения с минимальной системной биодоступностью. Все препараты для системного применения, используемые для лечения БА, проникают в грудное молоко, соответственно, при необходимости их назначения следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

• Рекомендуется тщательное наблюдение беременных женщин с БА для сохранения хорошего контроля [331,332].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Контроль БА важен во время беременности как для матери, так и для плода, уменьшая риск возможных осложнений

• Рекомендуется отказ от курения беременным женщинам с БА [331].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Важно, чтобы женщины, которые курят, знали, что это опасно как для самой женщины, так и для ее будущего ребенка.

• Рекомендуется продолжать базисную терапию на которой ранее был достигнут контроль беременным женщинам с БА для дальнейшего сохранения контроля над БА и снижения риска гипоксии плода и других осложнений течения беременности [331,332].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется назначать ту же терапию беременным женщинам при обострении БА, как и у небеременных, включая КДБА, будесонид** ингаляционно и СГКС с целью быстрого купирования обострения [328,329,331,332].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Для предотвращения гипоксии плода необходимо как можно быстрее купировать возникающие обострения во время беременности с применением КДБА, будесонида**, кислорода и СГКС (при необходимости) на ранних этапах.

• Рекомендуется назначать ту же терапию кормящим женщинам при обострении БА, как и у некормящих, включая КДБА, будесонид** ингаляционно и СГКС с целью быстрого купирования обострения [328,331].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Для предотвращения гипоксии плода необходимо как можно быстрее купировать возникающие обострения во время беременности с применением КДБА, кислорода и СГКС (при необходимости) на ранних этапах.