Другие воспалительные полинейропатии (Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия)

3. Лечение

3.1.Консервативное лечение.

В настоящее время для лечении ХВДП чаще всего применяют [1,108,109,111]:

• иммуноглобулин человека нормальный** (иммуноглобулин человека нормальный** для внутривенного введения - ВВИГ**, #иммуноглобулин человека нормальный** для подкожного введения - #ПКИГ**) или #преднизолон** (per os) [131,132];

• иммуноглобулин человека нормальный** (ВВИГ**, ПКИГ**) и #преднизолон** (per os), при монотерапии одним из препаратов не имеет адекватной эффективности. Кортикостероиды системного действия также можно вводить внутривенно при каждой процедуре введения иммуноглобулина человека нормального** (ВВИГ**) (например, #метилпреднизолон** 20-30 мг/кг/сут, но не более 1000 мг/сут) [133];

• Плазмаферез, если два предыдущих подхода (ВВИГ и ГКС) неэффективны либо в сочетании с ВВИГ** и ГКС.

Примечание:

В нескольких больших контролируемых исследованиях показано, что применение иммуноглобулина человека нормального** (ВВИГ**), кортикостероидов системного действия или плазмафереза при ХВДП одинаково эффективно у 50-70% пациентов при использовании одного из трех видов лечения. При этом почти 50% пациентов, которые не ответили на один из этих видов лечения, хорошо реагировали на другой вид терапии, что приводило к тому, что в результате до 80% пациентов имели значимое улучшение [1,108]. Дети с ХВДП чаще, чем взрослые отвечают на терапию иммуноглобулином человека нормальным** (ВВИГ**), кортикостероидами системного действия, плазмаферез [24, 131, 134].

При неэффективности проводимого лечения в качестве альтернативы или дополнительного лечения - пациентам с ХВДП назначается иммуносупрессивная терапия 

Иммуноглобулин человека нормальный**

• В качестве первой линии терапии при ХВДП у детей рекомендована курсовая внутривенная иммунотерапия с применением препарата иммуноглобулин человека нормальный** с содержанием IgG>95% при отсутствии противопоказаний [1,109,110,135,136].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Индукционная терапия: обычная доза ВВИГ** составляет 2 г/кг/курс, которая вводится в течение 2–5 дней. Поскольку не все пациенты реагируют на 1-ый курс, может потребоваться 2–5 повторных доз 1 г/кг/курс  ВВИГ** каждые 3-4 недели до того, как состояние пациента улучшится или можно будет принять решение о неэффективности ВВИГ**.

С другой стороны, согласно клиническому опыту, эффективность ВВИГ** определяется уже после проведения 2-го курса ВВИГ в дозе 2 г/кг через 3-4 недели после первого.

Поддерживающая терапия. Большинству пациентов требуется поддерживающая терапия ВВИГ**/ПКИГ**. Наиболее часто используемая поддерживающая схема введения ВВИГ** в клинических исследованиях составляет 1 г/кг/курс каждые 3-4 недели в течение 6 месяцев в дозах согласно инструкциям (в среднем, применяется 0,4–1,2 г/кг каждые 2–6 недель [1,17]). Разделение общей курсовой дозы на 5 дней не является обязательным условием. При проведении терапии иммуноглобулином человека нормальным** (ВВИГ**) у детей с ХВДП следует рассматривать приоритетность использования 10% раствора ВВИГ**, так как высокая концентрация позволяет снизить нагрузку объемом и сокращает продолжительность инфузий, что особенно важно в детском возрасте. Позволяет в большинстве случаев быстро добиваться ремиссии заболевания и сохранять высокое качество жизни ребенка. Объективное ухудшение состояния к концу действия препарата и перед введением следующей курсовой дозы ВВИГ** должно быть сведено к минимуму. Если наблюдаются подобные ухудшения, необходимо увеличить курсовую дозу ВВИГ** или уменьшить интервал между введениями препарата.

Если пациент клинически стабилен, рекомендуется периодически проверять возможность уменьшения дозы ВВИГ** (например, на 25% на курс), увеличения интервала между введениями или прерывания лечения: каждые 6–12 месяцев в течение первых 2–3 лет лечения, затем реже (например, каждые 1-2 года).

Для проведения поддерживающей терапии при ХВДП следует, при возможности, использовать #иммуноглобулин человека нормальный** для подкожного введения (#ПКИГ**) (дозы см. ниже).

Начальный курс лечения и поддерживающая терапия ВВИГ** может проводиться в стационаре или дневном стационаре, ##ПКИГ** - в домашних условиях.

ВВИГ** по сравнению с кортикостероидами системного действия.

ВВИГ**, как правило, предпочтительней в отношении более быстрого достижения положительного ответа в краткосрочный период или при наличии относительных противопоказаний к ГКС.

ВВИГ** в сравнении с плазмаферезом

Несмотря на недостаточное количество сравнительных исследований эффективности между этими двумя методами, лечение ВВИГ** предпочтительней в связи с более простым способом проведения. Оба метода лечения считаются эффективными, хотя научные данные, основанные на сравнительных исследованиях, скудны. Плазмаферез чаще применяется в комбинации с фармакотерапией [136,137,138].

Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***, установка порта в центральную вену), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг». 

#Иммуноглобулин человека нормальный** для подкожного введения.

• Рекомендовано рассмотреть в качестве приоритетного #иммуноглобулин человека нормальный** для подкожного введения при проведении поддерживающей терапии детям с ХВДП в дозе 2 г/кг каждые 3 недели (разделив на шесть приемов. Разовая доза - в соответствии с выпускаемой дозировкой) [139, 140,141].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: разницы в эффективности ВВИГ** и #ПКИГ**, используемых в качестве поддерживающей терапии, не выявлено. Коррекция дозы проводится индивидуально в зависимости от ответа на терапию.

#ПКИГ** не рекомендован в качестве начальной терапии при ХВДП. Эффективность #ПКИГ** по сравнению с плацебо была продемонстрирована у взрослых пациентов с ХВДП (ранее отвечавших на ВВИГ**) -  в двух рандомизированных контролируемых исследованиях с доказательствами высокой достоверности (исследование PATH у 172 пациентов [140]) и еще в одном рандомизированном контролируемом исследовании у 30 пациентов [141].

Недостаточно доказательств (у взрослых) того, что более высокая доза (0,4 г/кг еженедельно) превосходит более низкую дозу (0,2 г/кг еженедельно) при проведении поддерживающей терапии. Однако 24-недельное открытое расширенное исследование показало, что в группе с более высокой дозой отмечалось меньше рецидивов [142].

Часто возникают незначительные побочные эффекты. (в основном кожные реакции). Ограниченная доступная информация указывает на то, что пациентам с ХВДП в некоторых случаях могут потребоваться более высокие средние дозы подкожного иммуноглобулина по сравнению с предшествовавшей дозой ВВИГ**. Доказательства использования подкожного иммуноглобулина в качестве индукционной терапии очень низкие (одно рандомизированное контролируемое перекрестное исследование с участием 20 пациентов) [142].

При переходе с ВВИГ** на #ПКИГ** разумно начать использовать ту же среднюю дозу (1:1) в неделю. Если эффект лечения недостаточен, дозу следует скорректировать с использованием надежных показателей исхода (методов оценки ответа на терапию). Если доза высокая (>20–30 г/инфузию), можно разделить дозу, увеличить частоту введения или использовать несколько мест для подкожной инъекции. Преимущество подкожного иммуноглобулина в автономности для пациентов и удобстве самостоятельного лечения, меньшем количестве системных побочных эффектов, отсутствие необходимости внутривенной кануляции, уменьшение нагрузки на стационар. Недостатки включают местные побочные эффекты (подкожные отеки и боли) и более частое введение препарата.

Доказательства использования #ПКИГ** в качестве индукционной терапии при ХВДП у взрослых очень низкие [142], у детей исследования не проводились, в связи с чем не следует применять #ПКИГ** для индукции ремиссии педиатрической ХВДП.

В настоящее время применение #ПКИГ** у детей с ХВДП не включено в официальные инструкции ввиду отсутствия клинических исследований в этой группе пациентов. Имеются единичные случаи успешного применения данной лекарственной формы в детском возрасте [139,143]. 

Кортикостероиды системного действия.

• Рекомендована длительная терапия высокими дозами пероральных кортикостероидов системного действия (кортикостероидная терапия - КСТ) в качестве альтернативы иммуноглобулину человека нормальному** (ВВИГ**) или в комбинации с ними при неэффективности монотерапии [1,108,109,110,111,136, 144 ].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Лучший режим лечения ГКС неизвестен. Пульс-терапия высокими дозами ГКС (внутривенное введение #дексаметазона** или #метилпреднизолона**) (дозы см. ниже) можно рассматривать в качестве альтернативы для ежедневного перорального приема #преднизолона** или #дексаметазона** (при длительном приеме кортикостероидов системного действия предпочтение должно отдаваться ГКС (нефторированным), т.к. фторированные, такие как #дексаметазон**, чаще приводят к развитию стероидной миопатии как в качестве начальной, так и поддерживающей терапии).

Длительное лечение кортикостероидами системного действия может вызвать серьезные побочные явления. Поскольку состояние пациентов с моторной ХВДП может ухудшаться после введения ГКС в качестве терапии 1ой линии стоит отдать предпочтение ВВИГ**. [145,146,147,148].

Необходимо тщательно контролировать ответ на терапию, который может стать более ощутимым спустя несколько недель или месяцев. Снижение дозы ГКС необходимо проводить регулярно для того, чтобы убедиться, что пациент по-прежнему нуждается в высоких дозах ГКС или же он вышел в ремиссию. Наиболее распространенные схемы лечения кортикостероидами системного действия:

1) #преднизолон^** 2 мг/кг/сут, в среднем, на 4-6 недель с последующим снижением дозы в течение 4-6 недель до поддерживающей дозы [109, 111, 3];

2) #преднизолон^** 1 мг/кг/сут на 4-6 недель с последующим постепенным снижением в течение 3-6 месяцев [109,111,3].

3) пульс-терапия - #метилпреднизолон** 300- 500 мг/сут в/в в течение 3-5 дней [17] или 500 мг в течение 3 дней подряд 1 раз в месяц - до 8 болюсов [149,150].

Некоторые авторы рекомендуют перед началом перорального приема #преднизолона**/ #метилпреднизолона** проводить короткий курс пульс-терапии #метилпреднизолоном^** по 20-30 мг/кг/сут в течение 3 дней [151, 133].

4) пульс-терапия - #дексаметазон** 5-7 дней в дозе 0,3 мг/кг [152]. 

При КСТ, по сравнению с иммуноглобулином человека нормальным** (ВВИГ**) чаще возникают побочные эффекты, поэтому обязательным условием является профилактика и мониторирование развития возможных побочных эффектов. При назначении КСТ важно соблюдение диеты с резким ограничением потребления углеводов, употребление пищи, с повышенным содержанием кальция.

• Если монотерапия одним из этих методов иммуноглобулином человека нормальным** (ВВИГ**) или #преднизолон** не обеспечивает адекватной эффективности, рекомендуется сочетанное применение иммуноглобулина человека нормального**  (ВВИГ**) и препарата группы кортикостероиды системного действия per os [1,108,109,111,136].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: к терапии иммуноглобулином человека нормальным**добавляется #преднизолон** в таблетках (по общепринятым для ХВДП схемам):

1) #преднизолон** 2 мг/кг/сут на 4-6 недель [109]  в соответствующей дозировке с последующим снижением дозы в течение 4-6 недель до поддерживающей дозы

или

2) #преднизолон** 1 мг/кг/сут [109, 3] в соответствующей дозировке на 4-6 недели недель с последующим постепенным снижением в течение 3-6 месяцев, подробнее см. выше), или наоборот, к #преднизолону** (схемы см. выше) добавляется иммуноглобулин человека нормальный** При сочетанном лечении комбинируют иммуноглобулин человека нормальный** с внутривенным введением #метилпреднизолона** по 20-30 мг/кг массы тела в сутки [111, 133].

• Рекомендовано проведение плазмафереза при отсутствии эффективности монотерапии иммуноглобулином человека нормальным** или КСТ либо комбинированной терапии иммуноглобулином человека нормальным** и КСТ [1,108,109,110,111,136,153].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Обычно применяется следующая схема плазмафереза:

1) в среднем 3 процедуры с частотой один раз в неделю;

2) курс, в среднем, из 3-5 сеансов с интервалами 1-2 дня в течение 10-14 дней.

Удаление за сеанс 35–40  мл/кг веса плазмы, суммарно за курс не менее 140 мл/кг веса. Начальная терапия включает 5 обменов плазмы в течение 2 недель; после этого интервал плазмообмена следует подбирать индивидуально. Если возможно, следует использовать периферические вены  [153,154,155,156,157].

Интервал между ВВИГ**, #преднизолоном**/#метилпреднизолоном** и плазмаферезом – минимум 2 недели с целью предотвращения снижения концентрации лекарственного препарата.

Плазмаферез является инвазивным и относительно затратным по времени методом лечения, при котором всегда есть риск развития нежелательных осложнений, что сводит его использование у детей с ХВДП к случаям с наличием жизненных показаний.

            Другие методы лечения.

• Иммуносупрессивное лечение препаратами группы иммунодепрессанты, ингибиторы кальциневрина (#циклоспорин**), другие иммунодепрессанты (#азатиоприн**), аналоги фолиевой кислоты #циклофосфамид**, группы моноклональные антитела и конъюгаты антител (#ритуксимаб**). рекомендуется рассмотреть в качестве терапии второй линии при ХВДП или в сочетании с ВВИГ** и/или КСТ [1,108, 129,136, 158, 159, 160 161].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

Хотя достоверность доказательств очень низкая, возможно использовать данные препараты (после неэффективности доказанного эффективного метода лечения или в комбинации с ним).

• Можно рассмотреть возможность применения #азатиоприна** или #циклоспорина** для снижения дозы ВВИГ** или ГКС у пациентов с ХВДП, находящихся на одном из видов данной терапии.

• #Циклофосфамид**, #циклоспорин** или #ритуксимаб** могут рассматриваться для применения у пациентов, резистентных к проверенным эффективным методам лечения (ВВИГ**, ГКС и плазмообмен).

у детей с ХВДП в качестве иммуносупрессивной терапии второй линии терапии в основном назначаются #азатиоприн**, #циклоспорин** .

Доза #азатиоприна** ,в среднем, в пределах от 1 мг/кг/сут до 2-3 мг/кг/сут перорально (до 50-150 мг/сут), длительность курса до 2 лет (обычно в сочетании с коротким курсом кортикостероидов системного действия) [28, 162, 163].

Продолжительность приема – до 3 и более лет [151].

Значительно реже используют #циклоспорин** перорально в начальной дозе 2 мг/кг в день, а затем титуется до 10 мг/кг в день, с целевой терапевтической концентрацией в крови 150 нг/мл (в среднем в дозе 5 мг/кг) , чаще всего в комбинации с иммуноглобулином человека нормальным** и препаратом группы кортикостероиды системного действия (имеются данные о применении #циклоспорина** в сочетании с КСТ в дозе 0,3мг/кг) [164].

Имеются сообщения об эффективном применении #циклофосфамида** в дозе 4 мг/кг в течение 9 месяцев [3].

• При рефрактерном течении ХВДП рекомендовано рассмотреть назначение #ритуксимаба** с терапевтической целью [165, 166, 167].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5). Комментарии: #ритуксимаб** в рутинной практике в настоящее время широко не применяется, однако, по данным различных авторов, препарат продемонстрировал клиническую эффективность при ХВДП. Применялись разовые дозы на инфузию 375 мг/м² до достижения общей дозы 1500 мг/м² [168]. В настоящее время продолжаются клинические исследования по оценке эффективности и безопасности в узких группах пациентов детского возраста с рефрактерным течением ХВДП.

Фармакологическое лечение боли. 

• При наличии болевого синдрома рекомендовано оценить характер боли, нейропатический или ноцицептивный (в особенности при мышечно-скелетной боли), а также взаимосвязь с ХВДП, проведение оценки интенсивности боли и подбор терапии в зависимости от результатов [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии:

при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать, что в ряде состояний, схожих с ХВДП, нейропатическая боль развивается чаще, например, при POEMS-синдроме, васкулите, диабете, амилоидозе, ШМТ1В.

При проведении терапии ВВИГ** или ГКС у пациентов с нейропатическим болевым синдромом, связанным с самим заболеванием, отмечалось снижение интенсивности боли в 89% случаев.

При нейропатической боли применяются препараты согласно соответствующим рекомендациям, например: Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов  (у детей с 6 лет разрешен #амитриптилин**), другие противоэпилептические препараты (например #габапентин (с 12 лет).

• #Амитриптилин** (перорально) начальная доза - 0,2 мг/кг/день перед сном, в течение 2-3 недель возможно повышение дозы до 4 мг/кг/день [169,170]

• #Габапентин – начальная доза 5-10 мг/кг/день. Поддерживающая – 10-30 мг/кг/день  [171].

3.2 Хирургическое лечение

Не показано.