Злокачественные новообразования влагалища

3. Лечение

• Рекомендуется рассматривать лучевую терапию ЛТ как основной метод лечения всех пациенток с РВл для достижения ремиссии [11,13].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: в ряде случаев, оговариваемых далее, возможно применение при РВл различных вариантов хирургических вмешательств и химиотерапии (ХТ) [2, 6, 14−17]

3.1. Общие принципы лечения в зависимости от стадии

3.1.1. Лечение рака влагалища TisN0M0

• Рекомендуется всем пациенткам при РВл in situ применение нескольких различных тактик: лазерная хирургия, широкая локальная эксцизия, фотодинамическая терапия, контактная ЛТ с целью достижения клинического эффекта и достижения ремиссии [8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

3.1.2. Лечение рака влагалища I стадии (T1N0M0)

• Рекомендуется всем пациенткам при РВл I стадии (T1N0M0) радикальная сочетанная ЛТ; возможно проведение внутриполостной ЛТ (брахитерапии) в самостоятельном варианте, преимущественно при опухолях до 1 см или при противопоказаниях к проведению дистанционной ЛТ с целью достижения клинического эффекта [6, 10, 11, 14].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий:

1. Вариант внутриполостной ЛТ (брахитерапии), эндовагинальное устройство (аппликатор) для ее проведения и, соответственно, режим ее проведения и разовая очаговая доза (РОД) выбираются с учетом локализации опухоли в той или иной части влагалища и распространенности по влагалищной трубке.

2. Внутриполостная ЛТ предпочтительнее в случаях поверхностного роста опухоли влагалища (с глубиной инвазии <0,5 см).

3. В случаях локализованных опухолей наибольшим размером до 1,5 см возможно проведение внутритканевого облучения. [6, 10, 11, 14].

• Рекомендуется хирургическое лечение пациенток с локализованным опухолевым процессом в верхней трети влагалища: выполняется расширенная гистерэктомия (экстирпация матки) с удалением верхней (до средней) трети влагалища, с придатками (или без них), околоматочной клетчатки и региональных лимфатических узлов (тип В2 по классификации Querleu‒Morrow, 2017) с целью достижения клинического эффекта и достижения ремиссии. Для сохранения функции яичников возможна их транспозиция [10].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Возможно рассматривать такие варианты хирургического лечения, как широкая локальная эксцизия, резекция влагалища или вагинэктомия с реконструкцией влагалища [10].

• Рекомендуется рассматривать адъювантную ЛТ у пациенток с РВл при наличии следующих факторов неблагоприятного прогноза: положительные края резекции, неблагоприятные гистологические формы опухоли, мульцентрические очаги опухолевого роста в удаленном препарате, признаки лимфоваскулярной и периневральной инвазии, эмболы в сосудистых щелях с целью повышения эффективности проводимой терапии [10, 12].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

3.1.3. Лечение рака влагалища II cтадии (T2N0M0)

• Рекомендуется проведение радикальной ЛТ пациенткам с РВл II cтадии (T2N0M0) с целью достижения клинического эффекта и ремиссии [9, 12, 14, 19, 20].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий:

1. Наиболее предпочтительным вариантом лечения является радикальная сочетанная ЛТ, предусматривающая последовательное проведение дистанционной и контактной ЛТ [9, 10, 12, 19−21].

2. При выявлении противопоказаний к контактной ЛТ, включая отсутствие преференций от применения или отказ пациента от эндовагинальных методик лечения, возможно проведение дистанционного облучения на область первичного очага в радикальной эквивалентной дозе (с применением высокопрецизионных методик (IMRT, VMAT, STRT).

3. Наиболее часто встречающимися противопоказаниями к проведению контактной ЛТ при местно-распространенном РВл являются субкомпенсация соматической патологии, препятствующая адекватному размещению эндостатических устройств, отсутствие по достижении эквивалентной суммарной очаговой дозы (СОД_экв) 40 Гр на первичный очаг условий для адекватного проведения контактного облучения по основным дозиметрическим показателям − покрытие всего объема GTV и HR−CTV изодозой ≤80 %, превышение толерантных доз в органах риска, сопутствующая патология органов риска − мочевого пузыря, уретры, прямой кишки, ректосигмоида, ассоциированная с высоким риском острых и поздних лучевых повреждений III−IV стадий) [6, 8, 12, 21−24].

4. Экстраполируя опыт и положительные результаты лечения влагалищных вариантов распространения этиопатогенетически схожих опухолей шейки матки, целесообразно проведение лечения на фоне радиомодификации, в том числе с применением платиносодержащей ХТ, а также дополнение лучевого лечения адъювантной ХТ (см. п. 3.2. КР) [22, 25, 26].

5. В случаях персистенции первичного опухолевого процесса (неустойчивая стабилизация или локальное прогрессирование в ходе лучевого лечения, зафиксированное по клинико-инструментальным данным (физикальный и визуальный осмотр, инструментальные методы исследования) на СОД_экв 40 Гр), вопрос дальнейшей тактики лечения рассматривается на онкологическом консилиуме. В индивидуальных случаях возможно выполнение расширенных и комбинированных хирургических вмешательств, включая различные варианты эвисцерации таза [6, 8] и/или системного лекарственного лечения.

3.1.4. Лечение рака влагалища III стадии (T3N0M0; T1N1M0; T2N1M0; T3N1M0)

• Рекомендуется пациенткам с РВл III стадии радикальная ЛТ, как основной метод лечения для достижения клинического эффекта и ремиссии [9, 14, 19, 20, 22].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий:

1. Наиболее предпочтительным вариантом лечения является радикальная сочетанная ЛТ, предусматривающая последовательное проведение дистанционной и контактной ЛТ [9, 12, 19, 20, 22, 24, 25].

2. Хирургическое лечение при III стадии РВл не показано.

3. Тактику лечения при противопоказаниях к ЛТ (см. п. 3.3. КР).

3.1.5. Лечение рака влагалища стадии IVa (TлюбоеNлюбоеM0)

• Рекомендуется условно-радикальная или паллиативная ЛТ пациентам с РВл IVa стадии для улучшения качества жизни пациента. Принципы лечения соответствуют таковым при стадиях T3N любая М0 [12, 19].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Особого внимания при проведении паллиативной терапии требует оценка состояния тяжести пациента по версии ВОЗ/ECOG и/или шкале Карновского (см.Приложение Г1-2).

3.1.6. Лечение рака влагалища стадии IVb (TлюбоеNлюбоеM1)

• Рекомендуется пациенткам с РВл IVb (TлюбоеNлюбоеM1) стадии системная ХТ (см. раздел 3.3. КР), как основной метод первичного лечения. ЛТ (см. п. 3.2. КР) может проводиться как паллиативное лечение для облегчения симптомов и улучшения качества жизни пациентов; возможны различные варианты химиотерапевтического лечения, включая методики региональной ХТ, применяемые при плоскоклеточном раке других локализаций [60,61].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: Особого внимания при проведении паллиативной терапии требует оценка состояния тяжести пациента по версии ВОЗ/ECOG и/или шкале Карновского (см. Приложение Г1-2).

3.1.7. Лечение рецидивов рака влагалища.

• Рекомендуется проводить лечение диссеминированного РВл по индивидуальному плану, что включает в себя ХТ, различные варианты ЛТ по резерву толерантности с паллиативной целью для улучшения качества жизни. В индивидуальных случаях возможно выполнение расширенных и комбинированных хирургических вмешательств, в том числе различных вариантов эвисцерации таза [6, 9, 22].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

3.2. Принципы лучевой терапии

При ЛТ используются конформные варианты дистанционной и контактной ЛТ, основанные на индивидуальном объемном планировании параметров проводимого облучения по данным современных методов медицинской визуализации, в первую очередь мультипараметрической МРТ, КТ с внутривенным контрастированием, ПЭТ−КТ, для обеспечения адекватных онкологических результатов лечения, его эффективности и безопасности. Конкретные методики проведения ЛТ зависят от локализации первичной опухоли, степени ее вертикального распространения по влагалищной трубке и глубины опухолевой инфильтрации.

Рассматривается вопрос и проведении химиолучевой терапии с применением #цисплатина** 40 мг/м2 в еженедельном режиме на фоне проведения дистанционной лучевой терапии по аналогии с лечением местнораспространенного рака шейки матки (см. клинические рекомендации рака шейки матки). Из-за малого количества выявляемых случаев, большие рандомизированные исследования не представлены. Возможно ориентироваться на исследование Miyamoto D.T., 2013, где показано преимущество химиолучевой терапии по сравнению с группой лучевой терапии (3-х летние показатели общей и безрецидивной выживаемости составили 79% против 56% и 73% против 43%, соответственно) [73] []

Топометрическая подготовка

• Рекомендуется пациенткам с РВл перед проведением ЛТ топографическое и топометрическое планирование в соответствии с ниже следующими принципами для подготовки лучевой терапии:

- топометрическая подготовка проводится в положении лежа на спине с иммобилизацией верхней и нижней части тела (подголовник и подставка под колени).

- проводится с использованием наружных и эндовагинальных рентгенконтрастных маркеров с целью верификации нижней границы опухоли (GTV) и входа во влагалище (introittus). Для более точного оконтуривания первичной опухоли (GTV), тазовых и паховых ЛУ, включаемых в облучаемый объем (СTV, PTV), возможно использование данных КТ/МРТ с внутривенным контрастированием, ПЭТ−КТ, полученных как в ходе процедуры топометрии, так и при интеграции данных первичного обследования с применением fusion-технологий. [2, 18, 22, 30, 31].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.2.1. Дистанционная лучевая терапия

• Рекомендуется проведение дистанционной ЛТ пациенткам с РВл с учетом стадии заболевания, локализации опухоли, морфологического типа опухоли, общего состояния пациентки с целью достижения положительного клинического эффекта и ремиссии [2, 18, 22, 30, 31].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии:

Основные принципы проведения дистанционной ЛТ при РВл:

• В случае локализации опухоли в верхних двух третях влагалища в облучаемый объем включаются только структуры малого таза. Облучаемый объем в зоне первичного очага (CTV-T) включает всю влагалищную трубку, шейку и парацервикальную область, паравагинальные ткани. Облучаемый объем регионарных путей лимфооттока (CTV-N) включает различные тазовые ЛУ ниже уровня общих подвздошных ЛУ с учетом локализации первичной опухоли: при локализации в верхних двух третях влагалища – запирательные, наружные и внутренние подвздошные, пресакральные и параректальные ЛУ. [2, 18, 22, 30, 31].

• При локализации опухоли в нижней трети влагалища облучение малого таза дополняется облучением паховых областей. Облучаемый объем в зоне первичного очага (CTV-T) включает всю влагалищную трубку, включая introittus, шейку и парацервикальную область, паравагинальные ткани. Облучаемый объем регионарных путей лимфооттока (CTV-N) включает пахово-бедренные и дистальные наружные/внутренние подвздошные ЛУ. [2, 18, 22, 30, 31].

• При опухолях, локализующихся на задней стенке влагалища, в облучаемый объем регионарных путей лимфооттока (CTV-N) должны быть включены пресакральные и параректальные тазовые ЛУ.

Планируемые терапевтические объемы формируются как:

PTV1 = CTV-T + 7−12 мм

PTV2 = CTV-N + 5−7 мм

PTVсум = PTV1 + PTV2

• Величина отступа зависит в первую очередь от набора методов медицинской визуализации, используемых для оконтуривания: чем ниже точность визуализации, тем больше отступ доверительных границ.  [2, 18, 22, 30, 31].

• ОРГАНЫ РИСКА. Обязательными для оконтуривания с целью расчета подводимых толерантных доз по гистограммам доза−объем (DVH) являются мочевой пузырь, прямая кишка, петли тонкого кишечника, анус, костный мозг (крестцовая кость, копчик, тело L5, вертлужная впадина, проксимальная часть бедренной кости), головка бедренной кости.

  ДОЗА−ФРАКЦИОНИРОВАНИЕ. Рекомендуется проведение дистанционного этапа облучения в режиме традиционного фракционирования − РОД PTV_cум 1,8−2 Гр 23‒25 фракций до СОД_экв 45−50 Гр с последующей внутритканевой или внутриполостной брахитерапией, в зависимости от клинической ситуации.

• В случаях местнораспространенных опухолевых процессов, распадающихся опухолей влагалища для ускорения регрессии опухоли по аналогии с влагалищными вариантами распространения РШМ возможно применение режимов динамического фракционирования − РОД PTV_cум 4 Гр 5 фракций. Впоследствии продолжение лечения РОД PTV_cум 1,25 Гр мультифракционно 2 раза в день с интервалом в 4 ч до СОД_экв 45−50 Гр или традиционным фракционированием до указанных суммарных доз.

• При выявлении противопоказаний к контактной ЛТ, включая отсутствие преференций от смены метода облучения или отказ пациентки от эндовагинальных методик лечения, возможно продолжение дистанционного облучения на область первичного очага в виде локального буста в радикальной эквивалентной дозе (с применением высокопрецизионных методик (IMRT, VMAT, STRT) до CОД_экв 60−64 Гр при T1−2 и 66−70 Гр при T3−4a-стадиях.  [2, 18, 22, 30, 31].

3.2.2. Контактная лучевая терапия (брахитерапия)

• Рекомендуется применять все варианты контактного облучения пациенткам при плоскоклеточном РВл с учетом локализации первичного опухолевого процесса   : внутриполостная, внутритканевая, аппликационная брахитерапия высокой мощности HDR  с использованием источников ¹⁹²Ir  или ⁶⁰Со [2, 18, 22, 30, 31].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий:

Концепция проведения брахитерапии первичного РВл.

Планирование этапа брахитерапии основано на степени резорбции первичной опухоли и ее локализации. Целевые объемы для оконтуривания зависят от объёма первичной опухоли, и обозначаются как:

GTV-Tres - Макроскопический объем остаточной опухоли во время брахитерапии, как описано при клиническом обследовании и/или его визуализация

CTV-THR - Клинический целевой объем высокого риска включает GTV-Tres и участки патологической ткани.

CTV-TIR - Клинический целевой объем промежуточного риска должен включать все значительные микроскопические изменения, прилегающие к CTV-THR.

Клинически это остающаяся видимая и пальпируемая остаточная макроскопическая опухоль при гинекологическом осмотре. На Т2-взвешенной МРТ это визуализируется как остаточный объем опухоли с интенсивностью сигнала от гиперинтенсивной до изоинтенсивной в пределах начального распространения опухоли при постановке диагноза, GTV-Tinit. Обычно наблюдается значительная резорбция GTV-Tinit, что приводит к небольшому GTV-Tres.

Для внутриполостного облучения наиболее часто применяются цилиндрические аппликаторы, размер которых должен соответствовать анатомическим параметрам влагалища пациентки и плотно прилегать к облучаемым стенкам влагалища. А также применяется внутритканевая брахитерапия. [74]

Принципы топометрии, оконтуривания и планирования соответствуют общим принципам. Методики 3D−4D визуально-контролируемой брахитерапии имеют преимущества в эффективности и безопасности перед 2D-методиками планирования контактного облучения [2, 18, 22, 30, 31].

Предпочтительным методом визуализации для определения границ облучаемых объемов (GTV, HR−CTV, IR−CTV) является мультипараметрическая МРТ с напряженностью магнитного поля не менее 1,5 Тл.

Планирование проводится на основании опухоли в зонах ее визуализации и на 0,5 см от поверхности слизистой вне зон опухолевого поражения.

ДОЗА−ФРАКЦИОНИРОВАНИЕ в монорежиме: РОД 3−7 Гр 3−5 фракций в неделю до СОД_экв 40−50 Гр; в виде буста при сочетанной ЛТ: РОД 3−5 Гр 3−5 фракций в неделю до СОД_экв 20−30 Гр (до суммарных эквивалентных доз СОД_экв 60−64 Гр на область первичного очага при T1−2, СОД_экв 66−70 Гр − при T3‒4a-стадии).

При локализации опухоли в верхних двух третях влагалища проводится внутриполостная ЛТ соответсвующими аппликаторами (типа Флетчер, Манчестер, цетральный эндостат с кольцевым влагалищным аппликатором). Принципы топометрии, оконтуривания и дозиметрического планирования соответствуют таковым при лечении РШМ.

3.3. Принципы системной химиотерапии

• Рекомендуется проведение ХТ пациенткам с распространенным РВл с паллиативной целью. Лечение проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности [27,24, 32].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий:

-минимальный объем ХТ показан ослабленным пациентам: #Цисплатин** 50 мг/м² 1 раз в 21-й день до 6 курсов [32,55,56];

-режимы оптимального объема ХТ при РВл аналогичны таковым при лечении РШМ [53,53, 62-70]: #Паклитаксел** + #Цисплатин**, #Паклитаксел** ² + #Карбоплатин**;

#Цисплатин** + #Гемцитабин**; #Паклитаксел** в монорежиме и представлены в соответствующих клинических рекомендациях по РШМ.

• Пациентам с прогрессирующим РВл рекомендуется назначение:

- Пембролизумаб** 200 мг в/в 1 раз в 3 нед при наличии  микросателлитной нестабильности высокого уровня, включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR) при возникновении рецидива заболевания [69].

- #Капецитабин** 2500 мг/м²/сут внутрь в 1‒14-й дни в течение 21 дневного цикла (в качестве ХТ  2-й и последующих линий) [66,68].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Возврат к платиносодержащей ХТ, как при 1-й линии, возможен при бесплатиновом интервале >6 мес.

В настоящее время при распространенном плоскоклеточном РВ проводится лучевая терапия с платиносодержащей сенсибилизирующей химиотерапией, как при плоскоклеточном раке шейки матки, например, #цисплатин** 40 мг/м² в/в 1 раз в неделю до 7 циклов [70].

3.4. Лечение болевого синдрома

Порядок и рекомендации по обезболиванию при РВл соответствуют рекомендациям, представленным в рубрикаторе «Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».

3.5. Диетотерапия

• К настоящему моменту имеются данные о повышенном риске развития онкологических заболеваний у пациенток с избыточной массой тела (ожирением) [8]. В этой связи рекомендуются мероприятия, направленные на снижение избыточного веса пациенток до нормальных значений. Коррекция привычного рациона питания у таких пациенток будет способствовать профилактике осложнений проводимого лечения (хирургического, лекарственного или лучевого). [8]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)