Рак коры надпочечника (Адренокортикальный рак)

3. Лечение

3.1 Хирургическое лечение

• 3.1 Рекомендуется провести хирургическое лечение больных с АКР в специализированном центре, имеющем в составе следующих специалистов взрослого или детского профиля: врач-хирург, врач-онколог, врач-патологоанатом, врач-рентгенолог, врач-радиолог [8, 231,244].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Врач-хирург, выполняющий оперативное вмешательство при АКР у взрослых пациентов, должен обладать опытом не менее 15 операций на надпочечниках в год. Учреждение, где проводится хирургическое лечение больного с АКР, должно иметь опыт хирургии печени, поджелудочной железы, сосудистой хирургии, либо иметь возможность включения в операционную бригаду соответствующих специалистов. Опыт врача-хирурга и объем помощи, оказываемой в больнице по данному заболеванию, имеют влияние на результаты лечения при таких онкологических заболеваниях, как рак печени, пищевода, поджелудочной железы и тд. При адренокортикальном раке частота R0 резекции выше у врачей-хирургов, обладающих большим опытом хирургии рака надпочечника [8, 207].

• 3.1.1 Рекомендуется всем взрослым пациентам с АКР I–III стадии по ENSAT и детям в возрасте 0-18 лет с АКР I–IV стадии по COG при возможности R0-резекции в специализированном центре провести хирургическое лечение. Объем операции при АКР – тотальная адреналэктомия в пределах здоровых тканей, без нарушения целостности капсулы опухоли. Выполнение операций с попыткой сохранения ткани надпочечника недопустимо. Необходимовсем пациентам выполнить оперативное пособие в кратчайшие сроки после проведения полноценной диагностики и стадирования опухолевого процесса [8-10, 231, 244]

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Единственным возможным вариантом полного излечения при АКР в настоящее время является радикальное хирургическое вмешательство (A16.22.004.001

Односторонняя адреналэктомия лапаротомным доступом, A16.28.064 Расширенная адреналэктомия, или адреналэктомия с резекцией соседних органов) (см. также Приложение А3 Табл.16) [66].

• 3.1.2 Рекомендуется всем пациентам с клиническим или морфологически верифицировнным диагнозом АКР выполнять хирургическое лечение соблюдая следующие принципы:

• выполнение тотальной адреналэктомии в пределах здоровых тканей (A16.22.004.001 Односторонняя адреналэктомия лапаротомным доступом, A16.22.015 Эндоскопическая адреналэктомия односторонняя);

• сохранение целостности капсулы опухоли;

• доступ операции при АКР – лапаротомный (различные виды лапаротомии или тораколапаротомия);

• выполнение адреналэктомии с резекцией соседных органов при инвазии опухоли в окружающие органы и структуры (A16.28.064 Расширенная адреналэктомия, или адреналэктомия с резекцией соседних органов);

• выполнение прямой тромбэктомии из магистральных вен и камер сердца при опухолевом тромбозе [67];

• выполнение лимфаденэктомии забрюшинной расширенной в аортокавальной зоне и зоне ворот почки [8-10, 68 -72].

• Пациентам детского возраста 0-18 лет при подозрении на АКР I стадии по COG рекомендована биопсия регионарных лимфатических узлов, при II-IV стадии по COG регионарная лимфаденэктомии [231, 244];

• Пациенты детского возраста 0-18 лет с инициально нерезектабельной опухолью или с остаточной опухолью после инициального хирургического вмешательства могут быть рассмотрены в качестве кандидатов на хирургическое вмешательство после 2-4 курсов химиотерапии [231, 244];

• Пациентам детского возраста 0-18 лет при АКР IV стадии по COG диагноз может быть подтвержден на основании биопсии метастатических очагов или открытой биопсии первичной опухоли при невозможности радикального удаления опухоли [231, 244];

 Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Особенностями роста опухоли при АКР и хирургических вмешательств являются следующие:

• инвазия опухолью окружающих органов и структур: паранефральной клетчатки, почки, печени, диафрагмы, селезенки, поджелудочной железы, крупных сосудов (нижней полой вены, почечной вены, воротной вены). Местная распространенность опухоли должна быть оценена до операции для планирования ее объема. При необходимости выполняют резекции печени, поджелудочной железы, спленэктомия. Удаление почки показано только при инвазии структур ворот почки. Паранефральная клетчатка должна удалятся до уровня ворот почки в ходе удаления надпочечника при АКР.

• инвазия нижней полой вены/почечной вены, которая наблюдается по данным литературы от 5-7% до 30% случаев АКР и требует резекции сосудов в разном объеме (продольная или циркулярная) с последующей ее восстановлением или без нее.

• опухолевый тромбоз нижней полой вены или почечной вены (при левостороннем поражении), проксимальная граница которого может достигать до правых отделов сердца. У пациентов без отдаленных метастазов показана прямая тромбэктомия из магистральных вен; возможность тромбэктомии следует рассматривать также у пациентов с отдаленными метастазами в виду отсутствия эффективных способов консервативного лечения и высокого риска летальных осложнений течения болезни, в первую очередь ТЭЛА и опухолевой эмболии ветвей легочной артерии. Прямая тромбэктомия из магистральных вен (A16.12.035) или предсердия выполняется как с искусственным кровообращением, так и без него, в зависимости от уровня тромбоза. Необходимо предпринять меры по профилактике эмболии легочной артерии опухолевыми массами. Необходимость восстановления нижней полой вены сосудистим протезом после тромбэктомии, часто сопровождаемой ее резекцией (резекция сосуда), в том числе циркулярной, определяется в зависимости от степени нарушения кровотока по ней и развития коллатерального кровотока, на основании предоперационной оценки;

• Нарушение капсулы опухоли значительно повышает риск местного рецидива или диссеминации АКР. Прецизионность манипуляций при удалении опухоли является одной из ключевых задач хирурга, так как нарушение целостности капсулы приводит к местной опухолевой диссеминации даже после выполнения формально «R0» резекции [8, 73, 74].

• При АКР показано удаление регионарных лимфоузлов в случае их метастатического поражения или при подозрении на поражение по клинико-инструментальным данным [43, 75]. Преимущества лимфодиссекции при АКР продемонстрированы в исследовании J. Reibetanz и соавт. [76], где на достаточно большой выборке пациентов доказано статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости и АКР-ассоциированной смертности у пациентов с R0-резекцией. В качестве дополнительного довода приводится факт, что в группе с лимфодиссекцией средний размер опухоли был достоверно больше и комбинированные резекции выполнялись чаще, однако, несмотря на это, достигнуты лучшие результаты. В исследовании Gaujoux S. и соавт. [69] указывается, что вовлеченность лимфоузлов в опухолевый процесс у пациентов с АКР, без стратификации по стадиям, составляет 20%, что является, по мнению авторов, показанием к более широкому выполнению лимфодиссекции. Границы превентивной лимфодиссекции не точно определены, по имеющимся данным подлежат удалению лимфоузлы ворот почки, паракавальные справа и парааортальные слева.

• При отсутствии явных признаков инвазии опухоли надпочечника в паренхиму почки или структуры ворота почки, необходимости в “превентивном” удалении почки (нефрадреналэктомии), для повышения радикальности резекции, нет. Достаточна резекция жировой капсулы почки до уровня ее ворот.

• 3.1.3. Взрослым пациентам с клиническим диагнозом АКР может рекомендоваться выполнение эндоскопической (лапароскопической, ретроперитонеоскопической) адреналэктомии при обязательном сочетании всех следующих факторов: размер опухоли менее 6 см, I и II стадия заболевания по ENSAT (отсутствие признаков инвазии опухоли в окружающие структуры), достаточный опыт у врача-хирурга и лечебного учреждения по лечению больных с АКР и видеоэндоскопических вмешательств. При большей распространенности процесса эндоскопическая операция противопоказана, так как возможность выполнения лимфаденэктомии и адекватной ревизии и резекции соседних органов ограничена, радикальность вмешательства сомнительна [8 ,13 ,77 ,78]. Пациентам детского возраста 0- 18 лет при подозрении на АКР предпочтительнее выполнять открытые операции, так как эндоскопические операции связаны с высоким риском разрыва капсулы опухоли и перитонеального канцероматоза [230, 231, 238, 244].

 Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. В связи с широким распространением эндоскопических операций увеличивается количество больных с АКР, прооперированных лапароскопическим доступом, в том числе в учреждениях, не специализирующихся на лечении АКР. Основная проблема эндоскопической адреналэктомии – высокая частота диссеминации опухоли по брюшине после операции, вследствие интраоперационного повреждения капсулы опухоли. Большая часть экспертов придерживается мнения, что при размере опухоли более 5 см и/или подозрении на злокачественность опухоли по результатам предоперационного обследования – вероятность диссеминации опухоли при нарушении капсулы значительно выше, чем при открытом вмешательстве [8, 43, 68, 70, 73, 77].

Недискутабельным пунктом данной рекомендации является специализированный характер учреждения и опыт врача-хирурга.

• 3.1.4. Рекомендуется пациентам с резектабельными формах местного рецидива или при солитарных/единичных метастазах, возникших после операции, выполнить повторную R0-резекцию как наиболее эффективный и предпочтительный вариант лечения, обеспечивающий наиболее длительный безрецидивный период или продолжительность жизни (см. также Приложение Б Рис.1). Безрецидивный период более 1 года после первой операции является благоприятным прогностическим фактором при хирургическом лечении рецидивов или метастазов АКР. Больные с ранним рецидивом (менее 6 мес.) после R0 операций как правило не являются кандидатами на повторную операцию. Целесообразность повторных операций при рецидивах или метастазах определяется индивидуально, мультидисциплинарным консилиумом, с учетом распространённости процесса, возможности достижения полной циторедукции, биологических особенностей опухоли и возможности консервативного лечения [70, 80, 81, 82]. Лапароскопические операции не применимы также при рецидивном АКР. Хирургическое лечение при метастатическом АКР редко приводит к излечению, но может быть ассоциировано с увеличением продолжительности жизни.  При метастатическом АКР для выбора больных на хирургическое лечение необходимо учитывать прогностические факторы: количество метастатических локализаций и высокий митотический индекс [8].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Частота прогрессирования АКР после хирургического лечения в течение 5 лет при III стадии заболевания составляет от 40% до 80–85%. Единственным методом, обеспечивающим длительное выживание при рецидивах или метастазах остается повторная «радикальная», то есть R0- резекция. Ее возможность следует рассматривать у каждого пациента с учетом распространенности процесса, особенностей предыдущего хирургического лечения, биологических особенностей опухоли, таких как степень злокачественности и темп роста.

Возможность хирургического лечения при рецидивах и метастазах АКР изучена в классической работе из противоракового центра Sloan-Kettering, США [80]. Повторные резекции выполнены у 47 больных с местным рецидивом или отдаленными метастазами АКР, из которых четверо оперированы 5 и 6 раз, один больной перенес 7 вмешательств. В 62 случаях операция была радикальной, в 21 – паллиативной. Среди радикальных операций 43 (69%) выполнено по поводу отдаленного метастаза, 14 (23%) – по поводу местного рецидива, 5 (8%) – по поводу и рецидива и метастаза. Среди локализаций отдаленных метастазов самыми частыми были печень (28), легкие (17), брюшина (8). Медиана жизни больных, подвергшихся повторной радикальной резекции, составила 74 месяцев, 5-летняя выживаемость – 57%; у больных после паллиативной повторной резекции – 16мес. и 0% соответственно, различия были статистически значимы. В этом исследовании впервые проведен мультфакторный анализ выживаемости у подобной группы больных и было показано, что стадия болезни и радикальность первой операции являются независимыми факторами прогноза.

Немецкая группа по изучению АКР сравнила результаты лечения 101 больного, прооперированного повторно и 99 больных, получавших лекарственное лечение при рецидивах АКР. Многофакторный анализ показал, что два фактора имели достоверное прогностическое значение, как для общей выживаемости, так и для выживаемости без прогрессирования: время до первого рецидива более 12 месяцев и радикальность первой операции. Медиана ВБП у пациентов 2 двумя благоприятными факторами составила 24 месяца, общей выживаемости – 60 месяцев. Медиана ВБП у пациентов оперированных повторно в объеме R0 составила 19 мес., после R2 операций – 6 мес, паллиативных резекций (debulking) – 5 мес., у не оперированных пациентов – 4 мес. Медиана общей выживаемости у пациентов оперированных повторно в объеме R0 составила 88 мес., после R2 операций – 30 мес, паллиативных резекций (debulking) – 22 мес., у не оперированных пациентов – 16 мес. [69]. 

В Туринском университете [81] ретроспективно анализировали сравнительный опыт лечения рецидивов АКР: группа А – 22 пациентов оперированы, 17 – в объеме удаления рецидива, 5 – удаление отдаленного метастаза (средний балл Weiss – 6, среднее время до прогрессирования – 22 мес, средний Ki-67 – 18%). Группа B – 17 пациентов получили химиотерапию по схеме #доксорубицин**, #этопозид**, #цисплатин** и митотан** (средний балл Weiss – 7, среднее время до прогрессирования – 9,5 мес, средний Ki-67 – 28%). В группе А у 5 пациентов рецидива не наблюдалось, у 17 возник рецидив в среднем через 23 мес, 8 пациентов повторно оперированы; средняя общая выживаемость составила 86 мес. В группе В 88% пациентов за время наблюдения умерли от прогрессирования; средняя общая выживаемость составила 33,5 мес – достоверно меньше.

Повторное хирургическое вмешательство приводит к увеличению продолжительности жизни, если выполнено в объеме R0.

Индивидуализация показаний к повторным операциям является нерешенной задачей и требует дальнейших исследований с учетом также биологических особенностей опухоли [82]. В случае АКР серьезное влияние на тактику может оказать гормональная активность опухоли. Также следует иметь в виду, что повторные операции приводят к уменьшению симптоматики у многих пациентов [82].

• 3.1.5. Не рекомендуется рутинное выполнение паллиативной R2 адреналэктомии (A16.22.004.001 Односторонняя адреналэктомия лапаротомным доступом, A16.28.064 Расширенная адреналэктомия, или адреналэктомия с резекцией соседних органов) (таблица 18, Приложение Г5) при метастатическом АКР. При гормонально-активной опухоли, сопровождающейся тяжелыми соматическими проявлениями гиперкортицизма, может быть оправдана тактика, направленная на максимальную циторедукцию [8,9].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Выживаемость без прогрессирования у больных метастатическим АКР не подвергшихся хирургическому лечению и прооперированных в паллиативном (R2) объеме одинаковая. Однако паллиативная адреналэктомия может быть рассмотрена как опция у больных с массивной или симптомной/гормонально –активной опухолью. 

• 3.1.6.Всем пациентам с АКР и гиперкортицизмом (манифестным или субклиническим) рекомендуется проведение заместительной терапии надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде [13, 18, 19].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Манифестный гиперкортицизм и функционально автономная гиперпродукция кортизола, как правило, приводят к развитию надпочечниковой недостаточности после адреналэктомии с опухолью. В связи с этим всем пациентам с АКР и верифицированным/высоковероятным гиперкортицизмом показано проведение2заместительной терапии надпочечниковой недостаточности интраоперационно и в послеоперационном периоде в соответствии с клиническими рекомендациями [9].

3.2 Лекарственное лечение.

• 3.2.1 Не рекомендуется проведение адъювантной терапии пациентам с адренокортикальной опухолью неопределенного злокачественного потенциала [8, 83-86].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5

• 3.2.2. Не рекомендуется проведение адъювантной терапии митотаном** взрослым пациентам с низким риском рецидива (T1-2N0 и Ki-67 ≤10%) после R0-резекции, согласно результатам рандомизированного исследования ADIUVO и детям в возрасте 0-18 лет с I-II стадии по COG согласно протоколу ARAR0332 группы COG [87, 231, 240, 244].

Для взрослых пациентов Уровень убедительности рекомендаций – B, уровень достоверности доказательств – 2.

Для детей Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. В единственном проспективном рандомизированном исследовании ADIUVO изучалась эффективность адъювантной терапии митотаном** в подгруппе пациентов с низким риском рецидива заболевания (Ki-67 ≤10%) после R0-резекции по поводу I-III стадии АКР [87]. В исследование включен 91 пациент, которые были рандомизированы в 2 группы 1:1 - наблюдение и митотан**. Достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости не наблюдалось. Следует отметить, что в исследование включены всего 13% пациентов (N=6) с III стадией в группе митотана** и 11% (N=5) в группе наблюдения, что не позволяет сделать однозначный вывод о неэффективности назначения митотана** в подгруппе пациентов с III-стадией и Ki-67 ≤10%.

 Согласно проспективному интервенционному исследованию ARAR0332 были изучены результаты терапии пациентов детского возраста с I – IV стадией по COG. В ходе анализа были продемонстрированы высокие показатели 5-летней ОВ у пациентов при при I стадии по COG (95,2%), и II стадии по COG (78,8%) [231]. Тем не менее 5-летняя БСВ у пациентов со стадией II составляет лишь 53,3%. Целесообразность назначения митотана** детям с II стадии по COG изучена недостаточно, и данная подгруппа пациентов требует индивидуального обсуждения каждого случая со специалистами федеральных центров [231, 240, 244].

• 3.2.3 Рекомендуется взрослым пациентам назначение адъювантной терапии митотаном** при уровне Ki-67 >10% в течение 2-5 лет [8, 87, 91-94, 213] (таблица 12).

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 2.

Комментарий. В феврале 2018г. митотан** впервые зарегистрирован в России и разрешен к применению. Препарат включен в реестр жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) [88]. 

Терапия митотаном** должна быть начата в кратчайшие сроки после хирургического лечения. Уровень препарата в крови требует постоянного лабораторного мониторирования и, при условии его переносимости, рекомендованный диапазон терапевтической концентрации составляет от 14 до 20 мкг/мл. Доза митотана**, необходимая для достижения и/или поддержания его концентрации в крови в терапевтическом диапазоне, индивидуальна, и, как правило, составляет 4 – 8 г/сут. При отсутствии рецидива АКР адъювантное лечение проводится от 2 до 5 лет (см. также Приложение А3). Проспективных исследований, сравнивающих различную длительность адъювантной терапии митотаном**, нет. В небольшом ретроспективном анализе, включившем 154 пациента, получивших адъювантную терапию митотаном** после R0-резекции по поводу АКР, было показано отсутствие достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости при продолжении адъювантной терапии митотаном** более 2 лет [89]. Однако, следует отметить, что большая часть пациентов, включенных в этот анализ, относилась к низкой группе риска рецидива (Т1-2N0- 80%, Ki-67 ≤10%- 60%) и эти данные могут не быть воспроизведены в группе пациентов с высоким риском рецидива.

В небольшом итальянском ретроспективном исследовании, включившем 152 пациента после R0-резекции по поводу АКР I-III стадии, из которых 100 получили адъювантную терапию митотаном**, было показано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости при назначении митотана** [90]. Важнейшим предиктором рецидива и смерти было значение уровня Ki-67>10%. По данным многофакторного анализа, назначение митотана** достоверно улучшило безрецидивную и общую выживаемость в подгруппе пациентов с Ki-67>10%, а также общую выживаемость в подгруппе с III-стадией.

В мультицентровом исследовании и мета-анализе немецко-итальянского регистра пациентов с АКР  проанализированы результаты лечения 177 пациентов и продемонстрировано увеличение безрецидивного периода при проведении адъювантной терапии – 42 мес против 10 и 25 мес в двух контрольных группах и снижение частоты рецидива до 49% против 73% и 91% соответственно [91].

Наряду с противоопухолевым воздействием, митотан** обладает адренолитическим

эффектом, повреждая внутриклеточные ферменты, участвующие в синтезе стероидов, таким образом, снижая интенсивность надпочечникового стероидогенеза [92,93]. В связи с блокированием стероидогенеза пациенты, получающие митотан**, нуждаются в заместительной терапии глюкокортикоидами. Уменьшение уровня глюкокортикоидов в крови связано не только с адренолитической активностью митотана**, но и с индукцией им печеночного клиренса стероидов [94], в связи с чем необходимо минимум двукратное увеличение стандартной дозы заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. Недостаточная доза заместительной терапии ухудшает переносимость митотана** и утяжеляет его побочные эффекты.

• 3.2.4 Рекомендуется взрослым пациентам рассмотреть проведение адъювантной терапии митотаном, продолжительностью 2 года при промежуточном риске рецидива/прогрессирования (Т3-4 при уровне Ki-67 ≤ 10%) [8, 87, 90, 214] (таблица 12).

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. В небольшом итальянском ретроспективном исследовании, включившем 152 пациента после R0-резекции по поводу АКР I-III стадии, из которых 100 получили адъювантную терапию митотаном**, было показано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости при назначении митотана**. Важнейшим предиктором рецидива и смерти было значение уровня Ki-67>10% [90]. По данным многофакторного анализа назначение митотана** достоверно улучшило безрецидивную и общую выживаемость в подгруппе пациентов с Ki-67>10%, а также общую выживаемость в подгруппе с III-стадией.

В единственном проспективном рандомизированном исследовании ADIUVO, изучалась эффективность адъювантной терапии митотаном** в подгруппе пациентов с низким риском рецидива заболевания (Ki-67 ≤10%) после R0-резекции по поводу I-III стадии АКР [87]. Всего 91 пациент были рандомизированы на 2 группы- наблюдение и митотан** 1:1. Достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости не наблюдалось. Следует отметить, что в исследование включены всего 13% пациентов (N=6) с III стадией в группе митотана** и 11% (N=5) в группе наблюдения, что не позволяет сделать однозначный вывод о неэффективности назначения митотана** в подгруппе пациентов с III-стадией и Ki-67 ≤10%.

• 3.2.5 Рекомендуется всем пациентам, которым показана терапия #митотаном**, начинать лечение с небольших доз с постепенной эскалацией, под контролем состояния пациента, переносимости лечения, концентрации митотана** в плазме крови (см. также Приложение А3) [8, 87, 95-100, 215].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Существуют разные схемы терапии митотаном**, ни одна из них не обладает доказанным преимуществом на сегодняшний день. Наиболее широко используется схема, предполагающая старт терапии с дозы 2 г/сут с постепенной эскалацией дозы на 0.5-1 г/сут каждые 3 – 7 дней до суммарной дозы в 4 г/сут [87].  Согласно результатам исследования ADIUVO начальная доза #митотана** 1 г в сутки с постепенным повышением дозы на 0.5-1 г/сут каждые 3 – 7 дней до суммарной дозы в 4 г/сут обеспечивает достижение терапевтической концентрации у 56% пациентов и может быть использована в рутинной клинической практике [87].

Международные эксперты детям и подросткам с АКР рекомендуют начинать терапию #митотаном** в дозе 50 мг/кг/сутки или 1500 мг/м2/сутки с постепенной эскалацией дозы на 20 мг/кг/сутки или на 500 мг/м2 каждые 1-2 недели до суммарной дозы 4000 мг/м2/сутки под контролем концентрации митотана** в сыворотке крови (норма 14-20 мкг/мл) [240].

Коррекция дозы митотана** проводится в соответствии с его концентрацией в крови (необходимо определение через 4 недели от момента выхода на дозу 4 или 6 г/сут; на фоне высокодозного режима контроль концентрации митотана** (A09.05.035 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) должен проводиться каждые 2-3 недели) и переносимостью [95-97]. Митотан** имеет узкий терапевтический диапазон дозирования, ограниченный, с одной стороны, необходимостью быстрейшего достижения терапевтической концентрации препарата более 14 мг/л, с другой – переносимостью препарата. Интенсивность и амплитуда нежелательных клинических проявлений нарастает с проявлениями кумулятивного эффекта, проявления исчезают с отменой препарата (Табл. 11) [98].

 Достижение целевой концентрации митотана** в крови не всегда зависит от принимаемой дозы препарата, в большей степени зависит от кумуляции дозы, связанной с длительным периодом полужизни препарата, что доказывает необходимость тщательного мониторинга уровня митотана** в крови и постоянной коррекции дозы [99, 100]. В сравнительном фармакокинетическом исследовании режим с высокими дозами на старте терапии позволил достичь терапевического диапазона выше 14 мкг/мл у большего количества пациентов. Однако, эти результаты не были статистически значимыми из-за недостаточной мощности исследования. Помимо этих двух режимов, существует множество других вариаций; выбор зависит от опыта врача, особенностей клинического течения АКР и состояния пациента. Рекомендации по применению митотана** в качестве адъювантной терапии см. также в Приложении А3.

Митотан** является липофильным лекарственным средством и, как предполагается, лучше всасывается из кишечника при совместном потреблении с жиросодержащими продуктами, например, с молоком или шоколадом. В случае ограниченной желудочно-кишечной толерантности должно быть предложено симптоматическое лечение тошноты/рвоты и/или диареи.

У всех пациентов, получающих терапию митотаном**, необходимо проверять его лекарственные взаимодействия с другими препаратами (в частности, из-за индукции цитохрома CYP3A4 под влиянием митотана**). Все сопутствующие лекарства должны быть проверены на предмет метаболизма CYP3A4 и заменены альтернативными, если это возможно. Молекулярные механизмы эффектов митотана** до сих пор изучены недостаточно. Тем не менее, известно, что митотан** повышает экспрессию печеночной монооксигеназы CYP3A4, метаболизирующей ряд лекарственных веществ. В связи с этим, все препараты, которые назначаются пациенту одновременно с приемом митотана** и/или на фоне присутствия его концентрации в крови, должны быть проверены на предмет метаболизма CYP3A4 и заменены альтернативными, если это возможно [85].

Назначение митотана** требует гормонзаместительной терапии гидрокортизоном** или преднизолоном** у большинства пациентов и, как правило, она начинается с первого дня терапии и продолжается после завершения его приема [101]. В небольшом наблюдательном исследовании было показано, что у 78,3% (18/23) гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система полностью восстанавливается после отмены митотана**, у 13% (3/23) не удалось отказаться от глюкокортикостероидов (АТХ H02AB Глюкокортикоиды) при нормальном значении гормональных тестов и у 8,7% (2/23) функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не восстановилась. Медиана до восстановления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы составила 2,5 года, что следует помнить при завершении адъювантной терапии митотаном**.

 Таблица 11. Побочные эффекты митотана**

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 to <1/10), нечасто (≥1/1000 to <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко rare (<1/10 000), не известно (не может быть определено на основании имеющихся на сегодняшний день результатов исследований).

• 3.2.6 Рекомендуется рассмотреть проведение комбинации платиносодержащей химиотерапии (EDP, EP или ЕС) в комбинации с #митотаном** в адъювантном режиме у взрослых пациентов с очень высоким риском рецидива/прогрессирования (Ki-67 ≥20% и Т3-4, см. также Приложение Б Рис.1) и у пациентов 0-18 лет с III-IV  стадией по COG [85, 102-104, 231, 244] (таблица 12).

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Назначение адъювантной ХТ при раке коры надпочечника остается предметом дискуссий и не рекомендовано к использованию в рутинной клинической практике. Проспективные исследования по изучению эффективности адъювантной терапии после радикальной резекции АКР I-III стадий не проводились. Тем не менее, большинство экспертов Европейского общества эндокринологов (European Society of Endocrinology) и ENSAT одобряют индивидуальное решение вопроса о возможности проведения полихимотерапии АКР в адъювантном режиме у пациентов с очень высоким риском рецидива/прогрессирования (Т3-4 и Ki-67 ≥20%) [103].

В небольшом ретроспективном исследовании «случай-контроль» изучалась эффективность назначения 2-8 курсов платиносодержащей химиотерапии после хирургического лечения по поводу АКР I-IV стадий [104]. В исследование включено 62 пациента, из них 64,5% с III-IV стадией, у 6,5% и 13% пациентов выполнена R1 и Rx-резекция, 75% имели уровень Ki-67 ≥20%. Большая часть пациентов- 77,4% получили химиотерапию по схеме #этопозид** +# цисплатин**/#карбоплатин**. Назначение адъювантной химиотерапии в этой выборке пациентов с очень высоким риском рецидива было связано с достоверным улучшением медианы безрецидивной выживаемости с 7,3 до 17,7 месяцев (р=0,021) и общей выживаемости (р=0,01).

Таким образом, при очень высоком риске рецидива (Ki 67≥20% и III-IV стадия) в индивидуальном порядке следует рассмотреть добавление к митотану** комбинированной химиотерапии с включением #этопозида** и #цисплатина**/#карбоплатина** в количестве 4-6 курсов. [104].

Всем пациентам от 0-18 лет с морфологически верифицированным АКР III и IV стадии по СOG c целью улучшения показателей выживаемости показано назначение адьювантной химиотерапии по схеме #этопозид**+#цисплатин**+#доксорубицин** с добавлением #митотана** [231, 240]. Количество курсов химиотерапии зависит от индивидиульной переносимости пациента и может составлять от 6 до 8 курсов химиотерапии. Согласно протоколу ARAR0332 длительность приема #митотана** cоставляет 8 месяцев [231, 240].  Однако в настоящее время длительность терапии #митотаном** в педиатрической популяции с АКР дискутабельна. В одном из исследований было показано, что продолжительность терапии #митотаном** менее 9 месяцев, низкая концентрация митотана** (ниже 14 мг/л) статистически значимо оказывали негативное влияние на показатели выживаемости [241]. Учитывая, что достижение терапевтической концентрации митотана** может занимать несколько месяцев, авторами международных исследовании предложено увеличить длительность приема #митотана** у детей и подростков с АКР от 2 до 5 лет [240]. Таким образом, длительность терапии #митотана** у пациентов в возрасте от 0 до 18 лет с АКР может быть обсуждена в индивидуальном порядке конкретного случая со специалистами федеральных центров.

• 3.2.7 Рекомендуется взрослым пациентам рассматривать все случаи с R2-резекцией как распространенный АКР (см разд. 5.3.1 и Приложение Б Pис.2) [8].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств –5.

Таблица 12. Режимы адъювантной терапии АКР

 Системная терапия метастатического и неоперабельного АКР

• 3.2.8 Рекомендуется взрослым пациентам с небольшой распространенностью и медленной прогрессией заболевания, низким уровнем Ki-67 (<10%) рассмотреть вопрос о монотерапии митотаном** в комбинации с возможными циторедуктивными вмешательствами или другими методами местного воздействия (например радиологическими или интервенционными) в качестве первичного лечения (см. также Приложение Б Рис.2) [85, 102, 105-108].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. В проспективном исследовании, включившем 127 пациентов, изучена эффективность митотана** в монорежиме в лечении метастатического АКР [107]. Частота объективного ответа (ЧОО) составила 20,5%, стабилизация заболевания более 6 мес. наблюдалась у 18,1% пациентов. Медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 4,1 и 18,5 мес. соответственно. Достижение терапевтической концентрации было связано с достоверным улучшением частоты объективного ответа - 31,9% против 11,1% и общей выживаемости. В группе пациентов с низким уровнем Ki-67≤10% наблюдалась наиболее высокая частота длительного контроля заболевания - 54% против 24% при Ki-67>20%.  По данным мультипараметрического анализа, количество метастатических очагов менее 10 достоверно ассоциировалось со снижением риска прогрессирования заболевания и смерти. Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что у пациентов с индолентным течением заболевания, низким уровнем Ki-67 и небольшой распространенностью заболевания митотан** в монорежиме может быть назначен в качестве первой линии терапии. При анализе эффективности митотана** у 246 пациентов с распространенными формами АКР (IV стадия ENSAT) в 26% наблюдений отмечен объективный ответ в соответствии с критериями RECIST (11 пациентов – полный ответ, 52 – частичный ответ) [108].

•  3.2.9 Рекомендуется пациентам взрослого и детского возраста с неоперабельным АКР, наличием распространённого метастатического процесса, быстрым прогрессированием заболевания проводить химиотерапию по схеме #этопозид**, #доксорубицин**, #цисплатин** (режим приведен в таблице 13 – на фоне продолжающегося приема #митотана** ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14-20 мкг/мл без перерыва между циклами химиотерапии (схема EDP-M для взрослых пациентов, схема EDP-M протокола ARAR0332  у детей) [105, 231, 244]. Продолжительность терапии 6-8 курсов, затем продолжается поддерживающая терапия #митотаном** в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14-20 мкг/мл.

Для взрослых Уровень убедительности рекомендаций – А, уровень достоверности доказательств – 2.

Для детей Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Наиболее эффективным режимом терапии, по данным рандомизированного исследования FIRM-ACT, признана комбинация #этопозида**, #доксорубицина** и #цисплатина** на фоне постоянного приема митотана** (схема EDP-M). Исследование включало 304 пациента с распространенным вариантом АКР. Назначение комбинации EDP + m позволило достичь частоты объективных ответов 23,2% и медианы ВБП 5 мес. [105].

Терапевтические опции для детской популяции пациентов с АКР также весьма ограничены и в целом совпадают с таковыми для взрослых [109] Доказательная база основана преимущественно на результатах исследований с участием взрослых пациентов; исследования с участием детей единичные, характеризуются малым объемом выборки. В исследовании с участием 11 детей с распространенным АКР полный или частичный ответ достигнут в 81% случаев (9 пациентов) при применении протокола EDP-M на фоне достижения терапевтической концентрации митотана** в крови [110]. Протокол EDP-M используется в качестве 1 линии полихимиотерапии, вне зависимости от возраста пациента (см. Табл. 13). В клинической практике для взрослых пациентов с АКР наиболее часто используется первый режим дозирования, в детской популяции – второй и четвертый.

У пациентов с непереносимостью митотана** (развитием тяжелых некупируемых побочных явлений при концентрации митотана** в рамках референсных значений) допускается проведение химиотерапии с исключением из схемы митотана**. 

• 3.2.10 Рекомендуется взрослым пациентам с неоперабельным АКР, наличием распространённого метастатического процесса, быстрым прогрессированием заболевания при наличии противопоказаний к назначению антрациклинов (L01DB: Антрациклины и родственные соединения) проводить цитотоксическую терапию по схеме #этопозид**, #цисплатин**/#карбоплатин** (режим приведен в таблице 13 – на фоне продолжающегося приема митотана** ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14-20 мкг/мл без перерыва между циклами химиотерапии [111, 117, 216, 226, 249]]. Продолжительность терапии 6-8 курсов, затем продолжается поддерживающая терапия митотаном** в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14-20 мкг/мл.

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. В небольшом ретроспективном исследовании изучалась эффективность комбинации #этопозида** и #карбоплатина** в терапии метастатического или местнораспространенного АКР у пациентов с противопоказаниями к назначению #цисплатина** [111]. В исследование были включены 12 пациентов, из которых 7 получали химиотерапию на фоне митотана**, 5 без митотана**. ЧОО наблюдалась у 33% пациентов (n=4), все ответы на лечение были частичными, стабилизация заболевания – также у 33% (n=4). Медиана ОВ составила 17,2 мес. Таким образом можно сделать вывод о возможности назначения комбинации #этопозида**, #карбоплатина** и митотана** у пациентов с наличием противопоказаний к #цисплатину**.

У пациентов с непереносимостью митотана** (развитием тяжелых некупируемых побочных явлений при концентрации митотана** в рамках референсных значений) допускается проведение химиотерапии с исключением из схемы митотана**. 

• 3.2.11 Рекомендуется рассмотреть добавление локальных методов контроля (хирургическое лечение, стереотаксическая лучевая терапия/хирургия (Конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая.), интервенционные вмешательства) у взрослых пациентов с олигометастатическим заболеванием при контроле заболевания на фоне системной терапии не менее 6 мес [8, 112, 217].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Около 20% пациентов имеют длительный контроль заболевания после проведенного лечения, данные пациенты могут быть кандидатами для хирургического лечения после завершения платиносодержащей химиотерапии [112]. В небольшом ретроспективном исследовании, включившем 58 пациентов, резекция остаточной опухоли на фоне контроля заболевания после 6-8 циклов  химиотерапии 1й линии по схеме EDP-M  была выполнена 26 пациентам, была достоверно ассоциирована с увеличением медианы ВБП по сравнению с группой наблюдения - 13,1 против 7,4 мес. (p = 0,053) и медианы ОВ- 29,8 мес. и 10,8 мес. (p=0,0001) соответственно. Эффективность подобного подхода у детей с АКР не оценивалась, целесообразна консультация пациентов с олигометастатическим заболеванием со специалистами федеральных центров [244].

• 3.2.12 Рекомендуется выполнять всем пациентам с метастатическим АКР при подозрении на синдром Линча выполнять иммуногистохимическое исследование с антителами к MSH2, MLH1, PMS2, MSH6 (A08.30.040 Определение мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 иммуногистохимическим методом) [предпочтительный метод] или ПЦР для оценки статуса микросателлитной нестабильности (A27.30.001 определение микросателлитной нестабильности в биопсийном (операционном) материале методом ПЦР (8, 113).

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. У 3-6% пациентов определяется высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI-high), что является показанием для назначения #пембролизумаба** в качестве второй и последующих линий терапии [114].

Таблица 13. Режимы терапии, используемые в качестве 1 линии терапии

• 3.2.13 Рекомендуется пациентам с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) назначить пембролизумаб** взрослым 200 мг в/в каждые 3 недели или 400 мг в/в каждые 6 недель в виде в/в инфузии  или #пембролизумаб** + митотан** в качестве второй и последующих линий терапии метастатического АКР. Продолжительность терапии до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, но не более 2х лет [114-115, 246]. Дозовый режим #пембролизумаба** у детей составляет 2 мг/кг в/в каждые 3 недели [242].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. В исследовании II фазы была изучена эффективность пембролизумаба** в качестве 2й и последующих линий терапии метастатических опухолей с MSI-H, исключая колоректальный рак [114]. Терапия пембролизумабом** в дозе 200 мг каждые 3 недели проводилась до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, но не более 2х лет. Всего в исследование включено 233 пациента, в том числе 5 с АКР. Частота объективного ответа составила 34,3%, медиана выживаемости без прогрессирования 4,1 месяцев. Одно- и двухлетняя выживаемость без прогрессирования составили 33,9 и 29,3% соответственно.

Эффективность пембролизумаба** изучалась при распространенном АКР после прогрессирования на предшествующих режимах химиотерапии независимо от уровня MSI. В одном из исследований II фазы было включено 39 пациентов с прогрессирующим АКР. Пациенты получали пембролизумаб** в дозе 200 мг в/в каждые 21 день до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности, но не более 24 мес [115]. При этом прием митотана** не допускался. Частота объективного ответа на терапию пембролизумабом** составила 23%, контроль за болезнью – 52%, медиана выжимаемости без прогрессирования – 2,1 мес., медиана продолжительности жизни – 24,9 мес. У шести пациентов (16%) были выявлены генетические нарушения в системе репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR/MSI-H). Из них у двух был выявлен частичный ответ, у двух – стабилизация болезни, еще два пациента прогрессировали на терапии пембролизумабом**. При этом статус dMMR/MSI-H не являлся значимым маркером, предполагающим ответ на пембролизумаб** (P=0,61)

Следует отметить, что эффективность пембролизумаба** при адренокортикальном раке изучалась только в монорежиме.  Комбинирование митотана** с другим ингибитором контрольных точек иммунного ответа- авелумабом** привело к увеличению частоты нежелательных явлений 3-4 степени с 8% до 24%, в том числе повышения печеночных трансаминаз 3-4 степени, которое встречалось только в группе комбинации с митотаном** (8% против 0%) [116].

Однако у взрослых пациентов с гиперкортицизмом целесообразно назначение комбинации #пембролизумаба** и митотана **[246].

• 3.2.14 Рекомендуется рассмотреть для взрослых пациентов назначение терапии #пембролизумаб** +/- митотан** в качестве второй и последующих линий терапии метастатического АКР у пациентов с опухолями без дефектов репарации неспаренных оснований (MSS) со статусом ECOG 0-1. Продолжительность терапии до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, но не более 2х лет [115, 246].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий.  Эффективность пембролизумаба** изучалась при распространенном АКР после прогрессирования на предшествующих режимах химиотерапии независимо от уровня MSI. В одном из исследований II фазы было включено 39 пациентов с прогрессирующим АКР. Пациенты получали пембролизумаб** в дозе 200 мг в/в каждые 21 день до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности, но не более 24 мес [115]. При этом прием митотана** не допускался. Частота объективного ответа на терапию пембролизумабом** составила 23%, контроль за болезнью – 52%, медиана выжимаемости без прогрессирования – 2,1 мес., медиана продолжительности жизни – 24,9 мес. У шести пациентов (16%) были выявлены генетические нарушения в системе репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR/MSI-H). Из них у двух был выявлен частичный ответ, у двух – стабилизация болезни, еще два пациента прогрессировали на терапии пембролизумабом**. При этом статус dMMR/MSI-H не являлся значимым маркером, предполагающим ответ на пембролизумаб** (P=0,61). В исследовании KEYNOTE-051 у 2/4 педиатрических пациентов с прогрессирующим/рецидивирующим АКР зафиксирован частичный ответ на фоне терапии #пембролизумабом** [242]. Однако у взрослых пациентов с гиперкортицизмом целесообразно назначение комбинации #пембролизумаба** и митотана** [246].

• 3.2.15 Рекомендуется взрослым пациентам с прогрессированием не ранее 6 мес. после завершения платиносодержащей химиотерапии по поводу метастатического АКР рассмотреть проведение ре-индукции платиносодержащей химиотерапии на фоне продолжающегося приема митотана**. При достижении предельно допустимой кумулятивной дозы #доксорубицина** (450 мг/м2), рекомендовано продолжить проведение химиотерапии по схеме ЕР/ЕС до 6-8 циклов [117].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. В небольшом ретроспективном исследовании, включившем 17 пациентов, было показано, что назначение ре-индукции платиносодержащей химиотерапии при бесплатиновом интервале не менее 6 мес. позволяет добиться контроля заболевания ≥ 6 мес. у 52,9% пациентов [117]. Медиана ВБП составила 6,17 месяцев. В настоящий момент, принимая во внимание единичные международные публикации, описывающие использование схем противорецидивной терапии взрослых пациентов на очень ограниченной группе пациентов педиатрического возраста с прогрессирующим/рецидивирующим АКР, стандарты цитостатической терапии второй линии у детей 0-18 лет с АКР недостаточно изучены [244]. При развитии рецидива/прогрессии заболевания у детей и подростков с АКР необходима консультация со специалистами федеральных центров [251].

• 3.2.16 Рекомендуется взрослым пациентам с распространенным АКР после прогрессирования на платиносодержащей химиотерапии назначение комбинации #гемцитабина** и #капецитабина** до прогрессирования или неприемлемой токсичности на фоне продолжающегося приема митотана** ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14-20 мкг/мл без перерыва между циклами химиотерапии [8, 118-120,  214, 215, 226].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Частота объективного ответа на фоне #гемцитабин**-содержащей химиотерапии составляет 4-7%, примерно у половины пациентов удается достичь контроля заболевания не менее 4 месяцев. В наиболее крупном ретроспективном исследовании, оценившем эффективность #гемцитабин**-содержащих режимов химиотерапии при метастатическом АКР (n=145), в том числе #гемцитабин**+#капецитабин** (n=132), частота объективного ответа составила 4,9%, а медиана ВБП - 12 недель [119]. При этом 6 из 7 объективных ответов наблюдались у пациентов, достигших терапевтической концентрации митотана**. Таким образом, комбинация #гемцитабина** и #капецитабина** без митотана** или при низкой его концентрации в крови обладает минимальной клинической эффективностью, что определяет необходимость продолжения терапии митотаном** и поддержания его терапевтической концентрации даже после прогрессирования заболевания на фоне митотана**.

• 3.2.17 Рекомендуется взрослым пациентам рассмотреть отмену митотана** в третьей и последующих линиях терапии у пациентов с бесплатиновым интервалом менее 6 мес. при отсутствии признаков гиперкортицизма. При его удовлетворительной переносимости рекомендуется продолжить митотан** на протяжении всех последующих линий терапии [120, 121, 214].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств –5.

Комментарий. Пациенты с прогрессированием на 2х и более линиях терапии с резистентностью к препаратам платины (L01XA) (бесплатиновый интервал менее 6 мес.) имеют крайне неблагоприятный прогноз, медиана общей выживаемости в различных исследованиях как \с включением митотана, так и без него составляет  6-7 мес. (155, 218) в связи с чем при плохой переносимости митотана** возможна его отмена.

• 3.2.18 Рекомендуется взрослым пациентам с распространенным АКР при прогрессировании на платиносодержащей и #гемцитабин**-содержащей химиотерапии рассмотреть назначение #темозоломида** +/- митотан** ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14-20 мкг/мл без перерыва между циклами химиотерапии [155, 226].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. В ретроспективном исследовании, изучавшем эффективность #темозоломида** в качестве 2й и последующих линий химиотерапии метастатического АКР частота объективного ответа составила 21,5% (N=6/28), медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составили 3,5 мес. и 7,2 мес. соответственно [155, 226].

Режимы химиотерапии, применяемые во 2й и последующих линиях лечения распространенного рака коры надпочечников, представлены в таблице 14.

 Таблица 14. Режимы полихимиотерапии, используемые в качестве 2 линии терапии

3.3 Иное лечение

3.3.1 Дистанционная лучевая терапия

• 3.3.1.1 Рекомендуется взрослым пациентам с костными метастазами АКР и болевым синдромом решить вопрос о проведении паллиативной дистанционной лучевой терапии (A07.22.001 Дистанционная лучевая терапия новообразований желез внутренней секреции) с целью уменьшения болевого синдрома. Лучевая терапия может проводиться различными режимами фракционирования – 24Гр за 6 фракций за 2 недели, 30Гр за 10 фракций за 2 недели, 8Гр за 1 фракцию [219, 247-250].

Уровень убедительности рекомендаций – C, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Длительное время АКР считался радионечувствительной опухолью. В настоящее время известно, что ДЛТ является методом выбора для паллиативной терапии при метастазах АКР в кости и центральную нервную систему (30–40 Грей). Исследуются возможности конформной дистанционной лучевой терапии с 3D-планировкой как при нерезектабельных формах заболевания, так и в качестве дополнительного метода местного воздействия после нерадикального хирургического лечения. Использование лучевой терапии у детей и подростков с АКР ограничено [244]. Учитывая высокую частоту встречаемости мутации в гене ТР53 у детей и подростков с АКР, лучевая терапия может повысить риск развития вторичной опухоли [243, 244].

• 3.3.1.2 Рекомендуется рассмотреть проведение ДЛТ (A07.22.001 Дистанционная лучевая терапия новообразований желез внутренней секреции)  у взрослых пациентов в дополнение к терапии митотаном** на индивидуальной основе у пациентов после R1 резекции в ранние сроки после операции (в течение месяца) при невозможности повторной операции. Следует учитывать, что проведение ДЛТ может усложнить повторные хирургические вмешательства. В связи с чем ДЛТ не должна назначаться рутинно, вопрос о ее проведении должен решаться на индивидуальной основе [121-125, 228].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Длительное время АКР считался радионечувствительной опухолью. По данным литературы, применение ДЛТ (A07.22.001 Дистанционная лучевая терапия новообразований желез внутренней секреции) способно предотвратить местное рецидивирование, но не оказывает значительного влияния на риск отдаленного метастазирования и общую выживаемость [121-123].

Известно, что именно отдаленные метастазы являются проявлением повтора заболевания в 40–60% случаев АКР и оказывают значительное влияние на прогноз пациента, и их труднее эффективно лечить. Тем не менее, профилактика осложнений, вызванных местными рецидивами, свидетельствует о возможной пользе лучевой терапии. Адъювантная ДЛТ может быть целесообразной у пациентов с резекцией R1. Следует подчеркнуть, что методом выбора у этих пациентов является повторное хирургическое вмешательство. Проведение ДЛТ может затруднить последующие хирургические вмешательства и повысить их риск, поэтому ДЛТ следует применить при обоснованном отказе от повторных хирургических вмешательств. Возможность проведения повторных хирургических вмешательств должно быть оценено в специализированных центрах.    

Длительное время АКР считался радионечувствительной опухолью. По данным литературы, применение ДЛТ способно предотвратить местное рецидивирование, но не оказывает значительного влияния на риск отдаленного метастазирования и общую выживаемость [121-123].

Недопустима отсрочка терапии митотаном** и/или системной химиотерапии из-за проведения ДЛТ.

Высокий риск интраоперационнной опухолевой диссеминации не является показанием к проведению ДЛТ.

3.3.2 Заместительная терапия надпочечниковой недостаточности при лечении митотаном**.

• 3.3.2.1 Рекомендуется всем пациентам, получающим терапию митотаном**, проводить заместительную терапию надпочечниковой недостаточности. В случае гиперкортицизма необходимость проведения заместительной терапии должна обсуждаться индивидуально. Оптимальными препаратами являются гидрокортизон**.   Прием митотана** приводит к индукции печеночного клиренса стероидов и повышению уровня кортизол-связывающего глобулина в крови, в связи с этим необходимо минимум двукратное увеличение стандартной дозы заместительной терапии надпочечниковой недостаточности [37, 126 - 129]. 

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Заместительную терапию надпочечниковой недостаточности, обусловленной приемом митотана**, как правило, начинают с первого дня его применения. Наиболее распространенной стратегией является старт терапии с использованием полной заместительной дозы глюкокортикоидов, которая должна, как минимум, в два раза превышать стандартную (см. также разд. 3.2.2). Альтернативная стратегия состоит в том, чтобы начать заместительную терапию в редуцированной дозе – 20 мг/сут гидрокортизона** с постепенной эскалацией в течение нескольких недель. Суммарная доза гидрокортизона** обычно составляет 50 мг/сут, однако некоторым пациентам требуются суточные дозы до 100 мг. Учитывая высокий риск надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде у детей и подростков возможно назначение гидрокортизона** внутривенно в дозе 50-100 мг/м2 с постепенным снижение дозы [244, 245]. Согласно протоколу ARAR0332 заместительная терапия назначается через одну или две недели после начала приема митотана**: гидрокортизон** в дозе 30 мг/м2 (разделенный на 2 или 3 приема в день), флудрокортизон** 0,15 – 0,2 мг/сутки [240, 244, 251]. Совместно с врачом-детским эндокринологом доза гидрокортизона** и флудрокортизона** на фоне приема митотана** может быть скорректирована в зависимости от показателей АКТГ, кортизола в плазме крови [240, 244].

Не существует надежного лабораторного маркера для определения оптимальной дозы гидрокортизона**. Адекватность заместительной терапии надпочечниковой недостаточности на фоне терапии митотаном** должна основываться на параметрах клинической картины, таких как артериальное давление, пульс, аппетит, тошнота/рвота, динамика массы тела. В качестве вспомогательных биомаркеров, помимо клинической картины, могут учитываться концентрации АКТГ и калия крови.

При присоединении интеркуррентных заболеваний, стрессе (психологические или тяжелые физические нагрузки) необходимо увеличивать дозу глюкокортикоидов в 1.5-3 раза на время острой фазы заболевания или момент воздействия стресса. В дальнейшем целесообразен возврат к обычной заместительной дозе, которую пациент принимал до болезни. В случае невозможности перорального приема глюкокортикоидов по любым причинам, возникновения любых острых состояний необходим переход на парентеральный путь их введения. Оптимальным препаратом также является гидрокортизон**.

У некоторых пациентов, получающих митотан**, могут наблюдаться симптомы минералкортикоидной недостаточности (гиперкалиемия, гипонатриемия, гипотония, слабость), несмотря на применение глюкокортикоидов в полной заместительной дозе.  В этом случае необходимо решить вопрос о добавлении к терапии флудрокортизона**, с учетом клинической картины, уровня электролитов и ренина/активности ренина плазмы [9].

3.3.3 Антирезорбтивная терапия

• 3.3.3.1 Рекомендуется взрослым пациентам с АКР и костными метастазами проводить антирезорбтивную терапию [8 ,13].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 5.

Комментарий. Метастазы в кости у пациентов с АКР ассоциированы с низким качеством жизни из-за болевого синдрома, в также с возникновением патологических переломов, компрессии спинного мозга и гиперкальциемии. В ходе нескольких рандомизированных исследований III фазы было показано, что что ингибиторы костной резорбции (M05B: Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей), такие как бисфосфонаты (M05BA) и деносумаб** (M05BX04), эффективны у пациентов с метастазами в кости при первичных злокачественных новообразований молочной железы, предстательной железы, легких. Достаточных данных для пациентов с АКР в настоящее время нет. Однако, основываясь на этих результатах, лечение пациентов с костными метастазами любых раков с помощью антирезорбтивной терапии стало общепринятой практикой. Поэтому у пациентов с АКР и костными метастазами целесообразно назначать бисфосфонаты (M05BA) в лечебных дозах в сочетании с потреблением кальция (A12AA Препараты кальция) и витамина D (A11CC05 колекальциферол**).

У пациентов с АКР и гиперкортицизмом отмечен повышенный риск глюкортикоидного остеопороза и остеопоротических переломов. Этой группе пациентов целесообразно проведение антирезорбтивной терапии с использованием «антиостеопорозных доз» бисфосфонатов (M05BA) или деносумаба** (M05BX04. Поскольку риск переломов быстро снижается после нормализации уровня кортизола в крови, продолжение антиостеопоротической терапии обычно не требуется после купирования гиперкортицизма.

3.3.4 Контрацепция

• 3.3.4.1 Рекомендуется пациенткам репродуктивного возраста, получающим цитотоксическую химиотерапию и/или терапию митотаном** подобрать эффективные методы контрацепции [130].

Уровень убедительности рекомендаций – С, уровень достоверности доказательств – 4.

Комментарий. Цитотоксическая химиотерапии и терапия митотаном** ассоциированы с потенциальными тератогенными эффектами, в связи с чем наступление беременности на фоне применения этих методов лечения противопоказано. Для предотвращения наступления нежелательной беременности пациенткам репродуктивного возраста целесообразно применение эффективных методов контрацепции (см также разд. 5.4).

На сегодняшний день известно, что клетки АКР могут экспрессировать эстрогеновые рецепторы. Кроме того, в доклинических исследованиях было показано, что эстрогены могут стимулировать прогрессирование АКР за счет перекрестных взаимодействий с сигнальными путями инсулиноподобного фактора роста (IGF, insulin-like growth factor). В связи с этим предпочтение следует отдавать не содержащим эстрогены контрацептивным препаратам (G03A Гормональные контрацептивы системного действия) и барьерным методам контрацепции [220].