Медуллярный рак щитовидной железы

3. Лечение

3.1 Хирургическое лечение

• При резектабельном локо-регионарном опухолевом процессе вне зависимости от наличия/отсутствия отдаленных метастазов (за исключением симптоматических и жизнеугрожающих), рекомендовано проведение тиреоидэктомии и лимфодиссекции (лимфаденэктомии) VI уровня с целью повышения выживаемости пациентов [4].    

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• При наличии доказанного ТАБ+/-смыв на кальцитонин метастатического поражения бокового лимфоколлектора помимо тиреоидэктомии с лимфодиссекцией (лимфаденэктомия) VI уровня дополнительно рекомендуется лимфодиссекция уровня II-V с целью повышения выживаемости пациентов [4].

Комментарии: При невозможности проведения радикального лечения (инвазия в пищевод, трахею, гортань) вопрос об объеме хирургического лечения первичной опухоли и регионарных метастазов решается индивидуально с учетом риска возможных осложнений и прогноза заболевания [4].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• В случае постановки диагноза МРЩЖ после гемитиреоидэктомии повторная операция – завершающая тиреоидэктомия с лимфодиссекций (лимфаденэктомия) VI уровня – рекомендована при мультицентрическом росте опухоли, положительном крае резекции, при повышенном уровне кальцитонина после операции в отсутствии отдаленных метастазов, наличии герминальной мутации RET или семейного анамнеза по синдрому МЭН2, при клинических признаках опухоли в остаточной тиреоидной ткани или лимфоузлах шеи с целью повышения выживаемости пациентов [2].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• При выявлении резектабельного регионарного рецидива рекомендовано проведение повторной лимфодиссекции (лимфаденэктомия), если это клинически целесообразно [4, 6]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: У трети пациентов с регионарным рецидивом возможно достижение локо-регионарного контроля и нормализации кальцитонина после повторных операций на шее. Предпочтительно проводить расширенную лимфодиссекцию (лимфаденэктомия), а не удаление отдельных метастазов, кроме случаев, когда расширенная лимфодиссекция (лимфаденэктомия) проведена ранее [6].

• Больным МРЩЖ после тиреоидэктомии рекомендована заместительная терапия левотироксином натрия** для поддержания тиреотропного гормона (ТТГ) в нормальных пределах [4].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств 5)

3.2 Медикаментозное лечение

• Больным с нерезектабельным и/или метастатическим МРЩЖ при наличии симптомов, в том числе карциноидного синдрома, или жизнеугрожающего состояния а также при прогрессировании в соответствии с критериями RECIST [15] рекомендовано проведение системной терапии [16].    

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: Системная терапия назначается пациентам при доказанном прогрессировании по критериям RECIST1.1 в случаях местно-распространенного нерезектабельного и/или метастатического МРЩЖ, симптомов компрессии или инвазии жизненно важных органов, развития паранеопластических эндокринных синдромов (диареи, АКТГ-зависимого гиперкортицизма).  Изолированное повышение уровня кальцитонина и РЭА без наличия подтвержденных метастазов не является основанием для назначения системной терапии. От назначения системной терапии целесообразно воздержаться также при небольших, медленно прогрессирующих метастазах и времени удвоения уровня кальцитонина и РЭА>2 лет.

• Для выбора препарата первой линии системной терапии МРЩЖ рекомендовано молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене RET в послеоперационном (биопсийном) материале. Если ранее обнаружена мутация в гене RET в крови, исследование в послеоперационном (биопсийном) материале не проводится [6, 22].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 5)

Комментарий: Пациентам с прогрессирующим неоперабельным и/или метастатическим МРЩЖ, у которых нет герминальной RET мутации или RET-статус неизвестен, рекомендовано исследование опухолевой ткани на наличие RET мутации [6]. Пациентам с подтвержденной герминальной RET мутацией дополнительное исследование опухолевой ткани не требуется.

• При наличии у больного герминальной или соматической мутации в гене RET и показаний к системной терапии, рекомендовано назначить селективный RET ингибитор (L01EX        Другие ингибиторы протеинкиназ) селперкатиниб в дозе 160 мг 2 раза в сутки, при массе тела >50 кг, или 120 мг 2 раза в сутки, при массе тела <50 кг [6, 22].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: В рандомизированном исследовании III фазы LIBRETTO-531 (n=291) продемонстрировано преимущество селперкатиниба по сравнению с вандетанибом** и кабозантинибом** у больных распространенным МРЩЖ с мутацией в гене RET. Терапия селперкатинибом снижала риск прогрессирования и смерти на 72% (HR 0,28, p<0,001). Получено преимущество селперкатиниба в отношении выживаемости без прогрессирования через 12 месяцев лечения (86,8% против 65,7%) и частоте объективного ответа (69,4% против 38,8%). Селперкатиниб имеет лучшую переносимость по сравнению с вандетанибом** и кабозантинибом**. Снижение дозы в группе селперкатиниба и контроля потребовалось 38,9% и 77,3%, отмена терапии – 4,7% и 26,8% соответственно [22]. Наиболее частые побочные явления – артериальная гипертензия (42,5%), сухость во рту (31,6%), диарея (26,4%) и повышение АЛТ (26,4%), редко удлинение интервала QT (4,7%) [22]. Эффективность селперкатиниба не зависела от предшествующего приема других ТКИ [21]. Препарат разрешен к применению с 2 лет. Назначение селперкатиниба детям и молодым взрослым в возрасте от 2 до 20 лет в дозе 92 мг/м2 дважды в день показало сопоставимый с взрослыми профиль безопасности и эффективности [42], что позволило FDA зарегистрировать препарат по ускоренной процедуре для детей 2х лет и старше (https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-selpercatinib-pediatric-patients-two-years-and-older-ret-altered)

• При отсутствии RET мутации или неизвестном RET-статусе, в качестве препарата первой линии системной терапии рекомендуется #вандетаниб** 300 мг в сутки перорально, до прогрессирования или неприемлемой токсичности [16-17].

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарий: Вандетаниб — мультитаргетный киназный ингибитор RET, VEGFR и EGFR. В III фазе рандомизированного исследования (ZETA) у пациентов с нерезектабельным, местно-распространенным и метастатическим МРЩЖ (n=331), вандетаниб** увеличивал выживаемость до прогрессирования с 19,3 до 30,5 месяцев. Данных об увеличении общей выживаемости не получено. На фоне лечения необходимо контролировать артериальное давление (АД), ЭКГ (интервал QT), функцию почек (креатинин, протеинурия). Развитие кардио- и нефротоксичности требует редукции дозы или отмены препарата (временной или постоянной) [16–17]. В исследовании у детей и подростков в возрасте от 5 до 18 лет препарат в дозе 100 мг/м²/сутки хорошо переносился и приводил к уменьшению размера опухоли [40]

• При прогрессировании МРЩЖ на фоне терапии #вандетанибом** или непереносимости #вандетаниба** рекомендована терапия #кабозантинибом** 60 мг в сутки перорально до прогрессирования или неприемлемой токсичности [18–20].

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарий: Кабозантиниб** — мультитаргетный ингибитор RET, VEGFR2 и MET. В фазе III рандомизированного исследования (EXAM) у пациентов с местно-распространенным и метастатическим МРЩЖ (n=330), кабозантиниб** в дозе 140 мг/сутки увеличивал выживаемость до прогрессирования с 4 до 11,2 месяцев. У 79% пациентов потребовалось снижение дозы из-за побочных эффектов. Редким серьезным побочным эффектом является кровотечение, перфорации и свищи желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Необходимо контролировать АД, уровень белка в моче, креатинин, электролиты в крови [18–19]. Учитывая плохую переносимость дозы 140 мг/сутки, предложено начинать лечение с дозы 60 мг/сутки. В рандомизированном исследовании 4 фазы (EXAMINER) у пациентов с прогрессирующим метастатическим МРЩЖ (n=247) эффективность лечения в дозе 60 мг/сутки была сопоставима с дозой 140 мг/сутки при меньшей токсичности [20]. У детей кабозантиниб** исследовали при солидных опухолях в дозе 40 мг/м2/сутки. Токсичность после первого курса (28 дней) отмечена у 19%, в поздние сроки – у 38% пациентов [41]. 

• В отдельных случаях рекомендовано использовать L01EX: другие ингибиторы протеинкиназны пациентам старше 18 лет (#сорафениб** 400 мг в 2 раза в день до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов, #сунитиниб** 50 мг раз в день до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов, #ленватиниб** 24 мг 1 раз в день до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов, #пазопаниб** 800 мг 1 раз в день до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов), если препараты первой линии не доступны или не эффективны [23-26].

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 4)

Комментарий: Результаты клинических исследований показали эффективность (#сорафениб**, #сунитиниб**, #ленватиниб**, #пазопаниб** у больных МРЩЖ [23-26]. Серьезные побочные эффекты на ТКИ: кровотечение, гипертензия, гепатотоксичность. Препарат назначается только если ожидаемая польза выше риска осложнений.

• При рецидивном неоперабельном или метастатическом медуллярном раке щитовидной железы, прогрессирующем на стандартных режимах таргетной терапии, при высокой опухолевой нагрузке (TMB> 10 мутаций/Mb), рекомендуется #пембролизумаб** 200 мг в/в капельно день 1, продолжительность курса 21 день, до прогрессирования или неприемлемой токсичности с целью повышения выживаемости пациентов [6, 27].

Уровень убедительности рекомендаций — A (уровень достоверности доказательств — 3)

Комментарий: Эффективность лечения пембролизумабом** оценивалась в клиническом исследовании II фазы (KEYNOTE-158) у больных с распространенными солидными опухолями, в том числе раком щитовидной железы. Пембролизумаб** был эффективным при высокой мутационной нагрузке (> 10 мутаций/Mb) при широком спектре опухолей, включая рак щитовидной железы [27].

3.3 Другие методы лечения

• При единичных или симптомных метастазах рекомендовано проведение локальных методов лечения:  хирургическое удаление опухоли, радиочастотная аблация (РЧА), эмболизация, лучевая терапияс целью повышения качества жизни пациентов [28-30, 39].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• При метастатическом поражении костей скелета при выраженном болевом синдроме или угрозе переломов рекомендовано проведение вертебропластики, резекции кости, РЧА, дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в том числе стереотаксической, с целью повышения качества жизни пациентов [4, 28].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• При острой компрессии спинного мозга рекомендовано назначение кортикостероидов системного действия и хирургическая стабилизация позвоночника с целью улучшения качества жизни пациентов [4].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с метастазами в кости с целью снижения риска патологических переломов рекомендовано назначение M05BA: бифосфонаты [4, 35].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: опыт применения бифосфонатов #  при МРЩЖ немногочислен. Введение бифосфонатов может вызвать гипокальциемию, что необходимо учитывать у пациентов с послеоперационным гипопаратиреозом.

• При метастатическом поражении печени, в случае симптомных метастазов и неэффективности таргетной терапии рекомендовано проведение резекции печени при солитарных очагах или химио-/эмболизации при солитарных и множественных очагах с целью повышения качества жизни и выживаемости [4, 29, 30, 39]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• При наличии солитарных метастазов в головном мозге рекомендовано хирургическое лечение или проведение стереотаксической лучевой терапии с целью повышения выживаемости пациентов [31, 32]. 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) 

• Системная радионуклидная терапия Самарий, 153 Sm оксабифором пациентам старше 18 лет, с учетом тераностического подхода, рекомендуется при наличии накопления остеотропных РФП по результатам остеосцинтиграфии или ОФЭКТ и подтверждении метастатического поражения скелета по результатам рентгенологических и / или магнитно-резонансного томографического исследований с целью повышения качества жизни пациентов с МРЩЖ [33-34].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств -5)

• Системная радионуклидная терапия Самарий, 153 Sm оксабифором рекомендуется пациентам старше 18 лет с подтвержденным метастатическим поражением скелета (количество очагов ≥3) с целью купирования болевого синдрома, при отсутствии симптомов сдавления спинного мозга, с интервалом 3-6 месяцев, лечебной активностью 0,5-1,0 мКи/кг [33-34].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.4 Обезболивание

Порядок обезболивания и рекомендации по его проведению при МРЩЖ соответствуют рекомендациям «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи», представленным в рубрикаторе клинических рекомендаций Минздрава России

Диетотерапия

Не применяется.