Болезнь Помпе

3. Лечение

Лечение БП включает как патогенетическое лечение — назначение ферментной заместительной терапии (ФЗТ), так и проведение симптоматической терапии.

3.1 Патогенетическое лечение

• Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом болезнь Помпе проведение ферментной заместительной терапии с целью замедления прогрессирования болезни, улучшения состояния костно-мышечной системы и стабилизации состояния дыхательной системы, повышения выживаемости и удлинения периода их жизни до наступления необходимости в вентиляции легких и кресле-коляске [15, 17, 28, 29].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: в Российской Федерации, странах ЕС и США зарегистрировано 2 препарата для ФЗТ БП - алглюкозидаза альфа и авалглюкозидаза альфа.

• Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом болезнь Помпе проведение ферментной заместительной терапии препаратом Авалглюкозидаза альфа (код АТХ: A16AB22) с целью замедления прогрессирования болезни, улучшения состояния костно-мышечной системы и стабилизации состояния дыхательной системы, повышения выживаемости и удлинения периода их жизни [46, 49].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: выбор препарата патогенетической терапии осуществляется лечащим врачом. Авалглюкозидаза альфа — это кислая альфа-глюкозидаза человека, продуцируемая в клетках яичников китайского хомячка (Chinese Hamster Ovary — СНО) с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Препарат зарегистрирован в Российской Федерации. Применяется у детей от 6 месяцев, подростков и взрослых пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе. Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами с болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нейромышечными заболеваниями. Пациентам с болезнью Помпе с поздним началом назначают следующий режим дозирования авалглюкозидазы альфа: 20 мг/кг массы тела 1 раз каждые 2 недели. Пациентам с младенческой формой болезни Помпе назначают следующий режим дозирования авалглюкозидазы альфа: 40 мг/кг массы тела 1 раз каждые 2 недели. Безопасность и эффективность применения авалглюкозидазы альфа у детей в возрасте 6 месяцев и младше еще не установлены. Нет доступных данных о пациентах в возрасте 6 месяцев и младше.

• Рекомендовано пациентам с установленным диагнозом болезнь Помпе проведение ферментной заместительной терапии препаратом аглюкозидаза альфа (АТХ: A16AB07) с целью замедления прогрессирования болезни, улучшения состояния костно-мышечной системы и стабилизации состояния дыхательной системы, повышения выживаемости и удлинения периода их жизни [15, 17, 29, 30, 47, 49, 52].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: одним из препаратов для патогенетической ФЗТ болезни Помпе является аглюкозидаза альфа, препарат зарегистрирован в Российской Федерации. Препарат аглюкозидаза альфа (Код АТХ: A16AB07), рекомбинантный фермент, синтезируемый клеточной линией, полученной из яичников китайских хомячков. Аглюкозидаза альфа восполняет активность лизосомальной КАГ, что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц, включая дыхательные мышцы. Препарат хорошо переносится, не имеет выраженных побочных эффектов. Показан для долговременной ФЗТ у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе всех возрастов. На данный момент эффективность и безопасность алглюкозидазы альфа оценена в клинических исследованиях как у детей, так и у взрослых пациентов.

Препарат выпускается во флаконах, количество лиофилизата в которых эквивалентно 50 мг активного вещества. Вводится в/в капельно в дозировке 20 мг/кг веса пациента. Раннее начало терапии очень важно, так как позволяет добиться лучших клинических исходов. Доказано, что применение ФЗТ при младенческой форме болезни уменьшает риск смерти на 99%, а риск смерти или необходимости в инвазивной вентиляции легких – на 92% [30].

Своевременное назначение терапии алглюкозидазой альфа вызывает обратное развитие кардиомиопатии у пациентов с младенческой формой БП, улучшает показатели мышечной силы, двигательной активности и стабилизирует состояние дыхательной системы у детей и взрослых пациентов. Терапия аглюкозидазой альфа пациентов с поздней формой болезни замедляет прогрессирование болезни, улучшая состояние костно-мышечной системы и стабилизируя состояние дыхательной системы, повышает выживаемость пациентов и удлиняет период их жизни до наступления необходимости в вентиляции легких и кресле-коляске. Препарат вводится в/в капельно в дозировке 20 мг/кг веса. раз в две недели. В литературе имеются единичные описания другого режима дозирования (введения более высокой дозы фермента и более часто для пациентов с ранними формами заболевания).

Оба препарата, алглюкозидаза альфа и авалглюкозидаза альфа, представляют собой рекомбинантный фермент кислая альфа-глюкозидаза человека, продуцируемая в клетках яичников китайского хомячка (Chinese Hamster Ovary – СНО) с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Препараты вводятся с целью восполнения активности лизосомной КАГ, что приводит к стабилизации или восстановлению функции скелетных и сердечной мышц, включая дыхательные мышцы. Авалглюкозидаза альфа отличается увеличенным количеством фрагментов бис-M6Ф на сайтах гликозилирования, что приводит к усилению клеточного поглощения, большей степени истощения гликогена и к улучшению клинических исходов по сравнению с алглюкозидазой альфа. Авалглюкозидаза альфа содержит в 15 раз больше маннозо-6-фосфатных (M6P) фрагментов по сравнению с алглюкозидазой альфа. Переключение с одного препарата на другой возможен в следующую запланированную инфузию [49, 53].

Авалглюкозидаза альфа представляет собой модификацию алглюкозидазы альфа, в которой увеличение количества фрагментов бифосфолилированного маннозо-6-фосфата (М6Ф) на сайтах гликозилирования приводит к усилению клеточного поглощения, большей степени клиренса гликогена и к улучшению клинических исходов по сравнению с лечением алглюкозидазой альфа [49, 53].

Переключение пациента, состояние которого ранее было стабилизировно на препарате алглюкозидаза альфа, но в настоящее время наблюдается субоптимальный ответ или снижение эффективности данного лечения (отрицательная динамика показателей — снижение ФЖЕЛ на 10-15%, снижение выносливости согласно тесту 6-минутной ходьбы) на препарат авалглюкозидаза альфа может дать дополнительные клинические преимущества и улучшить прогноз заболевания [49, 53].

Первые 3 инфузии необходимо проводить в стационаре, с целью раннего выявления и своевременного купирования возможных нежелательных реакций на введение препарата. Необходимо проведение мониторинга витальных функций — измерение частоты сердечных сокращений, измерение артериального давления на периферических артериях, определение степени насыщения гемоглобина кислородом (SatO₂), или сатурации во время проведения инфузии. Введение ФЗТ проводится регулярно при наличии показаний в случае осложненного течения болезни — в условиях круглосуточного стационара, в стабильном состоянии — в стационаре дневного пребывания или амбулаторно 1 раз в 2 недели. Необходимо учитывать следующие особенности проведения ФЗТ при МБП:

– не кормить ребенка за 3-4 часа до проведения инфузии — предупреждение аспирации, возможное проведение реанимационных мероприятий;

– разведение препарата в минимальном объеме;

– введение препарата при первых инфузиях должно проводится в центральный венозный катетер или при введении в периферический венозный катетер необходимо иметь два доступа, в дальнейшем необходимо установка инфузионной порт-системы;

– инфузии с ограниченной скоростью (повышение на 0,5-1 мл/ч каждые 30-60 мин), учитывая высокий риск декомпенсации сердечной недостаточности на фоне гиперволемии.

3.2 Симптоматическое лечение

По симптоматической терапии БП нет рандомизированных контролируемых исследований. Все приведенные ниже рекомендации отражают экспертное мнение специалистов из разных стран. Симптоматическую терапию назначают в соответствии с клиническими рекомендациями, разработанными для соответствующей патологии [3, 15, 29, 30].

• Рекомендуется всем пациентам с болезнью Помпе вакцинация с профилактической целью [15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: диагноз БП не является противопоказанием для проведения прививок. Помимо вакцин, включенных в национальный календарь прививок, в т.ч., следует проводить ежегодную сезонную вакцинацию от гриппа пациенту и ближайшему окружению, в период первых 2 лет жизни (для младенческой формы БП) – пассивная иммунизация против респираторно-синцитиальной инфекции [55,56], а также пациента с БП следует вакцинировать против пневмококковой [57,58].

 БП не является противопоказанием для вакцинации против коронавирусной инфекции нового типа (COVID-19) [59], проводится по эпидемиологическим показаниям. Противопоказания — согласно Инструкциям к соответствующим препаратам.

• Рекомендуется всем пациентам с болезнью Помпе лечение любых инфекций дыхательных путей начинать в максимально ранние сроки и максимально агрессивно с целью минимизации риска респираторных осложнений и дыхательной недостаточности [15,31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется пациентам с болезнью Помпе прием препаратов A11CC Витамин D и его аналоги, A12AA препараты кальция, М05BA бифосфонаты с целью профилактики развития остеопороза [15, 17, 27, 31].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: снижение минеральной плотности костей является частой находкой у пациентов с БП и по данным последних исследований достигает уровня 67% случаев [32]. Остеопения и остеопороз обнаруживаются как при МБП, так и у детей и взрослых с БППН. Неустойчивость при ходьбе, сложность поддержания равновесия в результате мышечной слабости, в сочетании с остеопорозом угрожает развитием переломов костей и позвоночника. Все пациенты с БППН, независимо от степени обездвиженности (например, нуждающиеся в кресле-каталке), должны быть обучены всем мерам предосторожности для профилактики падения и переломов в быту.

3.3 Иное лечение

• Рекомендуется пациентам с болезнью Помпе включение в рацион специализированных высококалорийных и высокобелковых смесей с целью поддержания мышечной массы и улучшения качества жизни [15, 51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: также применяют антирефлюксные смеси для профилактики аспирации.

• Рекомендуется пациентам с болезнью Помпе при появлении сложностей с глотанием — зондовое кормление, или совмещение перорального и зондового питания при сохранении адекватного глотания и отсутствии поперхивания с целью профилактики аспирации [15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется пациентам с болезнью Помпе назодуоденальное зондовое кормление при сохранении рефлюкса с целью профилактики аспирации [15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)