Злокачественное новообразование бронхов и легкого

3. Лечение

3.1. Лечение пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Один из основных методов лечения РЛ для I-II, частично III стадии – хирургический. Объем операции определяется распространенностью опухолевого процесса, гистологической формой опухоли и функциональным состоянием пациента.

При карциноидных опухолях хирургический метод является основным. Карциноидные опухоли, особенно их типичные формы, характеризуются менее агрессивным местным инфильтративным ростом и отдаленным метастазированием, чем другие (более часто встречающиеся) формы НМРЛ – плоскоклеточный и железистый рак. Карциноиды развиваются чаще в крупных бронхах 1, 2 и 3-го порядка и характеризуются преимущественно экзофитным, внутрипросветным ростом, без распространения опухоли по стенке бронха, что часто позволяет выполнить органосохраняющую радикальную операцию в объеме лоб-, билобэктомии с использованием резекции и реконструкции бронхов и трахеи или изолированную радикальную резекцию бронхов, трахеи и ее бифуркации с сохранением функции всего легкого (A16.09.018.001. Пластика бронха. Реконструктивные операции на трахее и бронхах). При получении планового гистологического заключения типичной нейроэндокринной опухоли после диагностической атипичной резекции лёгкого с тотальным удалением опухоли и гистологически подтверждённым отрицательным краем резекции (R0) у больных с ограниченными функциональными резервами выполненный объём резекции следует считать достаточным. Эндоскопическое, эндобронхиальное удаление карциноидных опухолей может быть проведено у пациентов без прорастания опухолью всей стенки бронха, у которых по тем или иным причинам нельзя провести радикальную резекцию легкого и бронха открытым способом или через торакоскопический доступ. При обследовании до операции всегда сложно установить истинную глубину поражения опухолью стенки бронха [14,17].

3.1.1. Принципы лечения пациентов с 0-IIIА стадиями заболевания

Пациенты 0-IIIА стадиями НМРЛ, с IIIB (T3N2) – являются потенциально операбельными (при возможности R0-резекции), с учетом функциональных показателей [1, 2].

• Пациентам с 0-IIIA стадиями НМРЛ рекомендуется хирургическое лечение с целью повышения выживаемости данных пациентов при условии соблюдения требований к радикальной операции (R0 резекция), и функциональной операбельности. При планировании операции в объеме пневмонэктомии следует обсудить возможные варианты терапии на мультидисциплинарном консилиуме с участием, в том числе, пациента [7,12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: стандартный объем операции включает анатомическую резекцию легкого (сегмент-, лоб-/билобэктомию или пневмонэктомию) с ипсилатеральной систематической медиастинальной лимфодиссекцией (удалены минимум 6 лимфатических узлов: не менее 3 корневых или бронхопульмональных, не менее 3 – медиастинальных (средостенных) из 3-х разных групп (в том числе минимум 1 лимфатический узел из бифуркационной группы))

Для пациентов с Т3 (отсев в ту же долю) может быть предложено хирургическое лечение

Для пациентов с Т4 (отсев в другую долю) хирургическое лечение может рассматриваться как возможная опция.

Торакоскопические операции при клинической форме РЛ I стадии могут быть рассмотрены как стандартный вариант хирургического лечения наряду с обычными открытыми вмешательствами [15- 20].

Торакоскопические операции при II стадии оптимально выполнять только в лечебных учреждениях с большим опытом подобных хирургических вмешательств.

• Не рекомендуются адъювантная химиотерапия (ХТ) и ЛТ пациентам с I стадией заболевания (кроме Ib стадией высокого риска) [12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам группы высокого риска с IB стадией (вовлечение висцеральной плевры, сосудистая инвазия, низкая степень дифференцировки, хирургическое лечение в объеме атипичной резекции, Nх, возраст моложе 75 лет) рекомендуется адъювантная химиотерапия (ХТ) с целью повышения выживаемости данных пациентов [20].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1)

• Пациентам с распространенностью заболевания сT1-2N0 в случае невозможности проведения хирургического лечения или отказа пациента рекомендуется дистанционная лучевая стереотаксическая гипофракционная терапия (A07.30.009.001 конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая) по радикальной программе (высокодозированное облучение) с использованием крупных доз за фракцию (РОД 10-18 Гр, СОД 50-54 Гр) с целью повышения выживаемости данных пациентов [11,24].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• В случае отсутствия морфологической верификации решение о проведении стереотаксической лучевой терапии данной категории больных может быть принято расширенным консилиумом медицинской организации на основании динамики рентгенологических данных (КТ или ПЭТ-КТ). Подтверждение биопсии перед SBRT настоятельно рекомендуется, но не является обязательным условием, если эта процедура сопряжена с высоким риском осложнений.

Возможные режимы фракционирования:

• 7,5 Гр 8 Фр ультрацентральные опухоли*

• 12 Гр 5Фр центральные опухоли

• 20 Гр 3Фр периферические опухоли

* При облучении ультрацентрических опухолей (планируемый целевой объем примыкает к или накладывается на проксимальную часть бронхиального дерева, пищевод или трахею), целесообразно использовать схему со стандартным фракционированием [7, 12, 19,32].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: лечение проводится с использованием методов контроля дыхания.

• Пациентам со II стадией НМРЛ рекомендуется проведение адъювантной лекарственной противоопухолевой терапии в целях повышения показателей выживаемости (см. табл. 3). Предоперационное противоопухолевое лечение данной группе пациентов не рекомендуется в связи с отсутствием доказательств влияния этого лечения на их выживаемость [20–23].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: режимы адъювантной лекарственной противоопухолевой терапии см. табл. 3.

• Пациентам со II стадией НМРЛ в случае невозможности проведения хирургического лечения рекомендуется ХТ, или ЛТ, или ХЛТ с целью повышения выживаемости данных пациентов [7, 12, 19].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Неоадъювантная лекарственная терапия (2-4 курса) рекомендуется операбельным пациентам с IIIA (со статусом лимфатических узлов N2) и операбельной IIIB (T3N2) стадией, доказанной по данным патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала или ПЭТ/КТ, в качестве этапа комбинированного лечения [294].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Пациентам, которые являются кандидатами для неоадьювантной лекарственной терапии (операбельным пациентам с IIIA (со статусом лимфатических узлов N2), операбельной IIIB (T3N2) стадией, доказанной по данным патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала или ПЭТ-КТ, имеющих экспрессию PD-L1 >1% при постановке первичного диагноза, показано проведение НАХТ в комбинации с ингибиторами контрольных точек иммунитета (ИКТ, L01F Моноклональные антитела и конъюгаты антител): #ниволумаб** 360 мг 1 раз в 3 нед [334], или #пембролизумаб** 200 мг 1 раз в 3 нед или #дурвалумаб** 1500 мг 1 раз в 3 нед. [347] (для пациентов с погранично резектабельными стадиями) + платиносодержащие режимы ХТ (режимы неоадьювантной лекарственной терапии см. таблица 2). Противопоказания для назначения ИКТ могут включать активные или ранее документированные аутоиммунные поражения, иммуносупрессивную терапию, драйверные мутации, ассоциированные с меньшим выигрышем от ИТ (мутации EGFR, транслокации ALK).

Таблица 2. Рекомендуемые схемы комбинированной неоадъювантной лекарственной терапии при немелкоклеточном раке легкого

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Примечание: фактическая доза карбоплатина** рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения.

• Адъювантная ХТ, при отсутствии противопоказаний, рекомендуется пациентам во всех случаях N+ с целью повышения выживаемости данных пациентов [2].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• ЛТ рекомендуется пациентам с НМРЛ при нерадикальной операции (R+), так как уменьшает риск рецидива у данных пациентов [7].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Относительными показаниями к послеоперационной ЛТ у пациентов с НМРЛ могут являться:

• экстракапсулярное распространение при N2;

• поражение самого высокого из резецированных лимфатических узлов (потенциально не радикальная резекция);

• неадекватная лимфаденэктомия и/или N2 с выходом опухоли за пределы капсулы: я c целью улучшения локорегионарного контроля рекомендуется ХЛТ (последовательный вариант) до 54 Гр в режиме стандартного фракционирования [11].

Послеоперационная ЛТ не влияет на ОВ пациентов НМРЛ.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Таблица 3. Рекомендуемые режимы адъювантной лекарственной терапии, в т.ч. периоперационные схемы лечения

• После завершения 1-4 курсов платиносодержащей ХТ пациентам с положительной экспрессии PD-L1 в ≥50% опухолевых клеток без активирующих мутаций в генах EGFR, ALK, рекомендуется поддерживающая ИТ атезолизумабом** (если не проводилась неоадъювантная терапия с включением ИТ) [240].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

• Пациентам с Ib-IIIA стадией при выявлении активирующих мутаций гена EGFR (делеции в 19-м экзоне; точечная замена p.L858R в 21-м экзоне) рекомендуется адъювантная таргетная терапия ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста 3-го поколения осимертинибом** (L01E ингибиторы протеинкиназы) в течение 3 лет, с целью улучшения безрецидивной и общей выживаемости у данных пациентов. Таргетная терапия может быть начата после адъювантной ПХТ (до 26 недель после операции) или вместо адъювантной ПХТ (до 10 недель после операции) [204].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

• У пациентов с Ib-IIIA с выявленной ALK транслокацией адъювантная терапия препаратом алектиниб** 600 мг 2 р/сут в течение 2 лет улучшала показатели безрецидивной выживаемости [239]. При исходно нерезектабельной опухоли у пациентов в удовлетворительном общем состоянии (0-1 балл по шкале ECOG, приложение Г3) при IIIА стадии заболевания на 1-м этапе рекомендуется одновременная химиолучевая терапия; у пациентов с оценкой 2 балла по шкале оценки общего состояния пациента Восточной объединенной онкологической группы ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) предпочтительнее последовательное использование 2 методов в целях повышения выживаемости данных пациентов [2]. Рекомендуемые подходы к проведению ХЛТ и ведению пациентов после завершения ХЛТ описаны в разделе 3.1.2.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с IIIA стадией заболевания после завершения одновременной ХЛТ пациентам, не имеющим признаков прогрессирования болезни (контрольное КТ [компьютерная томография органов грудной полости с внутривенным болюсным контрастированием, компьютерная томография органов брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным болюсным контрастированием] целесообразно проводить непосредственно после окончания ХЛТ), без активирующих мутаций в гене EGFR/ALK и при уровне экспрессии PD-L1 более 1%, рекомендуется поддерживающая иммунотерапия дурвалумабом**. С началом поддерживающего этапа не позже 60 дней от окончания лучевой терапии с целью улучшения выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у этих пациентов. Препарат назначается в дозе 10 мг/кг в виде 60-минутной внутривенной инфузии каждые 2 нед., либо в дозе 1500 мг 1 раз в 4 недели в течение не менее 12 мес., или до прогрессирования, или до развития непереносимой токсичности [40,42].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

3.1.2. Принципы лечения пациентов с IIIB-IIIC стадией заболевания

• Пациентам с IIIB-IIIC стадией НМРЛ на 1-м этапе рекомендуется одновременная химиолучевая терапия для достижения ремиссии и увеличения выживаемости [23,35]. Важнейшими целями современной ЛТ являются достижение максимального контроля опухоли и минимизация токсичности лечения. Минимальным технологическим стандартом является 3D-ХЛТ.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Стадии IIIB и IIIC являются неоперабельными, IIIB (T3N2) – является потенциально операбельной (при возможности R0-резекции), для данной категории пациентов возможно проведение одновременной (предпочтительно) или последовательной ХЛТ в качестве основного метода лечения. Планируемая СОД ЛТ в рамках ХЛТ должна составлять 60 Гр (± 10 %) в течение 6 нед. (перерывы в лечении снижают эффективность); рекомендуемые режимы ХТ при одновременной ХЛТ представлены в табл.4. Режимы ХТ включают соединения платины: цисплатин** или карбоплатин** при противопоказаниях к цисплатину**.

Одновременная ХЛТ дает более высокие результаты по сравнению с последовательной у пациентов с нерезектабельным НМРЛ III стадии, однако, она более токсична и назначается только пациентам в удовлетворительном общем состоянии (по шкале ECOG 0-1 балл). При ослабленном состоянии пациента (по шкале ECOG 2 балла) целесообразно последовательное применение ХТ и ЛТ. Вопрос о тактике ведения решается индивидуально на мультидисциплинарном консилиуме.

Важнейшими целями современной ЛТ являются максимизация контроля опухоли и минимизация токсичности лечения. Минимальным технологическим стандартом является 3D-ХЛТ.

Более «продвинутые» технологии уместны, когда это необходимо для безопасного подведения дозы ЛТ. Эти технологии включают (но не ограничиваются ими) 4D-КТ и/или ПЭТ-КТ, IMRT, VMAT, IGRT (конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая), синхронизацию дыхания.

Рандомизированные исследования применяемых сегодня технологий ЛТ демонстрируют снижение токсичности и улучшение выживаемости по сравнению с более старыми методами. В проспективном исследовании «радикальных программ» ХЛТ для пациентов с НМРЛ III стадии (RTOG 0617) IMRT ассоциировалась с почти 60%-ым снижением (с 7,9% до 3,5%) частоты лучевых пневмонитов, а также аналогичными улучшениями выживаемости и контроля опухоли по сравнению с 3D-ХЛТ.

Дистанционная ЛТ первичной опухоли и пораженных лимфатических узлов: ЛТ с IMRT, VMAT, IGRT, синхронизацией дыхания (минимально необходимые требования: 3D конформная ЛТ) РОД 2 Гр, СОД 60Гр +/- 10%Гр (КТ, ПЭТ).

Проведение индукционной ХТ не целесообразно, так как этот подход не позволяет достичь преимуществ в эффективности над стандартной ХЛТ. Индукционную ХТ следует рассматривать при значительных размерах опухоли и невозможности достижения запланированных объемов облучения. Не показано проведение консолидирующей ХТ после ХЛТ в связи с отсутствием преимуществ в ВБП. Режимы химиотерапии, применяемые в комбинации с лучевой терапией указаны в таблице 4.

Таблица 4. Режимы химиотерапии, часто применяемые в лечении IIIА, IIIB, IIIC стадий НМРЛ в комбинации с лучевой терапией

Примечание: фактическая доза карбоплатина** рассчитывается индивидуально, исходя из уровня креатинина в крови пациента накануне проведения лечения.

• После завершения ХЛТ в одновременном или последовательном вариантах пациентам, не имеющим признаков прогрессирования заболевания (контрольное КТ органов грудной полости и УЗИ органов брюшной полости (комплексное), другие дополнительные исследования по показаниям целесообразно проводить непосредственно после окончания ХЛТ) и противопоказаний к иммунотерапии, без активирующих мутаций в гене EGFR/ALK и при уровне экспрессии PD-L1 более 1% рекомендуется иммунотерапия дурвалумабом**. С началом поддерживающего этапа не позже 60 дней** независимо от окончания лучевой терапии, уровня экспрессии PD-L1. [42].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Препарат назначается в дозе 10 мг/кг в виде 60-минутной в/в инфузии каждые 2 нед. либо в дозе 1500 мг в виде 60-минутной в/в инфузии каждые 4 нед. в течение не менее 12 мес. или до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. Поддерживающая терапия дурвалумабом** у больных с драйверными мутациями в генах EGFR или ALK может быть ассоциирована с более низкой эффективностью [42].

• У больных с активирующими мутациями в гене EGFR (делеция в 19 экзоне и мутация L858R) рекомендуется поддерживающая терапия осимертинибом** (80 мг в сут внутрь до прогрессирования или непереносимой токсичности) после ХЛТ улучшает безрецидивную выживаемость [241, 345].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Пациентам с неоперабельными локорегиональными рецидивами после радикального хирургического лечения возможно проведение ХЛТ. Возможно проведение 3-4 циклов ХТ перед ЛТ, либо 2-4 циклов ХТ одновременно с ЛТ. После окончания ЛТ в отсутствие признаков прогрессирования процесса необходимо рассмотреть вопрос о проведении консолидирующей иммунотерапии дурвалумабом** в течение 12 месяцев. Для достижения максимальной эффективности и безопасности комбинированного лечения (ХЛТ + иммунотерапия) крайне важным является мультидисциплинарное планирование стратегии лечения пациентов с III стадией НМРЛ, преемственность между специалистами, сокращение сроков между окончанием ХЛТ и началом иммунотерапии.

• При противопоказаниях к ХЛТ рекомендуется проводить системное лекарственное лечение (см. раздел 3.1.3.1), включая молекулярно-направленное и иммунотерапию. При наличии противопоказаний к проведению химиотерапии возможно рассмотреть вариант проведения ЛТ в монорежиме [317].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.1.3. Принципы лечения пациентов с IV стадией заболевания

• Рекомендуется проводить противоопухолевую лекарственную терапию. Лечение пациентов с IV стадией НМРЛ следует расценивать как паллиативное, направленное на увеличение продолжительности жизни, улучшение ее качества и эффективный контроль за симптомами болезни. Раннее начало противоопухолевой терапии, поддерживающей и сопроводительной симптоматической терапии увеличивает продолжительность жизни [7, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с IV стадией рекомендуется назначать лечение с учетом предиктивных и прогностических факторов [43, 44].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: режимы 1-й линии комбинированной платиносодержащей химиотерапии немелкоклеточного рака легкого IV стадии представлены в табл. 5.

• При выявлении активирующих мутаций гена EGFR (18-21-й экзоны) или транслокаций ALK, ROS1, мутации BRAF V600E, рекомендуется назначение таргетной терапии [43–51] (см. 3.1.3.4.).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При отсутствии драйверных молекулярно-генетических нарушений рекомендуется ХТ, химиоиммунотерапия или ИТ в зависимости от ряда клинических и лабораторных параметров, в некоторых случаях с учетом уровня экспрессии PD-L1 опухолевыми клетками (см. 3.1.3.1 Химиотерапия 1-й линии) [12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.1.3.1. Химиотерапия 1-й линии

Рекомендации по применению активных режимов 1-й линии комбинированной платиносодержащей ХТ для лечения пациентов с IV стадией НМРЛ (табл. 5) представлены ниже.

Таблица 5. Активные режимы 1-й линии комбинированной платиносодержащей химиотерапии немелкоклеточного рака легкого IV стадии

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Примечание: фактическая доза карбоплатина** рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения.

Сокращения: в/в – внутривенно, AUC – площадь под фармакологической кривой.

Комментарий: комбинация цисплатина** с пеметрекседом** у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ в метаанализе показала преимущество по сравнению с комбинацией с гемцитабином**[60].

• Всем пациентам с IV стадией НМРЛ без активирующих мутаций в состоянии, оцениваемом в 0-2 балла по шкале ECOG (см. приложение Г3), при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение комбинированной платиносодержащей ХТ [62–64].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: режимы представлены в таблице 5. Целесообразны 4 цикла ХТ при контроле роста опухоли (стабилизации, полном или частичном регрессе); число циклов может быть увеличено до 6 при нарастающем объективном эффекте и удовлетворительной переносимости [65]. При неплоскоклеточном РЛ при отсутствии признаков прогрессирования заболевания после 4-6 циклов лечения возможна поддерживающая терапия пеметрекседом**, или бевацизумабом**, или их комбинацией, если эти препараты входили в схему 1-й линии лечения. Для контроля эффективности лечения необходимо проводить обследование с использованием методов объективной визуализации (КТ, рентгенографии, МРТ, ПЭТ-КТ, сцинтиграфии костей скелета) до начала лечения, после каждых 2 циклов ХТ в сроки около 2 нед от 1-го дня четного циклов и далее 1 раз в 6-12 нед с учетом клинических показаний. Представляется целесообразным применять тот же метод оценки, что и до начала лечения.

• Рекомендуется рассмотреть возможность проведения монохимиотерапии (винорелбин**, гемцитабин**, этопозид**, пеметрексед**) для лечения пациентов, состояние которых оценивается в 2 балла по шкале ECOG (см. приложение Г3); в качестве минимального варианта лечения.

• этопозидом** 50 мг/м² внутрь в течение 14-21 дня с повторением циклов каждые 28 дней [54; 273, 297];

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• винорелбином** (прием внутрь или внутривенное введение), пеметрекседом** (при неплоскоклеточном НМРЛ), таксанами, гемцитабином** [67–69].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: режимы см. табл. 6.

• моноиммунотерапия пембролизумабом** при уровне экспрессии PD-L1 >50% [78],

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

• При непереносимости ХТ и экспрессии PD-L1 >1% может быть рекомендован пембролизумаб** [242].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• При непереносимости ХТ и ECOG 2 при любом уровне PD-L1 может быть рекомендован атезолизумаб** [242]

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Таблица 6. Режимы терапии для лечения пациентов, состояние которых оценивается в 2 балла по шкале ECOG

Сокращения: в/в – внутривенно, НМРЛ – немелкоклеточный рак легкого.

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты.

• Рекомендуется в случае метастатического поражения костей (литического и смешанного характера) назначать бифосфонаты или деносумаб** (оптимально) в целях уменьшения болевого синдрома у пациентов [69, 75].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется при угрозе перелома либо с обезболивающей целью паллиативная ЛТ на область симптомного метастатического поражения костей [77].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств –1).

3.1.3.2. Иммунотерапия

Иммунотерапия относится к эффективному при НМРЛ виду системной лекарственной терапии и включает ингибиторы контрольных точек (L01X Другие противоопухолевые препараты). При НМРЛ применяются ингибиторы контрольных точек иммунитета PD-1 (ниволумаб**, пембролизумаб**, пролголимаб**), лиганда PD-L1 (атезолизумаб**, дурвалумаб**) и CTLA-4 (#ипилимумаб**).

Рекомендации по применению режимов лекарственных препаратов, назначаемых в рамках ИТ и ХТ, для лечения пациентов с НМРЛ (табл. 7) представлены ниже.

Таблица 7. Иммуно- и иммунохимиотерапия в первой линии лечения немелкоклеточного рака легкого.

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Примечания: фактическая доза карбоплатина** рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения).

Сокращения: в/в – внутривенно, AUC – площадь под фармакокинетической кривой.

Возможно применение иммунотерапии в комбинации с цитостатическими препаратами (L01BA Аналоги фолиевой кислоты, L01CD Таксаны, L01XA Соединения платины) и изолированно. Применение иммунотерапии целесообразно у больных без активирующих мутаций EGFR, BRAF или транслокаций ALK, ROS1.

Комментарий: наиболее эффективным можно считать применение иммунотерапии только у пациентов с высоким (≥50% опухолевых клеток) или ультравысоким (≥90% опухолевых клеток) уровнем экспрессии PD-L1. В остальных группах (1-49%, <1%) число чувствительных пациентов невелико, а критериев для определения таких пациентов до лечения на текущий момент нет, в связи с чем применение иммунотерапии целесообразно в сочетании с ПХТ, что, однако не сопровождается критическим улучшением результатов для группы пациентов с отсутствием PD-L1 экспрессии [246- 253].

У больных с экспрессией PD-L1 в ≥50% опухолевых клеток дополнение терапии ингибиторами контрольных точек (другие противоопухолевые препараты) крайне желательно. При высокой ≥50% и тем более ультравысокой экспрессии PD-L1 (≥90%), курении в анамнезе, небольшом объеме опухолевой массы и отсутствии выраженных симптомов, связанных с опухолевым процессом, возможно применение иммунотерапии без цитостатического компонента – пембролизумабом** [246, 251], атезолизумабом** [247, 248, 253].

При непереносимости ХТ в качестве иммунотерапии I линии при распространенном НМРЛ с экспрессией PD-L1 в ≥1% опухолевых клеток при отсутствии активирующих мутаций в генах EGFR, BRAF, транслокации ALK/ROS1 возможно проведение анти-PD-1 терапии МКА (моноклональные антитела) пембролизумабом** 200 мг в/в 30 мин. каждые 3 нед. или 400 мг в/в 30 мин. каждые 6 нед.

При непереносимости ХТ у ослабленных больных (ECOG 2) может быть также применена иммунотерапия атезолизумабом** в монорежиме без учета статуса PD-L1 [242].

При экспрессии PD-L1 >50%, большом объеме опухолевой массы и выраженных симптомах болезни предпочтительно рассмотреть применение химиоиммунотерапии в связи с более высоким непосредственным эффектом [243,244].

Комментарий: пембролизумаб** назначается в дозе 200 мг в/в, введение 30 мин каждые 3 нед или пембролизумаб** 400 мг каждые 6 нед, вводимые внутривенно в виде 30-минутной инфузии [77, 221]; атезолизумаб** назначается в одной из следующих доз [90, 215–217, 218]: 1200 мг в/в каждые 3 нед, 840 мг в/в каждые 2 нед, или 1680 мг в/в каждые 4 нед. [219].

Возможно использование лекарственной формы атезолизумба для подкожного введения в дозе 1875 мг/15 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед. Фармакокинетический профиль, клиническая эффективность и безопасность подкожного введения атезолизумаба** в дозе 1875 мг эквивалентны стандартному внутривенному введению атезолизумаба** в дозе 1200 мг [286].

Ни для одного из режимов преимущество перед другими вариантами показано не было, в связи с чем, выбор может осуществляться с учетом организационных, финансово-экономических или других факторов.

В случае риска быстрого ухудшения состояния при недостаточно глубоком или быстром ответе опухоли на лечение у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 и у пациентов с умеренным или негативным уровнем экспрессии целесообразно применение комбинации ингибиторов контрольных точек и цитостатических платиновых дуплетов (ингибиторы контрольных точек: L01F моноклональные антитела и конъюгаты антител, L01BA аналоги фолиевой кислоты, L01CD таксаны, L01XA соединения платины). Оптимальный вариант комбинаторных цитостатических партнеров зависит от гистологической формы опухоли.

• Рекомендуется комбинация ИТ с ХТ пациентам с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ в одном из двух режимов:

  пембролизумаб** 200 мг + пеметрексед** 500 мг/м² + цисплатин** 75 мг/м² (при непереносимости цисплатина** – #пеметрексед** 500 мг/м² + карбоплатин** AUC 5, фактическая доза которого рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения): в/в капельно 1 раз в 3 нед., 4 курса; в дальнейшем – поддерживающая терапия пембролизумабом** и пеметрекседом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (только при неплоскоклеточном НМРЛ без активирующих мутаций) [83,246,250];

  атезолизумаб** 1200 мг (возможно использование лекарственной формы атезолизумба** для подкожного введения в дозе 1875 мг/15 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед. [286]) + #паклитаксел** 200 мг/м² (для пациентов монголоидной расы – 175мг/м²) + карбоплатин** AUC 6 + бевацизумаб** 15 мг/кг в/в капельно в 1-й день каждые 3 нед, 4 курса; в дальнейшем – поддерживающая терапия атезолизумабом** и бевацизумабом** в прежних дозах до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (только при неплоскоклеточном НМРЛ). Перед началом применения данной комбинации пациенты с установленной геномной мутацией EGFR или ALK должны получить таргетную терапию [248]. Пациенты с положительным статусом PD-L1 получают больший выигрыш от назначения иммунотерапии, по данным клинических исследований.

• двойная ИТ (#ниволумаб** 3 мг/кг капельно 1 раз в 2 нед + #ипилимумаб** 1 мг/кг в/в капельно 1 раз в 6 нед до прогрессирования или непереносимой токсичности максимально до 2 лет) и/или двойная ИТ (ниволумаб** + #ипилимумаб**) в сочетании с двумя циклами ХТ [219,220,253].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется двойная ИТ (ниволумаб** + ипилимумаб**) в сочетании с двумя циклами ХТ пациентам с неплоскоклеточным НМРЛ при известном отсутствии активирующих мутаций EGFR/ALK при PD-L1 менее 1% и стажем курения >20 п/л [220, 346].

  При плоскоклеточном НМРЛ – #паклитаксел** 200 мг/м² + карбоплатин** AUC 6 в/в капельно 1 раз в 3 нед; при неплоскоклеточном НМРЛ – пеметрексед** 500 мг/м² + цисплатин** 75 мг/м² (#пеметрексед** 500 мг + карбоплатин** AUC 5 или 6) в/в капельно 1 раз в 3 нед) [361, 362].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется двойная ИТ у пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ без активирующих мутаций EGFR/ALK при PD-L1 менее 1% и стажем курения >20 п/л.

  • пролголимаб** 3 мг/кг 1 раз в 3 нед или 250 мг 1 раз в 3 недели + пеметрексед** 500 мг/м² + цисплатин** 75 мг/м² (при непереносимости цисплатина** – #пеметрексед** 500 мг + карбоплатин** AUC 5, фактическая доза которого рассчитывается индивидуально, исходя из показателя креатинина в анализе крови пациента накануне проведения лечения): в/в капельно 1 раз в 3 нед., 4 курса; в дальнейшем – поддерживающая терапия пролголимабом** и пеметрекседом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности (только при неплоскоклеточном НМРЛ без активирующих мутаций в генах EGFR и перестроек гена ALK) [287] .

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: выбор в пользу бевацизумаб-содержащих режимов для достижения максимальной непосредственной эффективности или уменьшения опухолевой нагрузки [252].

• Пациентам с распространенным плоскоклеточным РЛ может быть рекомендована комбинация ИТ с ХТ в следующем режиме:

  • пембролизумаб** 200 мг + #паклитаксел** 200 мг/м² в 1-й день + карбоплатин** AUC 6 (расчет точной дозы см. выше) в 1-й день каждые 3 нед, 4 курса; в дальнейшем – поддерживающая терапия пембролизумабом** до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [81,251] или двойная ИТ (#ниволумаб** 3 мг/кг капельно 1 раз в 2 нед + #ипилимумаб** 1 мг/кг в/в капельно 1 раз в 6 нед до прогрессирования или непереносимой токсичности максимально до 2 лет) и/или двойная ИТ (ниволумаб** + #ипилимумаб**) в сочетании с двумя циклами ХТ [219,253].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: повторное назначение препаратов этого класса возможно во 2-й и 3-й линиях, если 1- я линия ИТ была завершена без признаков прогрессирования опухоли и/или без явлений непереносимой токсичности. Лечение проводится непрерывно до прогрессирования или развития непереносимой токсичности.

На настоящий момент нет результатов прямого сравнения различных вариантов иммунохимиотерапии между собой. На основании непрямого сравнения результаты применения любого из режимов при экспрессии PD-L1 для любых вариантов гистологии сходны.

Некоторое преимущество при непрямом сравнении в отношении доли больных без прогрессирования в течение 3 и более лет, а также пациентов с курением в анамнезе и отрицательным уровнем экспрессии PD-L1 имеет комбинация двух иммунотерапевтических препаратов. Комбинация ниволумаба** и #ипилимумаба** в сочетании с двумя циклами ХТ в клинических исследованиях продемонстрировала преимущество в когортах пациентов с плоскоклеточным раком лёгкого, а также при отсутствии экспрессии PD-L1.

Переход между препаратами, относящимся к ингибиторам PD-L1 и PD-1, не сопровождается ухудшением результатов или усилением проявлений токсичности [294].

Отклонения от инструкции должны быть оправданы клинической ситуацией и подтверждены решением врачебной комиссии медицинской организации. По имеющимся данным нерандомизированных исследований снижение дозовой плотности PD-1-ингибиторов (L01X Другие противоопухолевые препараты) может не сопровождаться ухудшением непосредственных и отдаленных результатов лечения (например, #пембролизумаб** 100 мг 1 раз в 3 недели, #пембролизумаб** 300 мг 1 раз в 6 недель, #ниволумаб** 100 мг 1 раз в 3 недели) [387, 388, 390].

3.1.3.3. Лекарственная терапия 2-й линии

Применение системной терапии во 2-й линии может уменьшать выраженность симптомов, связанных с РЛ, и увеличивать продолжительность жизни отдельных пациентов. Вторая линия терапии применяется строго при прогрессировании опухолевого процесса на фоне или после проведенного в первой линии лечения. При выборе варианта лечения следует учитывать возможное влияние на качество жизни пациента с учетом сопутствующих заболеваний [84].

Все пациенты, у которых зарегистрировано прогрессирование после первой линии терапии могут быть разделены на четыре группы:

1) больные, не получавшие ранее ИТ;

2) больные чувствительные к иммунотерапии (прогрессирование через 6-8 месяцев после окончания иммунотерапии, проведенной либо в монорежиме, либо в поддержке после комбинации с ХТ и оконченной, либо по достижении срока окончания – например 2 года для пембролизумаба**, либо в связи с токсичностью, либо по другим причинам);

3) больные чувствительные к соединениям платины, но резистентные к терапии ингибиторами контрольных точек (другие противопухолевые препараты) – прогрессирование на фоне иммунотерапии после 6-8 месяцев поддерживающего режима или первой линии монотерапии;

4) больные резистентные к иммунотерапии и терапии соединениями платины.

• После 1-й линии ХТ у пациентов с плоскоклеточным раком или неплоскоклеточным раком при известном отсутствии активирующих мутаций EGFR/ALK рекомендуется ИТ моноклональными антителами к PD-(L)1, если они не назначались в 1-й линии: ниволумабом** [83, 84], или атезолизумабом** [85] или пембролизумабом** [86]. Эффективность данных моноклональных антител возрастает (по сравнению с ХТ) с увеличением уровня экспрессии [87].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

• Во второй группе пациентов рекомендуется реинтродукция ИТ моноклональными антителами к PD- (L)1: ниволумабом** [85, 86], или атезолизумабом**[87] или пембролизумабом** при экспрессии PD-L1 в ≥1% опухолевых клеток [87].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Эффективность данных моноклональных антител возрастает (по сравнению с ХТ) с увеличением уровня экспрессии PD-L1 [88].

• Рекомендуется ниволумаб** пациентам с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ при известном отсутствии активирующих мутаций EGFR/ALK в виде 60- или 30-минутной инфузии в одном из трех дозовых режимов [84,85,86, 90, 89]:

  • 3 мг/кг каждые 2 нед,

  • 240 мг каждые 2 нед,

  • 480 мг каждые 4 нед.

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: можно менять режим дозирования и интервал введения ниволумаба** с 3 мг/кг или 240 мг 1 раз в 2 нед на 480 мг 1 раз в 4 нед и наоборот следующим образом:

• Если пациент получал ниволумаб** в дозе 3 мг/кг или 240 мг 1 раз в 2 нед, то первую дозу 480 мг нужно вводить через 2 нед и далее продолжить лечение в дозе 480 мг 1 раз в 4 нед.

• Если пациент получал ниволумаб** в дозе 480 мг 1 раз в 4 нед, то первую дозу 3 мг/кг или 240 мг нужно вводить через 4 нед и далее продолжить лечение в дозе 3 мг/кг или 240 мг 1 раз в 2 нед.

• Рекомендуется пациентам с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ при известном отсутствии активирующих мутаций EGFR/ALK при экспрессии PD-L1 в ≥1% опухолевых клеток:

  • пембролизумаб** в дозе 200 мг каждые 3 нед вводимые внутривенно в виде 30-минутной инфузии [88, 78]

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

• или

  пембролизумаб** в дозе 400 мг каждые 6 недель, вводимые внутривенно в виде 30-минутной инфузии [221].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Атезолизумаб** рекомендуется для лечения пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ [86] в одном из трех дозовых режимов:

  - 1200 мг в/в каждые 3 нед,

  - 840 мг в/в каждые 2 нед,

  - 1680 мг в/в каждые 4 нед [87, 92, 286].

Возможно использование лекарственной формы атезолизумба** для подкожного введения в дозе 1875 мг/15 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед. Фармакокинетический профиль, клиническая эффективность и безопасность подкожного введения атезолизумаба** в дозе 1875 мг эквивалентны стандартному внутривенному введению атезолизумаба** в дозе 1200 мг.

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: доказанных различий в эффективности разных антител или режимов нет, поэтому решение о выборе препарата и режима введения должно быть произведено с учетом организационных факторов.

• В третьей группе рекомендуется назначение комбинаций с соединениями платины пациентам в общем удовлетворительном состоянии (0-1 балл по шкале ECOG, приложение Г3) при исчерпанных возможностях таргетного лечения при известных активирующих мутациях, без активирующих мутаций и при длительном интервале без прогрессирования после 1-й платиносодержащей линии лечения [7, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется монотерапия пеметрекседом**, или доцетакселом**, или гемцитабином**, или винорелбином**, ослабленным пациентам (в состоянии, оцениваемом в 2 балла по шкале ECOG) до клинического прогрессирования, если эти препараты не использовались в 1-й линии для достижения ремиссии и продления жизни [72, 74, 95].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Для гемцитабина уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: выбор между проведением иммунотерапии и реинтродукцией платинового дуплета у больных с длительным интервалом без прогрессирования после окончания первой платиносодержащей линии лечения может быть произведен по принципам назначения первой линии – с учетом уровня экспрессии PD-L1.

• Рекомендуется #афатиниб** (40 мг/сут) пациентам без активирующих мутаций в гене EGFR, если имеются противопоказания к ИТ и ХТ для достижения ремиссии и продления жизни [96 – 101].

Уровень достоверности доказательств – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: необходимо отметить, что клиническая эффективность этих лекарственных препаратов у данной группы пациентов ниже, чем ИТ и ХТ.

• Назначение 3-й и последующих линий терапии рекомендуется пациентам в удовлетворительном общем состоянии (0-1 балл по шкале ECOG) при наличии не использованных ранее опций терапии с принципиально другим механизмом противоопухолевого эффекта для достижения ремиссии и продления жизни [7, 12].

Уровень достоверности доказательств – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.1.3.4. Молекулярно-направленная терапия: EGFR+, ALK/ROS1+, BRAF+

Рекомендации по применению таргетных лекарственных препаратов для лечения пациентов НМРЛ с активирующими мутациями (табл. 8) представлены ниже.

Таблица 8. Таргетные препараты для лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты.

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Сокращение: в/в – внутривенно.

• Молекулярно-направленная терапия рекомендуется всем пациентам, имеющим в опухоли мутации EGFR, BRAF, транслокации ALK, ROS1 с целью достижения максимальной эффективности [101, 363].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: Таргетное лечение (ингибиторы протеинкиназы) может быть назначено пациентам в ослабленном состоянии, включая случаи ECOG 3-4. С учетом высокой эффективности, хорошей переносимости и менее выраженного негативного влияния на качество жизни таргетная терапия должна рассматриваться как предпочтительная опция лечения в сравнении с ХТ. Тестирование более редких молекулярных нарушений и применение таргетных ингибиторов целесообразно у пациентов с удовлетворительным соматическим статусом и минимальным стажем курения после прогрессирования на фоне первой и последующих линий неспецифической терапии [363]

• Рекомендуется пациентам непрерывное проведение молекулярно-направленной (таргетной) терапии до появления клинических признаков прогрессирования процесса, однако, при локальном прогрессировании (олигометастатический процесс, например, в головном мозге) рекомендуется продолжение лечения ингибиторами протеинкиназ с одновременной ЛТ (стереотаксической или на весь объем головного мозга) или хирургическое удаление солитарного очага с целью достижения максимального эффекта [7, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется регулярный контроль эффективности лечения пациентов с применением молекулярно-направленной терапии – 1 раз в 2-3 мес или по клиническим показаниям [104–106]. Для опухолей с активирующими мутациями EGFR, ALK/ROS1 характерна высокая частота метастазирования в головной мозг, что определяет необходимость проведения КТ/МРТ головного мозга с (внутривенным) контрастированием до начала и в процессе противоопухолевого лечения.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с мутациями гена EGFR в 19-м или 21-м экзонах в качестве терапии 1-й линии рекомендуются ингибиторы тирозинкиназы EGFR: осимертиниб** [108], или гефитиниб** или эрлотиниб** [106], или афатиниб** [107] или комбинированный режим бевацизумаб**/рамуцирумаб** с эрлотинибом** или осимертиниб** с ХТ [223,225,289].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: при выявлении мутации EGFR (экзоны 19 и 21) назначение осимертиниба** в 1-й линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость в сравнении с гефитинибом** и эрлотинибом** [109]. Для пациентов с наиболее частыми мутациями EGFR (делецией экзона 19 и L858R в экзоне 21) определение оптимального подхода I линии лекарственной терапии производится с учетом факторов риска прогрессирования на фоне монотерапии ИТК. Больным с L858R, метастатическим поражением головного мозга, печени или более трех органов, наличием комутации ТР53 (в случае выполнения секвенирования следующего поколения), в связи с высокой вероятностью недостаточной эффективности монотерапии ИТК и значимого преимущества по времени до прогрессирования на фоне комбинированного режима, показано комбинированное лечение (Осимертиниб** + ПХТ, Эрлотиниб** + бевацизумаб**) [223, 225, 289]. Во всех остальных клинических ситуациях возможна монотерапия ИТК EGFR (гефитиниб**, эрлотиниб**, афатиниб**, осимертиниб**). С учетом результатов прямого сравнения, менее выраженной токсичности и большего влияния на общую продолжительность жизни, приоритет должен быть отдан ингибиторам третьего поколения (осимертиниб**).

Кумулятивная вероятность прогрессирования в ЦНС или смерти в рамках исследования FLAURA-2 в 2.5 раза ниже в группе комбинированного режима по сравнению с монотерапией.

Редкие мутации EGFR и в первую очередь инсерции в экзоне 20 существенно различаются по критерию чувствительности к стандартным ИТК (афатиниб** и осимертиниб**). Так, часть нарушений (например, L861Q, ex20ins A763_Y764 и др.) могут определять чувствительность к зарегистрированным ИТК EGFR (афатиниб** и осимертиниб**), в то же время при других нарушениях (например, Asp770_Asn771ins, Va1769_Asp770ins и тд) таргетная терапия низкомолекулярными препаратами не приводит к результату и показано проведение платиносодержащей химиотерапии [364]. В этих случаях требуется консультация врача-генетика с целью определения потенциальной чувствительности к таргетной терапии.

Если мутация в гене EGFR выявлена после начала 1-й линии противоопухолевой нетаргетной терапии, такую терапию необходимо завершить и перейти на ингибиторы тирозинкиназы EGFR.

• При системном прогрессировании опухолевого процесса с мутацией в гене EGFR на фоне 1й линии таргетной терапии ингибиторами 1-го и 2-го поколений рекомендуется оценить возможность повторной биопсии любого очага, содержащего опухолевый субстрат и определение циркулирующей опухолевой ДНК в плазме, для определения возможного механизма резистентности к проводимой терапии для определения дальнейшей тактики лечения [110, 111].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• При выявлении мутации EGFR T790M всем пациентам рекомендуется назначение осимертиниба** с целью достижения максимального эффекта и увеличения продолжительности жизни [47, 108].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

При выявлении прогрессирования по критериям RECIST на фоне терапии первой линии терапии крайне важно тщательно оценить наличие симптомов болезни, ассоциированных с прогрессированием. В случае отсутствия симптомов и рисков ухудшения состояния (подрастание к сосудам, угроза компрессии, появление новых бессимптомных очагов в головном мозге) возможно продолжение таргетной терапии в прежнем режиме до следующего обследования [365].

Кроме того, необходимо оценить масштаб прогрессирования – в случае олигометастатического его характера (появление 1-5 очагов в одном органе) необходимо оценить возможность применения локальных методов лечения (хирургического, лучевого) с целью абляции вновь появившихся или увеличивающихся очагов. В случае проведения локального лечения на «прогрессирующие» очаги возможно продолжение прежнего лечения [366].

При прогрессировании на монотерапии ИТК или на комбинации ИТК с антиангиогенными препаратами (L01FG Ингибиторы VEGF/VEGFR (фактора роста эндотелия сосудов)) показано проведение первой линии платиносодержащей цитостатической терапии с дополнением бевацизумаба** (при отсутствии противопоказаний) или четырехкомпонентной схемы атезолизумаб** + паклитаксел** + карбоплатин** + бевацизумаб** [367,400]. При прогрессировании заболевания на комбинации осимертиниба с ПХТ необходимо оценить срок после окончания цитостатического дуплета. При прогрессировании через 6 месяцев после последнего введения платинового дуплета возможна попытка его повторного применения на фоне продолжения прежнего ИТК. При прогрессировании до 6 месяцев показано проведение стандартной терапии второй линии (доцетаксел**, пеметрексед**, гемцитабин**).

В качестве альтернативы (при невозможности своевременного назначения осимертиниба**, а также при отсутствии мутации Т790М возможно проведение ХТ с включением платиносодержащих дуплетов (см. 1-ю линию ХТ) [82].

У пациентов с активирующими мутациями EGFR назначение во 2-й линии ингибиторов контрольных точек (моноклональных антител) не увеличивает общую выживаемость по сравнению с доцетакселом**.

В отдельных случаях при невозможности определения активирующих мутаций гена EGFR в опухоли или в плазме как при аденокарциноме, так и плоскоклеточном РЛ может быть реализована молекулярно-направленная терапия эрлотинибом** [98] или афатинибом** [96–101].

При эффективности/стабилизации показано продолжение лечения до клинического прогрессирования.

При выявлении транслокации ALK в опухоли в качестве 1-й линии лечения НМРЛ необходимо назначить один из трех препаратов: алектиниб**, или церитиниб** или лорлатиниб. Лечение проводится до клинического прогрессирования или развития непереносимой токсичности [11, 49–51, 101, 112].

• алектиниб** по 600 мг 2 раза внутрь,

• церитиниб** 450 мг/внутрь,

• лорлатиниб 100 мг внутрь 1 раз/сут.

При выявлении транслокации ALK после начала 1-й линии противоопухолевой нетаргетной терапии такую терапию необходимо завершить (при эффективности возможно продолжение проводимой ХТ до 4 курсов) и перейти на таргетную терапию в кратчайшие сроки. При выявлении мутации ALK назначение алектиниба** и лорлатиниба в 1-й линии лечения позволяет увеличить общую выживаемость [226, 368]. При метастатическом поражении головного мозга наибольшую внутримозговую эффективность проявляют алектиниб** и лорлатиниб; алектиниб** и лорлатиниб статистически значимо увеличивают время до внутримозговой прогрессии ALK-позитивного НМРЛ.

В качестве альтернативы при невозможности своевременного назначения ингибиторов киназы анапластической лимфомы (ALK) 2-го поколения возможно проведение терапии кризотинибом** или платиносодержащая ХТ с пеметрекседом** и, при отсутствии противопоказаний, – бевацизумабом** или химиоиммунотерапия по схеме: атезолизумаб** 1200 мг в/в + #паклитаксел** 200 мг/м² в/в (для пациентов монголоидной расы – 175 мг/м²) + карбоплатин** AUC6 в/в + бевацизумаб** 15 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 нед. 4 цикла, в дальнейшем – поддерживающая терапия атезолизумабом** и бевацизумабом** в прежних дозах до прогрессирования или непереносимой токсичности [82].

• Пациентам с транслокацией ALK, начавшим терапию кризотинибом** до выхода актуальной версии клинических рекомендаций, при прогрессировании рекомендуется 2-я линия таргетной терапии церитинибом** или алектинибом** [11, 49, 50].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: в качестве альтернативы при невозможности своевременного назначения ингибиторов киназы анапластической лимфомы (ALK) 2-го поколения возможно проведение платиносодержащей ХТ с пеметрекседом** и, при отсутствии противопоказаний, – бевацизумабом**.

Пациентам с транслокацией ALK при прогрессировании на фоне терапии алектинибом** или церитинибом** в I линии лечения показана II линия таргетной терапии лорлатинибом по 100 мг внутрь 1 раз в сутки до прогрессирования или непереносимой токсичности. При невозможности своевременного назначения ингибиторов киназы анапластической лимфомы (ALK)_ третьего поколения показана платиносодержащая ХТ с пеметрекседом** и, при отсутствии противопоказаний, – бевацизумабом**. ХТ или химиоиммунотерапия по схеме: атезолизумаб** 1200 мг в/в + #паклитаксел** 200 мг/м² в/в (для пациентов монголоидной расы – 175 мг/м²) + карбоплатин** AUC6 в/в + бевацизумаб** 15 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 нед. 4 цикла, в дальнейшем – поддерживающая терапия атезолизумабом** и бевацизумабом** в прежних дозах до прогрессирования или непереносимой токсичности [333].

Пациентам с транслокацией ALK при прогрессировании на фоне терапии кризотинибом**, начавшим терапию кризотинибом** до выхода актуальной версии клинических рекомендаций, и как минимум еще одним ингибитором киназы анапластической лимфомы (ALK) второго поколения целесообразно проведение III линии таргетной терапии лорлатинибом.

• Рекомендуется пациентам при выявлении транслокации в гене ROS1 таргетная терапия кризотинибом** или энтректинибом [332].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

• При прогрессировании на таргетной терапии кризотинибом** рекомендуется платиносодержащая ХТ [7,12] или таргетная терапия другими ингибиторами протеинкиназ последующих поколений.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Энтректиниб обладает более высокой интракраниальной эффективностью по сравнению с кризотинибом**, оказывая протективное действие в отношении метастазирования в головной мозг.

• При мутации BRAF V600E рекомендуется режим 1-й линии терапии – комбинация ингибиторов протеинкиназ BRAF/MEK: дабрафениба** по 150 мг 2 раза в сутки внутрь ежедневно и траметиниба** по 2 мг/сут внутрь ежедневно до клинического прогрессирования или развития непереносимой токсичности [116].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

• При выявлении мутации BRAF V600E после начала 1-й линии противоопухолевой нетаргетной терапии, такую терапию рекомендуется при эффективности довести до 4 курсов и перейти на комбинацию ингибиторов BRAF/MEK. При прогрессировании рекомендуется соответствующая таргетная терапия [330, 331].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

При применении ингибиторов BRAF/MEK в 1-й линии терапии, во 2-й линии показана платиносодержащая ХТ с пеметрекседом** и, при отсутствии противопоказаний, – бевацизумабом** или иммунотерапией [401].

У взрослых пациентов с распространенным НМРЛ без активирущих мутаций EGFR, BRAF, ALK, ROS1 в I линии терапии назначение стандартных опций терапии, как при НМРЛ без активирующих мутаций. При выявлении редких молекулярных нарушений на фоне окончания эффекта стандартных опцией терапии (>2 линий системной терапии) возможно применение таргетных препаратов. При выявлении редких молекулярных нарушений на фоне окончания эффекта стандартных опцией терапии (>2 линий системной терапии) возможно применение таргетных препаратов (табл. 9).

Таблица 9. Молекулярно-направленная терапия НМРЛ при активирующих мутациях и перестройках.

Для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией в гене с-МЕТ, приводящей к выпадению 14 экзона (METex14), на фоне окончания эффекта стандартных опцией терапии (>2 линий системной терапии) возможно применение в качестве монотерапии препарата капматиниб до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности [255, 369].

Комментарии: Капматиниб позволяет достичь интракраниального эффекта более чем в половине случаев у пациентов с НМРЛ METex14 c метастазами в головном мозге [255].

В случае, если назначение капматиниба невозможно, может быть применена терапия кризотинибом** (частота объективного эффекта при его использовании достигает 32%).

Для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с наличием реаранжировки гена NTRK на фоне окончания эффекта стандартных опцией терапии (>2 линий системной терапии) возможно применение в качестве монотерапии препарата энтректиниб 600 мг 1 раз в сутки [370] до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

• Для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с наличием активирующей мутации в экзоне 20 гена HER2 (ERBB2) и/или гиперэкспрессией HER2 (3+) на фоне окончания эффекта стандартных опцией терапии (>2 линий системной терапии) рекомендуется назначение стандартных опций терапии, как при НМРЛ без активирующих мутаций. Монотерапия #трастузумабом** и афатинибом** не рекомендована в связи с низкой частотой объективных ответов в данной когорте пациентов.

  Для лечения взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ с транслокацией в гене RET на фоне окончания эффекта стандартных опцией терапии (>2 линий системной терапии) возможно применение в качестве монотерапии препарата селперкатиниб до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности [372].

  У взрослых пациентов с распространенным НМРЛ с мутацией KRAS G12C при прогрессировании по крайней мере после двух предшествующих линии системной терапии (в т.ч. иммунотерапии) и наличии метастатического поражения головного мозга может быть рекомендован в качестве монотерапии соторасиб внутрь, 1 раз в сутки в дозе 960 мг [257].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: соторасиб продемонстрировал более чем 2-х кратное увеличение ВБП по сравнению с доцетакселом** у предлеченных пациентов с НМРЛ и мутацией KRAS G12C. Долгосрочное клиническое преимущество наблюдалось при экспрессии PD-L1, включая опухоли с низкой экспрессией PD-L1 и ко-мутациями STK11.

3.1.3.5. Лечение при метастазировании в головной мозг

Появление метастазов в головном мозге – это частое проявление прогрессирования РЛ, в основном аденокарциномы (до 30%) [40, 65, 74,120, 121].

• Рекомендуется локальное лечение пациентов при выявлении в головном мозге единичных метастазов: стереотаксическая радиотерапия (конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая)/радиохирургия [121, 123].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: добавление к локальному лечению ЛТ на весь объем головного мозга улучшает интракраниальный контроль, но не влияет на общую выживаемость [124].

• При множественном (5 и более метастазов) церебральном метастатическом поражении рекомендуется ЛТ на весь объем головного мозга (РОД 2,5 Гр (15 фракций) до СОД 37,5 Гр; РОД 3 Гр (10 фракций) до СОД 30 Гр) [392-394].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Рекомендуется: нейрохирургическое лечение при симптомных метастазах в ГМ в случаях [299, 300, 326-328]:

  • крупного метастатического очага в головном мозге (более 4 см), когда проведение стереотаксической ЛТ сопряжено с высоким риском осложнений;

  • метастазов в ГМ, определяющих клиническую картину внутричерепной гипертензии, дислокации срединных структур мозга, обширного перифокального отека, а также при наличии угрозы блокирования ликворных путей;

  • клинических ситуаций, контроль которых невозможен с помощью других лечебных мероприятий (радиорезистентный локальный рецидив после стереотаксической ЛТ, симптомный радионекроз, резистентный к проводимой терапии).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• При бессимптомном метастатическом поражении вещества головного мозга у пациентов с высоким (более 50% опухолевых клеток) уровнем экспрессии PD-L1 без драйверных мутаций в 1-й линии терапии рекомендуется применение моноклонального антитела пембролизумаба** или атезолизумаба** [373].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: В остальных случаях у пациентов без драйверных мутаций применение ЛТ (при возможности стереотаксическое облучение) должно быть рассмотрено уже в дебюте заболевания. В такой клинической ситуации целесообразно рассмотреть применение бевацизумаб-содержащих режимов химиоиммунотерапии.

• При бессимптомном метастатическом поражении вещества головного мозга у пациентов с активирующими мутациями в гене EGFR, транслокации в генах ALK, ROS1, мутациями BRAF, рекомендуется начинать лечение с ингибиторов протеинкиназы для увеличения выживаемости пациентов [7, 12]. Такой же подход может быть рассмотрен и у пациентов с симптомными метастазами в ГМ, однако в этом случае решение должно быть тщательно взвешено с учётом экстракраниального распространения заболевания, общесоматического статуса, риска первичной резистентности к ингибиторам протеинкиназы (около 10-20% пациентов).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Осимертиниб** у пациентов с активирующими мутациями EGFR, алектиниб**, лорлатиниб у пациентов с активирующими мутациями ALK, энтректиниб у пациентов с активирующими мутациями ROS-1 обладают преимуществом в отношении интракраниального контроля и ВБП по сравнению с ингибиторами протеинкиназы первого поколения в I линии терапии. C учетом меньшей эффективности ИТК EGFR, ALK, ROS-1 первого поколения в отношении интракраниального контроля, если в I линии терапии рассматривается их применение, то ЛТ (при возможности – стереотаксическое облучение) должна быть рассмотрена уже в дебюте заболевания. Применение ИТК второго-третьего поколений позволяет отложить применение ЛТ до интракраниального прогрессирования. Этот же принцип распространяется на пациентов с лептоменингиальными поражениями.

Применение ИТК, хорошо проникающих через гематоэнцефалический барьер, позволяет снижать риск интракраниального прогрессирования. Кумулятивная частота прогрессирования в ЦНС через 12 мес. при применении осимертиниба** в 3 раза ниже по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы EGFR первого поколения (8% против 24%). Кумулятивная частота прогрессирования в ЦНС через 12 мес. при применении алектиниба** в 4 раза ниже по сравнению с ингибитором ALK первого поколения кризотинибом** (9,4 % против 41,4 %). Частота прогрессирования МГМ при применении энтректиниба в группе пациентов с ROS-1 транслокацией без исходных метастазов составила 1%, а медиана ВБП в этой подгруппе – 25,2 мес.

• При симптомных МГМ, в случае доказанного отека головного мозга инструментальными методами (компьютерная томография или магнитно-резонасная томография головного мозга) рекомендуется назначение ГКС для уменьшения отека вещества мозга; минимально необходимую дозу ГКС следует использовать в течение как можно более короткого времени c попыткой уменьшения дозы всякий раз, когда это возможно. Начальная доза дексаметазона** составляет 4–8 мг/сут.; при неэффективности глюкокортикоидов в рекомендованной дозе дальнейшее повышение дозы не рекомендуется; это свидетельствует о неблагоприятном прогнозе [300]. Пациентам с обширным отеком в сочетании и без масс-эффекта следует назначать ГКС не менее чем за 24 часа до начала ЛТ.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Пациенты с высоким риском желудочно-кишечных побочных эффектов (например, пациенты, имеющие в анамнезе язвы/кровотечение из ЖКТ, принимающие НПВП или антитромботические средства должны получать блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной насоса.

Дозы дексаметазона** снижаются постепенно, в течение 2 недель и более с учетом индивидуальной динамики клинических симптомов и возможных осложнений стероидной терапии.

Снижение/отмена ГКС (дексаметазона**) до хирургического удаления и/или ЛТ нецелесообразно. Назначение и прием ГКС осуществляется в 1-3 приема внутрь (при суточных дозах менее 4 мг) или в/м, в соответствии с циркадным ритмом, с максимальными дозами в утренние часы и последним приемом не позднее 16-17 часов.

#Бевацизумаб** у пациентов с МГМ и наличием неврологической симптоматики, обусловленной радионекрозом и обширным отеком мозга после ЛТ, резистентным к проводимой стандартной противоотечной терапии назначается как средство коррекции постлучевых изменений [301, 324]. Следует рассмотреть вопрос о терапии #бевацизумабом** у пациентов с противопоказаниями к назначению ГКС, наличием радионекроза и локального рецидива (по данным позитронной эмиссионной томографии, совмещенной с компьютерной томографией с туморотропными РФП: с тирозином (Фторэтил-L-тирозин (18F)) и метионином (11С-метионин (11С-МЕТ)в ранее облученном очаге с целью минимизации осложнений после повторного облучения. Доза #бевацизумаба** составляет 5 мг/кг массы каждые 2 нед. или 7,5 мг/кг каждые 3 нед. и проводится до регресса симптомов или улучшения рентгенологической картины (обычно 4-6 введений).

Принципы лечения олигометастатического НМРЛ

Под олигометастатической болезнью понимают выявление 1 отдаленного метастаза НМРЛ (до 3 в головном мозге) в процессе обследования по поводу первичного опухолевого процесса (синхронное выявление) или при динамическом наблюдении после завершения лечения (метахронное выявление).

• При синхронном выявлении рекомендуется оценить возможности локального воздействия на первичную опухоль. При распространенности первичной опухоли T1-3N0-1 применяют локальные методы лечения (назначают операцию или ЛТ) как в отношении первичного очага, так и солитарных метастазов. При невозможности использования локальных методов рекомендуют лекарственную терапию, принципы которой изложены выше. При выявлении метастазов в лимфатических узлах средостения (N2+) и их морфологическом подтверждении одним из вышеуказанных способов (путем биопсии под контролем EBUS/EUS, медиастино- и торакоскопии), пациентам рекомендуется проведение лекарственной противоопухолевой терапии независимо от индекса T (см. 3.1.3. Принципы лечения пациентов с IV стадией заболевания) [7, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• При метахронном выявлении олигометастазов и отсутствии признаков рецидива первичной опухоли рекомендуется проведение пациентам хирургического лечения или ЛТ (стереотаксической) в соответствии с общими принципами. Удаление солитарного метастаза может быть рекомендовано при его локализации в головном мозге, надпочечнике, оперированном или противоположном легком, грудной стенке. Этап локального контроля должен быть дополнен системной терапией с учетом гистологического подтипа и молекулярно-биологических характеристик опухоли (см. 3.1.3 Принципы лечения пациентов с IV стадией заболевания) для увеличения выживаемости пациентов [7, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• При невозможности локального воздействия рекомендуется проведение лекарственного противоопухолевого лечения с учетом гистологического подтипа и молекулярно-биологических характеристик опухоли (см. 3.1.3 Принципы лечения пациентов с IV стадией заболевания) для увеличения выживаемости пациентов [7, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

3.1.4. Аспекты хирургического лечения

Хирургическое лечение пациентов с РЛ в радикальном варианте подразумевает удаление органа (пневмонэктомию) или его анатомическую резекцию (лобэктомия (билобэктомия) с резекцией и реконструкцией бронха, бифуркации трахеи; билобэктомия расширенная при новообразованиях легких, лобэктомия расширенная при новообразованиях легких) с очагом болезни, внутрилегочными, корневыми и средостенными лимфатическими узлами (систематическую ипсилатеральную медиастинальную лимфодиссекцию). При типичных центральных карциноидных опухолях возможно проведение изолированной резекции и реконструкции бронха с полным сохранением функции легких [1, 2].

Медиастинальная лимфодиссекция (удаление клетчатки с лимфатическими узлами регионарных зон метастазирования) является обязательным этапом операции независимо от объема удаляемой легочной ткани [1]. Цель медиастинальной лимфодиссекции – превентивное удаление клетчатки и лимфатических узлов средостения. Операция должна выполняться острым способом, возможно применение современных коагуляционных технологий.

Стандартным объемом операции на лимфатических путях средостения следует считать систематическую медиастинальную ипсилатеральную лимфодиссекцию, выполняемую вне зависимости от объема удаления легочной паренхимы размеров и макроскопической характеристики лимфатических узлов [1].

В процессе операции справа широко открывается правый отдел средостения, обнажается правая и передняя поверхность трахеи (в том числе в области бифуркации трахеи с визуализацией левого главного бронха), для этого верхняя полая вена отводится кнутри. Верхней границей является обнаженный брахиоцефальный артериальный ствол аорты, левой – правая полуокружность восходящей аорты, нижней – трахеобронхиальный угол. По возможности следует сохранить основной ствол блуждающего нерва.

Операция слева подразумевает удаление парааортальных, субаортальных, левых нижних паратрахеальных лимфатических узлов, обнажение верхней полуокружности аорты и удаление клетчатки по ходу начальных отделов общей сонной и подключичной артерий. При наличии показаний перевязка (пересечение) артериальной связки позволяет удалить претрахеальные лимфатические узлы, выполнить частичную ревизию правой паратрахеальной области. Возможно широкое рассечение медиастинальной плевры и удаление клетчатки переднего средостения с визуализацией левой брахиоцефальной вены на всем протяжении.

Независимо от стороны операции удаляют бифуркационные, параэзофагеальные и лимфатические узлы легочной связки соответствующих сторон.

Сверхрасширенная медиастинальная лимфодиссекция (систематическая), т.е. операция, объем которой больше описанного (стандартного), подразумевает использование трансстернального доступа с удалением паратрахеальной клетчатки справа и слева, в том числе выше слияния правой и левой брахиоцефальных вен и надключичных областей. Такая операция не может быть рекомендована к широкому применению в практике, ее целесообразность требует специального обсуждения [1].

По характеру выполнения операции подразделяют на радикальные и паллиативные. Под радикальной операцией (R0) подразумевают онкологически обоснованное удаление пораженного органа или его резекцию в пределах здоровых тканей с клетчаткой и лимфатическими узлами зон регионарного метастазирования, включая средостенные [1, 2].

Радикальность вмешательства подтверждают интраоперационно результатами срочного (при необходимости) и планового морфологического исследований тканей по краю резекции. В случаях ограниченного вовлечения смежных органов, выявленного во время оперативного вмешательства, при наличии опыта операционной бригады и материального обеспечения стационара с целью увеличения радикальности оперативного вмешательства необходимо выполнение комбинированной резекции.

Операцию считают паллиативной при микроскопическом (R1) выявлении опухолевых клеток по линии резекции бронха, сосудов, легочной ткани, дополнительно резецированных структур и органов, а также визуально (R2) определяемой опухоли в оставшейся части легкого, органах и структурах средостения, плевре, при опухолевом плеврите или перикардите.

В последние годы широкое применение при клинической форме болезни I стадии получили анатомические резекции легкого с медиастинальной лимфодиссекцией с использованием малоинвазивных хирургических доступов. Непосредственные результаты таких вмешательств превосходят результаты торакотомических

операций, а онкологические результаты не уступают результатам вмешательств с использованием открытых доступов [17, 18, 127, 129].

Рекомендации по определению объема хирургического вмешательства представлены ниже.

• Минимальным онкологически обоснованным объемом операции у пациентов рекомендуется считать сегментэктомию, лобэктомию, билобэктомию или пневмонэктомию (лобэктомия расширенная при новообразованиях легких, билобэктомия расширенная при новообразованиях легких, пневмонэктомия расширенная, анатомическая сегментэктомия легкого) с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией для увеличения выживаемости пациентов [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При периферических опухолях размером до 2 см, локализации в толще удаляемого сегмента/сегментов, и технической возможности обеспечения радикального характера операции возможно выполнение пациентам анатомической сегментэктомии легкого для увеличения выживаемости пациентов [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств –5).

• Атипичная резекция легкого в качестве хирургического лечения по поводу первичного рака легкого пациентам не показана [130].

Комментарии: исключение составляют пациенты с типичными карциноидными опухолями легких и бронхов. Биологические особенности этих редких опухолей, их преимущественно эндобронхиальный рост позволяют проводить органосохраняющие операции в объеме лобэктомии или сегментэктомии с резекцией и реконструкцией бронхов, изолированные резекции бронхов или бифуркации трахеи с сохранением всей функционирующей ткани легких и удовлетворительными отдаленными результатами [16].

3.1.5. Лекарственное противоопухолевое лечение

Адъювантная терапия

Адъювантная противоопухолевая лекарственная терапия ХТ проводится в дополнение к локальным (хирургическому и лучевому) методам лечения и позволяет снизить риск рецидива болезни. При планировании адъювантной терапии необходимо оценить стадию заболевания, наличие активирующих мутаций при неплоскоклеточном НМРЛ (мутации в 19 или 21 экзоне гена EGFR и транслокации ALK), уровень экспрессии PD-L1, прогноз, ожидаемую пользу, наличие сопутствующих заболеваний, возможные осложнения и их влияние на качество жизни, а также учесть предпочтения пациента. Возраст сам по себе не является ограничением при отсутствии противопоказаний, связанных с наличием сопутствующих заболеваний.

При опухолях небольших размеров и отсутствии регионарных метастазов, что является прогностически благоприятным, адъювантная лекарственная терапия обладает минимальной эффективностью.

При проведении адъювантной лекарственной терапии следует использовать стандартные режимы с соблюдением оптимальной дозовой интенсивности, по возможности избегать необоснованных редукций доз препаратов, увеличения интервалов между курсами, уменьшения числа курсов.

После завершения 1-4 курсов адъювантной платиносодержащей ХТ пациентам с положительной экспрессией PD-L1 в ≥50% опухолевых клеток и без активирующих мутаций в генах EGFR, ALK возможна поддерживающая ИТ атезолизумабом** (если не проводилась неоадъювантная терапия с включением ИТ).

• Пациентам с Ib-IIIA стадией при выявлении активирующих мутаций гена EGFR (19-й и 21-й экзоны) рекомендуется адъювантная таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) 3-го поколения осимертинибом** с целью улучшения безрецидивной выживаемости у данных пациентов. Таргетная терапия может быть начата после адъювантной ПХТ (до 26 недель после операции) или вместо адъювантной ПХТ (до 10 недель после операции) [204].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

У пациентов с выявленной ALK транслокацией адъювантная терапия препаратом алектиниб** 600 мг 2 р/сут в течение 2 лет улучшала показатели безрецидивной выживаемости [239].

• Адъювантную ХТ рекомендуется начинать не позднее 8 нед после операции при восстановлении пациента (при состоянии, оцениваемом в 0-1 балла по шкале ECOG, приложение Г3) с целью повышения выживаемости данных пациентов, с использованием любых платиносодержащих комбинаций. Всего проводится 4 цикла лечения с целью повышения выживаемости данных пациентов. Наиболее изученными и часто применяемыми комбинациями являются сочетания винорелбина** и цисплатина**, гемцитабина** и цисплатина** (#гемцитабин** и карбоплатин**), #паклитаксела** и карбоплатина** [22, 27, 34].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: режимы адъювантной ХТ см. табл. 3.

• При неплоскоклеточном НМРЛ рекомендуется применение следующего режима: #пеметрексед** + цисплатин** с целью повышения выживаемости данных пациентов. При противопоказаниях к назначению цисплатина** с #пеметрекседом** используется карбоплатин** [7, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: режимы адъювантной ХТ см. табл. 3.

• В случае невозможности проведения хирургического лечения и/или ЛТ или отказа пациента от нее, паллиативную ХТ рекомендуется применять как самостоятельный метод (см. 3.1.3 Принципы лечения пациентов с IV стадией заболевания) с целью улучшения качества жизни и повышения выживаемости данных пациентов [7, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.1.6. Паллиативная, в том числе лучевая, и симптоматическая терапия

• Паллиативная ЛТ пациентам рекомендуется на любых этапах заболевания для локального контроля солитарных метастазов, для симптоматического лечения (устранения болевого синдрома, кровохарканья, обструкции) и улучшения качества жизни пациентов [7, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При экссудативном плеврите и/или перикардите с клинически значимым ухудшением состояния пациента рекомендуется проведение пункции плевральной полости или пункции перикарда для симптоматического лечения и улучшения качества жизни пациентов [7, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При легочном кровотечении рекомендуется рассмотреть вопрос о паллиативном хирургическом лечении; при невозможности его выполнения рекомендуется консервативная гемостатическая терапия для коррекции данного осложнения [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• При массивном распаде опухоли, вторичной пневмонии рекомендуется рассмотреть вопрос о паллиативной операции для коррекции данного осложнения [1, 2].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется адекватное медикаментозное обезболивание всех пациентов с болевым синдромом для коррекции данного осложнения и улучшения качества жизни данных пациентов. Степень болевого синдрома оценивается по шкале интенсивности боли (см. Приложение Г1, Г2) [7, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: целью так называемой наилучшей поддерживающей терапии (best supportive care) является профилактика возникновения, облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов и их близких независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии.

3.2. Лечение пациентов с мелкоклеточным раком легкого

Хирургическое лечение больных локализованным МРЛ может быть выполнено при cтадии I (IА, и IВ, IIA) (T1-2N0M0) и в отдельных случаях при cтадии II. Хирургический этап должен быть дополнен адъювантной ХТ по следующей схеме: этопозид** + цисплатин** (или этопозид** + карбоплатин**), 4 курса с интервалом в 3-4 нед [131, 132]. В случае N+ при гистологическом исследовании помимо адъювантной химиотерапии показан курс ДЛТ на область пораженных лимфоузлов корня легкого и/или средостения [324].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 1).

• Пациентам с распространенностью заболевания сT1-2N0 в случае невозможности хирургического лечения рекомендуется дистанционная стереотаксическая гипофракционная ЛТ (конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая) по радикальной программе (высокодозное облучение) с последующими 4 циклами химиотерапии (ЕР/ЕС) [395, 396].

  Возможные режимы фракционирования:

  • 7,5 Гр 8 фракций – при ультрацентральных опухолях;

  • 12 Гр 5 фракций – при центральных опухолях;

  • 20 Гр 3 фракции – при периферических опухолях.

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• При локализованном МРЛ (не выходящем за пределы одной половины грудной клетки) в качестве стандарта лечения рекомендуется пациентам химиолучевая терапия [9].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: существуют 2 варианта химиолучевой терапии. Первый – это одновременное применение ХТ и ЛТ, при котором лечение начинается с ХТ по схеме этопозид** + цисплатин**/карбоплатин**, а ЛТ на область опухоли и средостения присоединяется не позднее 2-го курса ХТ («ранняя» ЛТ) или после 3-го («поздняя» ЛТ). Отмечено недостоверное преимущество «ранней» ЛТ над «поздней» на основании мета-анализов рандомизированных исследований [264, 265,266].

Поэтому после оценки распространенности опухолевого процесса и общего состояния больного одновременную химиолучевую терапию следует начинать как можно раньше. При 2-м варианте применяют ХТ и ЛТ последовательно: проводят 2-4 курса ХТ, а после их окончания начинают ЛТ. Последовательная химиолучевая терапия ввиду лучшей переносимости может быть проведена у ослабленных больных.

ЛТ проводится в дозе 2 Гр 5 дней в неделю. Перед началом лечения предпочтительно выполнить ПЭТ-КТ в период не ранее 4 недель. В объем облучения включают опухоль, пораженные лимфатические узлы средостения., а также весь объем средостения до контралатерального корня. Надключичные области включаются в объем облучения только при наличии метастазов. СОД – 60 Гр на опухоль и пораженные лимфоузлы. Возможно гиперфракционирование ЛТ – облучение 2 раза в день с интервалом 4-6 ч между фракциями по 1,5 Гр до СОД 45 Гр, которое незначительно увеличило выживаемость ценою значительного увеличения числа эзофагитов III-IV степени тяжести сопоставимо со стандартным конвенциальным режимом как по переносимости, так и общей выживаемости [134,269,270,271].

По результатам недавно опубликованных рандомизированных исследований 2 фазы увеличение суммарной дозы лучевой терапии с 45 Гр до 60-65 Гр в режиме гиперфракционирования приводит достоверному увеличению как выживаемости без прогрессирования, так и общей выживаемости [269, 270].

• При распространенной стадии МРЛ рекомендуется системное лекарственное лечение. В качестве стандарта 1-й линии ХТ у пациентов в объективном состоянии, оцениваемом в 0-2 балла (3 балла вследствие опухолевого процесса) по шкале ECOG, используются режимыхимиотерапии этопозид** + цисплатин** и этопозид** + карбоплатин**. Применение химиоиммунотерапии этопозид** + карбоплатин** + атезолизумаб** или этопозид** + цисплатин**/карбоплатин ** + дурвалумаб** позволяет повысить общую продолжительность жизни пациентов [135, 227, 228].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: при противопоказаниях к иммунотерапии проводится химиотерапия этопозид** + цисплатин**, этопозид** + карбоплатин** или альтерантивный режим – #иринотекан** + цисплатин** и #иринотекан** + карбоплатин**. Режимы ХТ этопозид** + цисплатин** и #иринотекан** + цисплатин** демонстрируют равную непосредственную эффективность и одинаковые отдаленные результаты. При использовании режима #иринотекан** + цисплатин** чаще отмечается диарея (15,4% против 0,5%) и рвота (10,9% против 4,4%), при использовании режима этопозид** + цисплатин** – нейтропения (59,6% против 38,1%) [374]. При наличии противопоказаний цисплатин** заменяется на карбоплатин** [136]. Режимы представлены в табл. 10.

Таблица 10. Рекомендуемые режимы лекарственной терапии при мелкоклеточном раке легкого

** Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты;

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата.

Сокращения: в/в – внутривенно, AUC – площадь под фармакологической фармакокинетической кривой.

В случае необходимости оказания «срочной» помощи пациенту с выраженным синдромом сдавления верхней полой вены возможно применение схемы CAV (циклофосфамид**, доксорубицин**, винкристин **) в 1-й линии лечения МРЛ.

• Рекомендуется пациентам проведение консолидирующего курса ЛТ на область первичной опухоли и лимфатические узлы средостения (РОД 3 Гр, СОД 30 Гр) после завершения любой схемы ХТ при достижении полной регрессии отдаленных метастазов при диссеминированном МРЛ [271, 272, 273, 274].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Возможно рассмотреть проведение профилактического облучения головного мозга, ввиду высокого риска появления метастазов в головном мозге (до 70%), пациентам после достижения полной или частичной ремиссии при локализованном процессе и полной ремиссии при распространенном МРЛ после завершения основного лечения. Суммарная доза профилактического облучения мозга – 25 Гр (10 сеансов по 2,5 Гр в день) [7,12].

Следует отметить, что риск когнитивных нарушений после профилактического облучения всего головного мозга значимо повышается у больных старше 60 лет и с плохим функциональным статусом [275, 276]. Таким образом, профилактическое облучение всего головного мозга не показано больным с нейрокогнитивными расстройствами и с плохим функциональным статусом.

Профилактического облучения головного мозга возможно избежать в случае выполнения МРТ головного мозга каждые 2 месяца. При отсутствии возможности регулярного выполнения МРТ, в подобной клинической ситуации, допустима профилактическая лучевая терапия на головной мозг.

Комментарий: на основании мета-анализа у больных локализованным МРЛ, участвовавших в рандомизированных клинических исследованиях и достигших полного эффекта, профилактическое облучение головного мозга увеличивает продолжительность жизни пациентов (увеличило 3-летнюю общую выживаемость с 15,3% до 20,7%) [277].

В случае прогрессирования процесса проводится терапия второй линии в зависимости от общего состояния больного и времени до прогрессирования (при раннем прогрессировании до 6 мес. – вторая линия, при прогрессировании более чем через 6 мес. – реиндукция первоначальной схемы).

• При плохой переносимости 1-й линии терапии, а также при раннем прогрессировании рекомендуются к использованию схемы 2-й и 3-й линий, последующих линий (CAV или топотекан [136], #доцетаксел [278], а также альтернативные схемы, а также паллиативная ЛТ. Альтернативные схемы 2-й и 3-й линий: #иринотекан** [137] или #паклитаксел** в монорежиме [139, 140, 141].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: режимы второй и более линии представлены в табл. 11.

Таблица 11. Рекомендуемые режимы лекарственной терапии второй и более линии (в случае прогрессирования заболевания)

¹ При использовании #доцетаксела** в дозе 100 мг/м² требуется профилактическое назначение Г-КСФ (филграстима**) с целью первичной профилактики фебрильной нейтропении и снижения длительности нейтропении.

В качестве 3 линии терапии возможно применение иммунотерапии, если больной не получал ее в 1 линию или ниволумаб** [279] или #пембролизумаб ** [280] в монорежиме (10 мг/кг каждые 2 недели или 200 мг каждые 3 недели).

При наличии бессимптомных меnастазов в головном мозге целесообразно проведение 4-6 курсов химиотерапии или химиоиммунотерапии с последующим облучением головного мозга.

При наличии неврологической симптоматики проводится облучение головного мозга с последующей химиотерапией или химиоиммунотерапией (4-6 циклов) (в случае жизнеугрожающих симптомов – химиотерапия). При планировании ЛТ стоит отдать предпочтение методу стереотаксической ЛТ при олигометастатическом поражении головного мозга. При множественных очагах или вовлечении мозговых оболочек показано облучение всего объема головного мозга в паллиативном режиме 30-36 Гр за 10-12 фракций.

• При наличии метастазов в головном мозге рекомендуется проведение ЛТ пациентам на весь мозг в суммарной дозе – 30-40 Гр [314, 379].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).