Юношеский артрит с системным началом
Применяется · Размещена 2025-01-30
Ассоциация детских ревматологов
МНН в разделе лечения
Разбор МНН ещё не завершён. Ниже показаны только уже проверенные результаты.
Лечение
3. Лечение
Рекомендуется назначение патогенетической терапии всем пациентам после проведения диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, и установления/подтверждения диагноза сЮА, в условиях ревматологического стационара [1,3,7].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется проведение переключения на другой селективный иммунодепрессант (блокатор янус-киназ) и/или дженерник исключительно по медицинским показаниям; не рекомендуется автоматическое переключение с целью сохранения ремиссии заболевания и предотвращения развития нежелательных явлений [278–280].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется проведение переключения на другой генно-инженерный биологический препарат и/или биоаналог исключительно по медицинским показаниям; не рекомендуется автоматическое переключение с целью сохранения ремиссии заболевания, предотвращения формирования нейтрализующих антител и развития нежелательных явлений [278–280].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: в настоящее время зарегистрированы биоаналоги (биосимиляры) ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) анти-ФНО, а также дженерики ингибиторов янус-киназ, которые эквивалентны им по строению. Часть из этих препаратов в клинических испытаниях у взрослых пациентов показали схожую с оригинальными препаратами эффективность [281]. Однако в детской популяции с юношеским артритом клинические испытания биоаналагов и селективных иммунодепрессантов не проводились.
Оригинальный селективный иммунодепрессант и/или ГИБП не могут автоматически заменяться на дженерик и биоаналог. Замена препаратов может осуществляться только на основе консенсуса лечащего врача, инициировавшего терапию селективным иммунодепрессантом и/или ГИБП после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.
3.1 Консервативное лечение
3.1.1 Юношеский артрит с системным началом с активными системными проявлениями и разной степенью активности артритом
Рекомендуется назначение монотерапии НПВП (М01А) длительностью не более 1 мес. на этапе обследования пациентам с неустановленным диагнозом сЮА с целью достижения противовоспалительного эффекта [1,3,7,282–289].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется назначение НПВП (М01А) с целью купирования лихорадки и болевого синдрома у пациентов с установленным диагнозом сЮА с целью достижения противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффекта [1,3,7,282–290].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: применяются следующие режимы назначения НПВП:
— диклофенак** (M01AB) в соответствии с инструкцией по применению препарата или
— нимесулид (M01AX) в соответствии с инструкцией по применению препарата или
— мелоксикам (M01AC) в соответствии с инструкцией по применению препарата, или
— ибупрофен** (М01АЕ01) в соответствии с инструкцией по применению препарата [1,3,7,282–289]. (УДД 5, УУР С)
Диклофенак** (M01AB) применяется у детей с 6 лет в таблетках и суппозиториях, в виде в/м инъекций (разрешен с 18 лет).
Нимесулид (M01AX) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 12 лет – в таблетках.
Мелоксикам (M01AC) применяется у детей с 2-х лет в суспензии, старше 15 лет в таблетках, в виде в/м инъекции разрешен с 18 лет.
Ибупрофен** (М01АЕ01) применяется у детей старше 3 мес. в суспензии, старше 6 лет в таблетках, интервалы между приемами препарата 6-8 ч.
#Диклофенак** (M01AB), #нимесулид (M01AX), #мелоксикам(M01AC) вне возрастных показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.
Не рекомендуется назначение глюкокортикоидов (Н02АВ) перорально и/или внутривенно, и/или внутрисуставно, и/или иммунодепрессантов (метотрексата**, #лефлуномида**), и/или ГИБП (тоцилизумаба** или канакинумаба**, или анакинры** или #адалимумаба**, или #этанерцепта**, или #голимумаба**, или #ритуксимаба** или #абатацепта**), и/или селективных иммунодепрессантов (#тофацитиниба** или #упадацитиниба**) до завершения полного лабораторно-инструментального обследования, исключения онкологических и онко-гематологических заболеваний и установления диагноза сЮА (см. разделы 2, 3)[1,3,6,7].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: применение ГК, иммунодепрессантов (метотрексата** или #лефлуномида**), ГИБП (тоцилизумаба** или канакинумаба**, или анакинры**, или #адалимумаба**, или #этанерцепта**, или голимумаба**, или #ритуксимаба**, или #абатацепта**), селективных иммунодепрессантов (#тофацитиниба**, или #упадацитиниба**) при онкологических и онко-гематологических заболеваниях, протекающих под маской сЮА, значительно затруднит в дальнейшем верификацию диагноза, так как они обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом, нивелируют клиническую и морфологическую картину злокачественных новообразований.
Рекомендуется назначение глюкокортикоидов (H02AB) при опасных для жизни системных проявлениях (стойкая фебрильная или гектическая лихорадка и/или кардит, и/или пневмонит, и/или серозит) с целью достижения быстрого противовоспалительного и иммуноподавляющего эффекта [1,3,6,7,291].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется проведение пульс-терапии #метилпреднизолоном** (H02AB) в дозе 10-30 мг/кг/введение внутривенно в течение 3, при необходимости 5 дней подряд при опасных для жизни системных проявлениях (стойкая фебрильная/гектическая лихорадка серозит, моно/полиорганная недостаточность) с целью достижения быстрого противовоспалительного и иммуноподавляющего эффекта [1,3,6,7,291].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: пульс-терапия #метилпреднизолоном** (H02AB) назначается по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.
Рекомендуется назначение #преднизолона**(H02AB) для перорального приема в дозе 1-1,5-2 мг/кг/сут. или #метилпреднизолона** (H02AB) в дозе, эквивалетной преднизолону (не более 60 мг/сут.), с последующим постепенным снижением до поддерживающей (0,2-0,3 мг/кг/сут.) пациентам с рефрактерным или осложненным течением сЮА (в том числе при наличии серозита и/или поражения легких) с целью достижения быстрого противовоспалительного и иммуноподавляющего эффекта [1,3,7,291–297].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: длительность приема максимальной дозы составляет 4-8 нед, затем дозу постепенно медленно снижают до поддерживающей. При развитии обострения заболевания доза #преднизолона** или #метилпреднизолона** может повышаться до максимальной.
Для минимизации побочных эффектов ГК прием #преднизолона** или #метилпреднизолона** не рекомендуется продолжать дольше 6 мес.[293].
Рекомендуется внутрисуставное введение:
— бетаметазона**(H02AB) детям старше 3-х лет в соответствии с инструкцией по применению или
— #триамцинолона (H02AB) детям старше 12 лет в дозе 1-2 мг/кг (максимальная доза 80 мг) при введении в коленные суставы, 0,5-1 мг/кг (максимальная доза 40 мг) — в голеностопные, локтевые суставы и 0,3-0,5 мг/кг (максимальная доза 40 мг) – в лучезапястные суставы, мелкие суставы кистей и стоп [298–300]
пациентам с активным моно- или олигоартритом не чаще 1 раза в 4 мес. с целью быстрого купирования воспалительного процесса в суставах [1,3,7,291,298–302]. (УДД 5, УУР С)
Комментарии: при частом обострении артрита (чаще, чем 1 раз в 4 мес.) внутрисуставное введение ГК не проводится. Показания к внутрисуставному введению ГК – выраженные экссудативные изменения и болевой синдром в пораженных суставах.
#Бетаметазон**(H02AB) и #триамцинолон вне возрастных показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей в старше 15 лет.
Рекомендуется назначение метотрексата** в дозе 15 мг/м2/нед. подкожно (не более 25 мг/нед.) 1 раз в неделю (L01BA) при наличии активного артрита с целью индукции ремиссии артрита [1,3,7,293,305–307].
(УДД 2, УУР В)
Комментарии: метотрексат**(L01BA) назначается при активном олиго-полиартрте. Подкожный способ введения метотрексата** (L01BA) является предпочтительным из-за более высокой биодоступности.
Метотрексат**(L01BA) предпочтительно применять в градуированных шприцах (здесь и далее).
Вне возрастных показаний #метотрексат** (L01BA) назначается по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5
Рекомендуется назначение #фолиевой кислоты** (B03BB) в дозе 1 мг каждый день кроме дня приема метотрексата или 2,5-7,5 мг 1 раз в нед. перорально в период приема метотрексата**(L01BA) с целью предотвращения его побочных эффектов [1,3,7,305,308–311]
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется переключение на #лефлуномид** (L04FFAA) при непереносимости и/или неэффективности метотрексата** (L01BA) перорально детям с активным артритом массой тела <20 кг – 10 мг в сутки однократно через день; детям массой тела 20-40 кг –10 мг ежедневно; детям массой тела >40 кг – 20 мг в сутки с целью поддержания/индукции ремиссии заболевания [1,3,7,114,312,313].
(УДД 4, УУР С)
Комментарии: #лефлуномид** (L04FFAA) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5
Рекомендуется назначение тоцилизумаба** (L04AC) в качестве монотерапии или в сочетании с ГК для перорального приема и/или внутривенного введения при отсутствии активного артрита с целью индукции ремиссии сЮА:
— детям с массой тела <30 кг – в дозе 12 мг/кг/введение, детям с массой тела ≥30 кг – в дозе 8 мг/кг/введение внутривенно 1 раз в 2 нед. (УДД 1, УУР В)
или
— детям с массой тела <30 кг в дозе 162 мг подкожно 1 раз в 2 нед., детям с массой тела ≥30 кг – в дозе 162 мг подкожно 1 раз в нед. (УДД 3, УУР В)
с целью индукции ремиссии сЮА [296,314–320].
Комментарии: детям в возрасте младше 2-х лет #тоцилизумаб** (L04AC) в форме для внутривенного введения или детям младше 1 года #тоцилизумаб** (L04AC) в форме для подкожного введения назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5
Рекомендуется назначение тоцилизумаба** (L04AC) в сочетании с метотрексатом** (L01BA) или #лефлуномидом**(L04FFAA), в сочетании или без с ГК для перорального приема и/или внутривенного введения при наличии активного артрита с целью индукции ремиссии сЮА:
— детям с массой тела <30 кг – в дозе 12 мг/кг/введение, детям с массой тела ≥30 кг – в дозе 8 мг/кг/введение внутривенно, внутривенно 1 раз в 2 нед.
или
— детям с массой тела <30 кг в дозе 162 мг подкожно 1 раз в 2 нед., детям с массой тела ≥30 кг – в дозе 162 мг подкожно 1 раз в нед.
с целью индукции ремиссии сЮА [6,291,292,296,314–320] (для схем с применением тоцилизумаба** в форме для внутривенного введения в сочетании с метотрексатом** – УДД 1, УРР В; для схем с применением тоцилизумаба** в форме для подкожного введения в сочетании с метотрексатом** – УДД 3, УРР В; для схем с применением толцилизумаба** в формах для внутривенного и подкожного введения в сочетании с #лефлуномидом** - УДД 5, УРР С).
Комментарии: детям в возрасте младше 2-х лет #тоцилизумаб** (L04AC) в форме для внутривенного введения или детям младше 1 года #тоцилизумаб** (L04AC) в форме для подкожного введения назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5.
Рекомендуется назначение канакинумаба**(L04AC) в дозе 4 мг/кг/введение подкожно 1 раз в 4 нед. в качестве монотерапии или в сочетании с ГК для перорального приема и/или внутривенного введения при отсутствии активного артрита с целью индукции ремиссии сЮА [296,316–318,321–323].
(УДД 1, УУР В)
Комментарии: детям в возрасте младше 2-х лет #канакинумаб**(L04AC) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5.
Рекомендуется назначение канакинумаба**(L04AC) в дозе 4 мг/кг/введение подкожно 1 раз в 4 нед. в сочетании с метотрексатом** (L01BA) или #лефлуномидом** (L04FFAA), в сочетании или без с ГК для перорального приема и/или внутривенного введения при наличии активного артрита с целью индукции ремиссии сЮА [6,291,292,296,316–318,321–323]. (для схем с применением канакинумаба в сочетании с метотрексатом** – УДД 1, УРР В; для схем с применением канакинумаба** в сочетании с #лефлуномидом** – УДД 5, УРР С)
Комментарии: детям в возрасте младше 2-х лет #канакинумаб**(L04AC) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5.
Рекомендуется назначение анакинры**(L04AC) детям с массой тела ≥50 кг – в дозе 100 мг/сут. подкожно ежедневно; детям с массой тела <50 кг – в дозе 1-2 мг/кг/сут. подкожно ежедневно в качестве монотерапии или в сочетании с ГК для перорального приема и/или внутривенного введения при отсутствии активного артрита с целью индукции ремиссии сЮА [6,291,292,324,325].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: детям в возрасте младше 8 мес. и с массой тела менее 10 кг #анакинра**(L04AC) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5.
Рекомендуется назначение анакинры**(L04AC) детям с массой тела ≥50 кг – в дозе 100 мг/сут. подкожно ежедневно; детям с массой тела <50 кг – в дозе 1-2 мг/кг/сут. подкожно ежедневно в сочетании или без метотрексата** (L01BA) или #лефлуномида** (L04FFAA) в сочетании или без ГК для перорального приема и/или внутривенного введения при наличии активного артрита с целью индукции ремиссии сЮА [6,291,292,324,325].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: детям в возрасте младше 8 мес. и с массой тела менее 10 кг #анакинра**(L04AC) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5.
Рекомендуется переключение на генно-инженерный биологический препарат с другим механизмом действия при недостижении пациентом 50% улучшения по критериям АКРпеди через 3 мес. или стадии неактивной болезни по критериям C. Wallace – через 6 мес., или на любом этапе лечения при персистировании лихорадки, или нарастании активности болезни на фоне монотерапии тоцилизумабом**(L04AC) или канакинумабом** (L04AC), или анакинрой**(L04AC), или в сочетании с метотрексатом** (L01BA), или с #лефлуномидом** (L04FFAA)[3,6,7,291,292,317,326].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется переключение на генно-инженерный биологический препарат с другим механизмом действия на любом этапе лечения при непереносимости тоцилизумаба**(L04AC) или канакинумаба** (L04AC) или анакинры**(L04AC) [6,291,292,294,296,313,316–318,321].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется назначение канакинумаба**(L04AC) в дозе 4 мг/кг/введение подкожно 1 раз в 4 нед. или анакинры** (L04AC) детям с массой тела ≥50 кг – в дозе 100 мг/сут. подкожно ежедневно; детям с массой тела <50 кг – в дозе 1-2 мг/кг/сут. подкожно ежедневно в сочетании или без метотрексата**(L01BA) или #лефлуномида** (L04FFAA) при неэффективности и/или непереносимости тоцилизумаба**(L04AC) с целью индукции/поддержания ремиссии сЮА [6,16,291,292,294,296,316–318,321,322].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: детям в возрасте младше 2-х лет #канакинумаб** (L04AC) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.
Детям в возрасте младше 8 мес. и с массой тела менее 10 кг #анакинра**(L04AC) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5.
Рекомендуется назначение тоцилизумаба** (L04AC) у детей с массой тела ≥ 30 кг - в дозе 8 мг/кг/введение внутривенно 1 раз в 2 нед. или в дозе 162 мг подкожно 1 раз в нед.; у детей с массой тела <30 кг – в дозе 12 мг/кг/введение внутривенно или 162 мг подкожно 1 раз в 2 нед. в сочетании или без метотрексата** (L01BA) или #лефлуномида** (L04FFAA при неэффективности и/или непереносимости канакинумаба** (L04AC) или анакинры** (L04AC) с целью индукции/поддержания ремиссии сЮА [6,291,292,296,316–318,321,322]. (для схем с применением тоцилизумаба** в формах для подкожного и внутривенного введения в сочетании с метотрексатом** – УДД 4, УРР С; для схем с применением тоцилизумаба** в формах для подкожного и внутривенного введения в сочетании с #лефлуномидом** – УДД 5, УРР С)
Комментарии: детям в возрасте младше 2-х лет #тоцилизумаб** (L04AC) в форме для внутривенного введения или детям младше 1 года #тоцилизумаб** (L04AC) в форме для подкожного введения назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5.
Рекомендуется назначение #ритуксимаба** (L01XC) в дозе 375 мг/м2 поверхности тела внутривенно 1 раз в нед. в течение 4 последовательных недель при неэффективности/непереносимости монотерапии тоцилизумабом** (L04AC) или канакинумабом**(L04AC), или анакинрой**(L04AC) или в сочетании с метотрексатом** (L01BA), или с #лефлуномидом** (L04FFAA) с целью поддержания/индукции ремиссии сЮА [3,6,291,292,317,318,327–331]. (для схем с применением тоцилизумаба** или канакинумаба**, или анакинры**, или #ритуксимаба** в сочетании с метотрексатом** – УДД 4, УРР С; для схем с применением тоцилизумаба** или канакинумаба**, или анакинры**, или #ритуксимаба** в сочетании с #лефлуномидом** – УДД 5, УРР С)
Комментарии: #ритуксимаб** назначается при персистировании системных проявлений и/или недостижении пациентом 50% улучшения по критериям АКР педи через 3 мес., или стадии неактивной болезни по критериям C. Wallace – через 6 мес на фоне лечения вторым/третьим ГИБП (тоцилизумабом** (L04AC) или канакинумабом** (L04AC), или анакинрой** (L04AC) ) в сочетании (или без) с метотрексатом** или #лефлуномидом** (L04FFAA)[326].
Курсы лечения #ритуксимабом** (L01XC) (4 инфузии в течение 4-х последовательных недель) проводятся 1 раз в 22-24 недели при сохраняющейся активности заболевания с учетом инфекционных и неинфекционных осложнений. Если после 3-его курса лечения #ритуксимабом** (L01XC) не достигнута стадия неактивной болезни/ремиссия, лечение ритуксимабом рекомендуется прекратить.
#Ритуксимаб** (L01XC) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5.
Рекомендуется назначение #ритуксимаба**(L01XC) в комбинации с #ко-тримоксазолом** (J01EE) в дозе 5 мг/кг по триметоприму перорально 3 раза в неделю или ежедневно с целью профилактики пневмоцистной пневмонии в соответствии с международными рекомендациями [3,7,217,243,332].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется переключение на ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (L04AB) при ремиссии системных проявлений длительностью не менее года и рецидивирующем артрите на фоне терапии тоцилизумабом**(L04AC) или канакинумабом** (L04AC), или анакинрой** (L04AC) в сочетании c метотрексатом** (L01BA) или #лефлуномидом** (L04FFAA) c целью поддержания/индукции ремиссии сЮА [333–342]. (для схем, с применением тоцилизумаба** или канакинумаба**, или анакинры**, или ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в сочетании с метотрексатом** – УДД 1, УРР А; для схем с применением тоцилизумаба** или канакинумаба**, или анакинры**, или ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в сочетании с #лефлуномидом** – УДД 5, УРР С)
Комментарии: контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5.
Рекомендуется назначение:
— #адалимумаба** (L04AB) детям ≥2 лет с массой тела 15–30 кг – в дозе 20 мг; с массой тела >30 кг – в дозе 40 мг подкожно 1 раз в 2 нед [343].
— или #этанерцепта** (L04AB) в дозе 0,2-0,4 мг/кг/введение 2 раза в нед. или 0,8 мг/кг/введение 1 раз в нед. [343,344],
— или #голимумаба** (L04AB) детям ≥2 лет в дозе 30 мг/м2 (максимально 50 мг) подкожно 1 раз в 4 нед. [333,345]
в комбинации с метотрексатом**(L01BA) или #лефлуномидом** (L04FFAA), или в качестве монотерапии с целью индукции/поддержания ремиссии сЮА [333–338,343–345]
(УДД 5, УУР С).
Комментарии: моноклональные антитела к ФНО-альфа (#адалимумаб**, #голимумаб**) (L04AB) предпочтительно назначать в сочетании с метотрексатом** или #лефлуномидом** для снижения риска формирования нейтрализующих антител.
Дозы и порядок назначения метотрексата**(L01BA) и #лефлуномида** (L04FFAA) см. выше.
Вне возрастных показаний #адалимумаб** (L04AB), #этанерцепт** (L04AB) и #голимумаб** (L04AB) назначаются по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей [313].
Показание к применению у детей и подростков с юношеским артритом в возрасте от 2 до 17 лет и с массой тела менее 62,5 кг имеет только лекарственный препарат этанерцепт** «лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения». Лекарственный препарат этанерцепт** «раствор для подкожного введения» имеет противопоказание к применению - детский возраст младше 12 лет и с массой тела менее 62,5 кг.[346–349]
Согласно письму разъяснению ФАС №ТН/109573/21 от 22.12.2021 и медицинским инструкциям по применению лекарственного препарата Этанерцепт** [350]:
использование лекарственной формы «раствор для подкожного введения» вместо «лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения» у детей младше 12 лет и массой тела менее 62,5 кг не признается приемлемым в связи с различиями в конечной концентрации растворов и отсутствии исследований, позволяющих оценить переносимость, эффективность и фармакокинетику применения у детей раствора в дозировке 50 мг/мл. Таким образом, замена лекарственной формы «лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения» у данного пациента является невозможной.
Для лечения пациентов с cЮА целесообразно применять лекарственный препарат адалимумаб** безцитратную форму 40 мг/0,4 мл с целью избежания причинения детям необоснованной боли, которая развивается при применении лекарственного препарата адалимумаб** цитратной формы 40 мг/0,8 мл [351–355].
Учитывая выраженный болевой синдром при применении лекарственного препарата адалимумаб** цитратной формы 40 мг/0,8 мл применение данной формы препарата у пациентов детского возраста является невозможным [351–355].
Рекомендуется дополнительное назначение #тофацитиниба**(L04AA29) в дозе 2,5-5 мг 2 раза/сут. перорально пациентам при рефрактерном течении сЮА (с активными системными проявлениями и/или артритом) в комбинации с тоцилизумабом** (L04AC) или канакинумабом** (L04AC), или анакинрой**(L04AC) или ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (L04AB) в сочетании или без метотрексата** (L01BA) или #лефлуномида**(L04FFAA) с целью индукции/поддержания ремиссии сЮА [6,291,292,356,357]. (для схем, с применением #тофацитиниба** в комбинации с тоцилизумабом** или канакинумабом**, или анакинрой**, или ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в сочетании с метотрексатом** – УДД 2, УРР В; для схем, с применением #тофацитиниба** в комбинации с тоцилизумабом** или канакинумабом**, или анакинрой**, или ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) в сочетании с #лефлуномидом** – УДД 5, УРР С)
Комментарии: #тофацитиниб** (L04AA29) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5
Рекомендуется назначение #упадацитиниба** (L04АA) пациентам старше 12 лет, с массой тела ≥40 кг в дозе 15 мг/сут. перорально пациентам при рефрактерном течении сЮА (с активными системными проявлениями и/или артритом) на фоне терапии тоцилизумабом** (L04AC) или канакинумабом** (L04AC), или анакинрой**(L04AC), или ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (L04AB) в сочетании с метотрексатом** (L01BA) или без #лефлуномидом** с целью индукции/поддержания ремиссии сЮА [6,291,292,358]. (для схем с применением #упадацитиниба** в сочетании с метотрексатом** – УДД 4, УРР С; для схем, с применением #упадацитиниба в сочетании с #лефлуномидом** – УДД 5, УРР С)
Комментарии: #упадацитиниб** (L04AA44) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5
Рекомендуется назначение #абатацепта** (L04АA) в дозе 10 мг/кг/ведение по схеме 0, 2, 4-я нед., далее каждые 4 нед. при рефрактерном течении суставного синдрома без активных системных проявлений на фоне терапии тоцилизумабом** (L04AC), или канакинумабом** (L04AC), или анакинрой**(L04AC), или ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) (L04AB), или #тофацитинибом**(L04AA29), или #упадацитинибом** (L04АA) в сочетании или без метотрексата** (L01BA) или #лефлуномида**(L04FFAA) с целью индукции/поддержания ремиссии сЮА [6,291,292,359–361]. (для схем с применением #абатацепта** в сочетании с метотрексатом** – УДД 2, УРР В; для схем, с применением #абатацепта** в сочетании с #лефлуномидом** – УДД 5, УРР С)
Комментарии: #абатацепт** (L04AA44) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.
Контроль эффективности терапии – см. Приложения Г1-Г5
Рекомендуется проведение контроля эффективности любого лекарственного препарата, применяемого для патогенетической терапии через 3 и 6, далее каждые 6 месяцев терапии (препарат эффективен при достижении 50% улучшения по критериям АКРпеди через 3 мес. или стадии неактивной болезни через 6 мес., или ремиссии через 12 мес. по критериям C. Wallace) [1,317,362].
(УДД 4, УУР С)
Рекомендуется коррекция терапии (переключение препаратов) до достижения эффективности или минимальной/низкой активности болезни у пациентов с длительно текущим заболеванием вне зависимости от применяемого препарата [1,317,362].
(УДД 4, УУР С)
3.1.2. Юношеский артрит с системным началом с гемофагоцитарным синдромом
Рекомендуется назначение и проведение терапии в условиях ревматологического стационара после проведения диагностики, в том числе дифференциальной диагностики, и установления/подтверждения диагноза сЮА с гемофагоцитарным синдромом всем пациентам с целью обеспечения возможности профилактики и своевременного купирования тяжелых осложнений [1,363].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется назначение таргетной этиотропной терапии антибактериальными препаратами системного действия (JO1) и/или противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A), и/или противовирусными препаратами системного действия (J05) пациентам с известным этиологическим инфекционным фактором с целью прекращения активизации врожденной иммунной системы [1,180,188,195].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется назначение ГК (HO2AB) в комбинации с #циклоспорином** (L04AD) и #иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA) всем пациентам с целью купирования ГФС [177,180,188,193,364–366].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется проведение пульс-терапии #метилпреднизолоном** (HO2AB) в дозе 20-30 мг/кг/введение внутривенно или назначение #дексаметазона** (HO2AB) в дозе 10-20 мг/м²/сут. внутривенно всем пациентам с целью купирования ГФС [177,188,193,364–367].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: #дексаметазон** (HO2AB) и #циклоспорин** (L04AD) назначаются по жизненным показаниям по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей в возрасте старше 15 лет.
Рекомендуется постепенное снижение дозы внутривенных ГК после купирования клинических и лабораторных признаков ГФС по следующим схемам:
— #дексаметазон** (HO2AB) с исходной дозы – 10-20 мг/м2/сут. в течение 1-2 нед., 5-10 мг/м2/сут. в течение 3-4 нед., 2,5-5 мг/м2/сут. в течение 5-6 нед., 1,25-2,5 мг/м2/сут. в течение 7-8 нед.;
— #метилпреднизолон** с исходной дозы – 20-30 мг/кг/введение в течение 3-5 дней снижение дозы на 25% 1 раз в 2-3 дня с целью профилактики синдрома отмены [1,188,363,364,366,368–371].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется назначение #циклоспорина** в дозе 3-5 мг/кг/сут. внутривенно или перорально всем пациентам с целью купирования ГФС [177,180,188,193,364–366,368,372].
(УДД 4, УУР С)
Рекомендуется назначение #иммуноглобулина человека нормального** (J06BA) в дозе 1-2 г/кг/курс в течение 2-х дней внутривенно всем пациентам с целью достижения иммуносупрессивного эффекта и купирования ГФС [188,193,366,368,373,374].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: введение всей курсовой дозы #иммуноглобулина человека нормального** осуществляется путем непрерывной продленной инфузии одномоментно для обеспечения блокирования Fc-рецепторов IgG на фагоцитирующих клетках; подавления пролиферации Т лимфоциты и продукции иммуноглобулинов; взаимодействия с системой комплемента; блокирования активации и действия цитокинов; блокирования экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках.
#Иммуноглобулин человека нормальный** (J06BA) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.
Рекомендуется проведение оценки эффективности применяемой схемы лечения ГФС в соответствии с критериями достижения ответа на терапию (купирование лихорадки, уменьшение размеров селезенки, повышение числа тромбоцитов крови ≥100х109/л, нормализация уровня фибриногена крови, снижение концентрации ферритина сыворотки крови на 25%) каждые 48 часов с целью решения вопроса о продолжении/смене схемы индукционной терапии [180,188].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: при достижении ответа следует продолжить терапию до достижения стадии неактивной болезни.
Рекомендуется назначение #анакинры**(L04AC) в дозе 5-10 мг/кг/сут. внутривенно в 2 введения в течение 3-10 дней при необходимости дольше при нарастании активности ГФС в первые 48 часов проведения терапии ГК в комбинации с #циклоспорином** (L04AD) и #иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA) с целью купирования ГФС [180,188,375–380].
(УДД 4, УУР С)
Комментарии: #анакинра**(L04AC) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.
Рекомендуется при неэффективности комбинации #анакинры**(L04AC) с ГК, #циклоспорином** (L04AD) и #иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA) дополнительное назначение:
— #руксолитиниба** перорально
детям с весом до 10 кг – 2,5 мг х 2 раза/сут.;
детям с весом от 10 до 25 кг - 5 мг х 2 раза/сут.;
детям с весом ˃25 кг – 10 мг х 2 раза/сут. (УДД 4, УУР С)
— или #тофациниба** (L04AA) перорально в дозе 10 мг х 2 раза/сут. с целью купирования ГФС [188,381,382]. (УДД 4, УУР С)
Комментарии: #руксолитиниб** и #тофацитиниб** назначаются по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.
Рекомендуется переключение на #ритуксимаб** (L01XC) в дозе 375 мг/м2 в нед. внутривенно в течение 1-4 последовательных недель при неэффективности комбинации #анакинры** (L04AC) с ГК, #циклоспорином** (L04AD), #иммуноглобулином человека нормальным** (J06BA) и #руксолитинибом** или #тофацинибом** (L04AA) с целью купирования ГФС [188,368,383].
(УДД 4, УУР С)
Комментарии: #ритуксимаб** (L01XC), назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.
Рекомендуется назначение #ко-тримоксазола** (JO1EE) в дозе 5 мг/кг по триметоприму перорально 3 раза в нед. или ежедневно в комбинации с #ритуксимабом** (L01XC) с целью профилактики пневмоцистной пневмонии [3,7,217,243,384].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется назначение #преднизолона** в дозе 1-2 мг/кг/перорально или #метилпреднизолона** (HO2AB) в дозе эквивалетной преднизолону, при неэффективности комбинированной терапии ГФС или реактивации ГФС на фоне снижения/отмены внутривенных ГК с целью купирования ГФС [177,180,188,193,385].
(УДД 4, УУР С)
Рекомендуется назначение #ацикловира** (JO5AB) детям в возрасте <1 года в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 8 часов; детям в возрасте ≥1 года – в дозе 500 мг/м2 внутривенно каждые 8 часов при развитии инфекции Herpes zoster с целью подавления триггерного фактора ГФС [3,7,157,386–389].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется назначение #ацикловира** (JO5AB) в дозе 5-10 мг/кг/введение внутривенно каждые 8 часов в течение 7-10 дней при подтверждении активной инфекции, вызванной Herpes simplex virus с целью подавления триггерного фактора ГФС [3,7,387,390].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: #ацикловир** (JO5AB) детям <3 лет назначается по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей.
Лечение проводится до полного купирования герпетической инфекции.
Рекомендуется назначение #ганцикловира** (JO5AB) в дозе 6 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов в течение 14-21 дня при подтверждении активной цитомегаловирусной инфекции с целью подавления триггерного фактора ГФС [3,391–394].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: #ганцикловир** (JO5AB) детям <12 лет назначается по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и разрешения локального этического комитета медицинской организации.
Рекомендуется назначение #ганцикловира** (JO5AB) в дозе 10 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов в течение 14-21 дня при подтверждении активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции с целью подавления триггерного фактора ГФС [3,7,395].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: #ганцикловир** (JO5AB) детям <12 лет назначается по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и разрешения локального этического комитета медицинской организации.
Рекомендуется назначение #ритуксимаба** в качестве ГИБП первого выбора в сочетании с #циклоспорином**, #иммуноглобулином человека нормальным** и #ко-тримоксазолом** при активной Эпштейна-Барр вирусной инфекции с целью подавления репликации вируса в В-лимфоцитах и купирования ГФС [3,7,193,396].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии:
Режимы применения:
— #ритуксимаб** (L01XC) – в дозе 375 мг/м2/нед. внутривенно в течение 1-4 последовательных недель [396];
— #циклоспорин** (L04AD) – 3-5 мг/кг/сут.[193,396];
— #иммуноглобулин человека нормальный** (J06BA) - 1-2 г/кг/курс в течение 2-х дней [193,396];
— #ко-тримоксазол** (JO1EE) – порядок назначения и дозы #ко-тримоксазола** (JO1EE) см. выше [243,384].
#Ритуксимаб** (L01XC) назначается по жизненным показаниям, по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей/пациентов в возрасте старше 15 лет.
Рекомендуется назначение антитромботических средств (В01А): препаратов из группы гепарина (В01В) или прямых ингибиторов фактора Xа (В01АF); антиагрегантов, кроме гепарина (В01АС); антифибринолитических средств (В02А) всем пациентам с целью прежотвращения тромботических осложнений и купирования коагулопатии [17,103,105,180,185,192,397–399].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: антитромботические средства (В01А) вне возрастных показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.
Рекомендуется проведение гемотрансфузии при развитии коагулопатии потребления, кровотечения с целью восстановления баланса в системе гемостаза [187,400].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: при развитии коагулопатии потребления проводятся гемотрансфузия в виде трансфузии крови и препаратов крови (В05А): эритроцитарной массы, свежезамороженной плазмы, фактора свертывания крови VII, тромбомассы, криопреципитата и др. в соответствии с показаниями.
Рекомендуется назначение колониестимулирующего фактора #филграстима** (LO3AA) в дозе 5-10 мкг/кг/сут. подкожно в течение 3-5 дней (при необходимости – дольше) при снижении абсолютного числа нейтрофилов ≤1,0х109/л с целью восстановления числа нейтрофилов в крови профилактики развития инфекционных осложнений [1,3,7,401,402].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется назначение антибактериальных препаратов системного действия (JO1) в сочетании с противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A) до разрешения агранулоцитоза при снижении абсолютного числа нейтрофилов ≤1,0х109/л плановое с целью профилактики развития инфекционных осложнений [3,7,104,403,404].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется назначение эмпирической антибактериальной терапии препаратами системного действия (JO1), влияющими на грамположительную, грамотрицательную и анаэробную флору, и/или противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A), и/или противовирусными препаратами системного действия (JO5) при развитии сепсиса/инфекционного осложнения до подтверждения этиологического фактора с целью купирования/предотвращения прогрессирования инфекционного процесса [47,101–105,180,188,403–407].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: антибактериальные препараты системного действия (JO1), противогрибковые препараты системного действия (JO2A) и противовирусные препараты (JO5) вне возрастных показаний назначаются по решению врачебной комиссии, после получения информированного согласия родителей и детей старше 15 лет.
Рекомендуется назначение таргетной терапии по чувствительности микрофлоры при подтверждении этиологического фактора сепсиса/инфекционного осложнения в зависимости от клинической ситуации антибактериальными препаратами системного действия (JO1) (комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (JO1CR) и/или цефалоспорины 4-го поколения (JO1DE), и/или карбапенемы (JO1DH), и/или другие антибактериальные препараты (JO1XХ), и/или антибиотики гликопептидной структуры (J01XA), и/или другие аминогликозиды (J01GB)) в сочетании или без/с противогрибковыми препаратами системного действия (JO2A), и/или противовирусными препаратами системного действия (J05) с целью купирования сепсиса/инфекционного осложнения [47,101–105,180,403–406].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется проведение лечения ГФС до достижения критериев неактивной стадии (отсутствие лихорадки, спленомегалии, цитопении (НB ≥90 г/л, тромбоциты ≥100х109/л, нейтрофилы ≥0,5х109/л), уровень триглицеридов крови <3 ммоль/л или <265 мг/дл, ферритина ≤ 500µг/л, нормализация показателей цереброспинальной жидкости (при поражении ЦНС)) с целью предотвращения развития полиорганной недостаточности и летального исхода [408].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: после купирования ГФС рекомендуется проведение терапии с целью поддержания ремиссии сЮА (см. выше).
3.1.3. Основные принципы лечения ювенильного идиопатического артрита (Педиатрическая Ревматологическая Европейская Ассоциация, PRES)
1. Главной целью лечения пациентов с ЮИА является клиническая ремиссия – отсутствие симптомов воспалительной активности, включая системные проявления (2bC)* (см. Приложения Г1-Г4).
2. Минимальная (или низкая) активность болезни может быть альтернативной целью исключительно у пациентов с длительно текущим заболеванием (2сB)* (см. Приложения Г1-Г5).
3. Определение цели, выбор терапии должн базироваться на индивидуальных особенностях ребенка и согласовываться с родителем/пациентом (5D)*.
4. Активность болезни должна регулярно оцениваться и документироваться с использованием валидированных комплексных инструментов (2cC)* (см. Приложения Г1-Г4).
5. Частота проведения контроля зависит от типа ЮИА, активности заболевания, наличия системных проявлений (5 C)*.
6. Снижение активности болезни на 50% должно быть достигнуто у всех пациентов по крайней мере через 3 месяца, а цель (неактивная болезнь/ремиссия) – через 6 месяцев лечения. У пациентов с сЮИА с активными системными проявлениями лихорадка должна купироваться через 1 неделю (2bB)*.
7. Терапия должна корректироваться до тех пор, пока цель не будет достигнута (2bC)*.
8. Мониторирование должно быть постоянным для обеспечения контроля сохранения ремиссии (цели) (2bC)* [317].
А. Терапевтическая стратегия лечения ЮИА основана на сотрудничестве родителей/пациента, детской ревматологической команды, осуществляющей лечение и реабилитацию пациента.
В. Ювенильный идиопатический артрит – гетерогенная группа болезней, что предусматривает различные терапевтические подходы.
С. Основные цели лечения ЮИА – контроль над клиническими и лабораторными проявлениями болезни, предотвращение прогрессирования костно-хрящевой деструкции; избежание развития коморбидных состояний и побочных эффектов лекарственных препаратов; обеспечение функциональной активности, роста, развития, высокого качества жизни и социальной адаптации ребенка.
D. Прекращение воспалительного процесса – необходимое условие достижения поставленных целей.
E. Длительное применение системных ГК неприемлимо для достижения цели.
F. Для достижения цели необходим мониторинг активности болезни и коррекция терапии [317].
* Критерии PRES
3.2. Хирургическое лечение
Рекомендовано эндопротезирование сустава с применением анестезиологического пособия (включая раннее послеоперационное ведение) детям с 3-4 стадией вторичного коксартроза с учетом возрастных ограничений [1,3,7,158,409].
(УДД 4, УУР С)
3.3. Немедикаментозное лечение
Рекомендуется ограничение двигательного режима ребенка в периоды обострения заболевания [1,3,7,158].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: полная иммобилизация суставов с наложением лангет противопоказана, это способствует развитию контрактур, атрофии мышечной ткани, усугублению остеопороза, быстрому развитию анкилоза. Физические упражнения способствуют сохранению функциональной активности суставов. Полезны езда на велосипеде, плавание, прогулки. Бег, прыжки, активные игры нежелательны. Рекомендуется сохранять прямую осанку при ходьбе и сидении, спать на жестком матрасе и тонкой подушке.
Исключить психоэмоциональные нагрузки, пребывание на солнце.
Рекомендуется употребление пищи с повышенным содержанием кальция и витамина D с целью профилактики остеопороза [1,3,7,272,273,292,410].
(УДД 5, УУР С)
Рекомендуется применение шин, лонгет, стелек с целью коррекции ортопедических нарушений [1,3,7,158].
(УДД 5, УУР С)
Комментарии: для статических ортезов необходима прерывистость иммобилизации – их следует носить или надевать в свободное от занятий время и в течение дня обязательно снимать для стимуляции мышечной системы во время физических упражнений, занятий, трудотерапии, туалета. При выраженном остеопорозе в грудном и поясничном отделах позвоночника следует носить корсет или реклинатор; при поражении суставов шейного отдела позвоночника – головодержатель (мягкий, жесткий).