Врожденная цитомегаловирусная инфекция

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Этиотропная терапия

Лечение врожденной ЦМВИ осуществляется противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A), которые до настоящего времени относятся к группе «off-label» - #ганцикловир**, #валганцикловир**. Препараты имеют серьезные побочные действия и, кроме того, в эксперименте выявлен их канцерогенный эффект и токсическое воздействие на гонады [63,64,105]. В связи с высокой токсичностью применяются данные препараты по жизненным показаниям при тяжелом или среднетяжелом течении ЦМВИ после получения информированного согласия родителей.

#Ганцикловир** ингибирует ДНК-полимеразу ЦМВ и тем самым его репликацию. #Ганцикловир** применяют при отсутствии энтерального питания у пациента или при жизнеугрожающем течении болезни. Препарат может вызывать миелотоксический эффект с развитием тяжелой нейтропении, тромбоцитопении, обладает тератогенной, мутагенной и канцерогенной активностью. #Валганцикловир** (предшественник #ганцикловира**) является менее токсичным по сравнению с #ганцикловиром**. В России зарегистрирована таблетированная форма #валганцикловира**, в форме суспензии препарат не зарегистрирован в России.

Лечение противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) ведет к снижению вирусной нагрузки, но к концу шестинедельного курса терапии вирус может определяться у более чем 50 % пациентов [64,130,131]. Следует учитывать, что после отмены противовирусного препарата вирусная экскреция и виремия могут вернуться к исходному уровню [42,43]. Выявление нарастания количества копий ЦМВ на фоне лечения противовирусным препаратом прямого действия (код АТХ J05A), скорее всего, будет свидетельствовать о резистентности вируса к данному препарату [131], что наблюдается крайне редко.

Достижение отрицательных результатов ПЦР в крови, слюне, моче не является непосредственной целью терапии в остром периоде клинической формы.

Решение о прекращении этиотропной терапии или ее пролонгировании принимается по результатам клинико-лабораторной и инструментальной оценки динамики заболевания (по решению консилиума врачей). Если после отмены этиотропной терапии наблюдается рецидив заболевания, она возобновляется.

Имеются публикации, где авторы представляют клинические случаи и когорты с описанием сочетанного применения противовирусного препарата и иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09) у детей с врожденной ЦМВИ [132–141]. В экспериментах показан положительный эффект иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09)  при поражении головного мозга у новорожденных животных [142].

Иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный (код АТХ J06BB09), 1 мл которого содержит не менее 100 Е антител против цитомегаловируса, назначается одновременно с противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) методом непрерывного внутривенного введения в дозе 1 мл/кг массы тела каждые 48 часов до достижения клинико-лабораторного улучшения. Внутривенное введение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09) выполняется в строгом соответствии с инструкцией к препарату.

Возможность использования в комплексной терапии врожденной ЦМВИ у новорожденных иммуноглобулинов нормальных человеческих (код АТХ J06BA) обусловлена наличием в нем антител к ЦМВ (15-20 МЕ/мл), а также антител разных классов к ряду других микроорганизмов, но их эффективность при активной ЦМВИ существенно ниже иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09).

• Пациенту с тяжелой и среднетяжелой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (#валганцикловир**) в разовой дозе 16 мг/кг 2 раза в сутки перорально длительностью 6 месяцев для основного этиотропного лечения и снижения неблагоприятных отдаленных неврологических исходов, включая нейросенсорную тугоухость. #Ганцикловир**(код АТХ J05AB) применяется при отсутствии энтерального питания или при жизнеугрожающем течении болезни в разовой дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно [39,49,104,105].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: старт противовирусной терапии проводится по возможности в максимально короткие сроки после постановки диагноза.

#Валганцикловир** является препаратом выбора как менее токсичный препарат и, при отсутствии толерантности к энтеральному питанию, лечение начинается с #валганцикловира**. Общая продолжительность введения #ганцикловира** не должна превышать по возможности более 6 недель ввиду высокой токсичности препарата [143].

При развитии на фоне лечения тяжелой нейтропении (менее 500 клеток в 1 мкл) противовирусный препарат прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) временно отменяется на несколько дней, либо можно снизить дозу в 2 раза, и, если количество нейтрофилов не нормализуется, то препарат следует временно отменить [105] или, если проводится терапия #ганцикловиром**, перейти на менее миелотоксический препарат #валганцикловир**. #Ганцикловир** также может вызывать развитие тромбоцитопении. При персистировании тромбоцитопении на фоне лечения #ганцикловиром** до уровня тромбоцитов менее 25,0·10⁹ /л препарат временно отменяется [43,63,104,106].

• Новорожденному с легкой формой врожденной ЦМВИ рутинно не рекомендуется лечение противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) [39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: лечение может быть назначено в индивидуальном порядке по решению врачебного консилиума и согласию родителей. Дозы препаратов представлены в вышеизложенной тезис-рекомендации.

• Новорожденному с врожденной ЦМВИ с изолированным снижением слуха рекомендуется терапия противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (#валганцикловир**) в разовой дозе 16 мг/кг 2 раза в сутки перорально длительностью 6 недель для улучшения функции слуха. Лечение должно быть начато как можно в более ранние сроки [144,145].  

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: опубликованное нерандомизированное сравнительное исследование «The Leiden CONCERT Study 2.0» (NCT02005822) продемонстрировало улучшение слуха при начале противовирусной терапии в первые 3 месяца. Длительность терапии составляла 6 недель [144]. Опубликованные результаты двойного слепого плацебо контролируемого рандомизированного исследования терапии изолированного снижения слуха длительностью 6 недель с поздним началом терапии от 1 мес. до 4 лет (NCT01649869) (медиана начала терапии составила 18,7 месяцев) показали отсутствие улучшения слуха при позднем начале терапии [145]. Двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное клиническое исследование терапии изолированного снижения слуха #валганцикловиром** длительностью 6 месяцев ValEAR (NCT03107871) преждевременно остановлено из-за трудности набора участников в связи с преобладанием решения родителей лечить своих детей [146]. Ретроспективное исследование терапии изолированного снижения слуха демонстрирует улучшение слуха после 1 года терапии противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) [147].

• Новорожденному с субклинической формой врожденной ЦМВИ рутинно не рекомендуется лечение противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) [39].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в настоящее время отсутствуют научно обоснованные данные по лечению субклинической формы врожденной ЦМВИ. Нерандомизированное исследование по предупреждению развития нейросенсорной тугоухости у детей с врожденной субклинической формой ЦМВИ терапией #валганцикловиром** длительностью 4 месяца (NCT03301415) досрочно прекращено из-за малого количества рекрутируемых пациентов (7 человек) [148]. Сроки и возможность возобновления исследования неизвестны.

• Новорожденному с клиническими формами врожденной ЦМВИ, требующими лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A), рекомендуется назначение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного (код АТХ J06BB09) в сочетании с противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (#ганцикловир**, #валганцикловир**) для формирования ЦМВ-специфичного иммунного ответа и повышения эффективности лечения [134,135,137–141,149,150].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный (код АТХ J06BB09) назначается в дозе 1 мл/кг каждые 48 часов до исчезновения клинических симптомов. В имеющихся в литературе клинических случаях описаны курсы до 6 введений [138,140,150]. Дозы и длительность лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) группы нуклеозиды и нуклеотиды, кроме ингибиторов обратной транскриптазы (код АТХ J05AB) (#ганцикловир**, #валганцикловир**) указаны в тезис-рекомендации по лечению тяжелой и среднетяжелой формы.

3.2 Хирургическое лечение

Не применимо.

3.3 Иное лечение

Патогенетическая терапия

Объем и характер патогенетической терапии определяются ведущими синдромами.

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия включает в себя назначение лекарственных средств в зависимости от клинических проявлений течения инфекционного процесса (антигеморрагическая, гемостатическая, противосудорожная, седативная, кардиотоническая, вазопрессорная, инфузионная терапия).

• Ребенку с врожденной ЦМВИ на фоне лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) при развитии тяжелой нейтропении (менее 500 кл/мкл), не купирующейся временной отменой терапии противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A), рекомендуется назначение колониестимулирущих факторов (код АТХ L03AA) – филграстим** для купирования нейтропении в дозе 5 мкг/кг/сут. подкожно или внутривенно. При неэффективности доза может быть повышена до 10 мкг/кг/сут. [48,104,106,107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: терапия назначается после приема (осмотра, консультации) врача-гематолога. Во время терапии колониестимулирующими факторами (код АТХ L03AA) проводится ежедневный контроль абсолютного количества нейтрофилов (общий (клинический) анализ крови развернутый и дифференцированный подсчет лейкоцитов (лейкоцитарная формула)). Целевой уровень абсолютного количества нейтрофилов 1000 и более кл/мкл. Наиболее частый применяемый режим 1-3 дня. Прирост нейтрофилов в большинстве случаев наблюдается через 24-48 часов [151].

• Ребенку с врожденной ЦМВИ при развитии тромбоцитопении как до лечения, так и на фоне лечения противовирусными препаратами прямого действия (код АТХ J05A) менее 25 000 кл/мкл у новорожденных и менее 20 000 кл/мкл у детей старше 1 месяца жизни при отсутствии кровотечения рекомендуется трансфузия лейкоредуцированного концентрата донорских тромбоцитов (гемотрансфузия) в объеме 10-15 мл/кг для профилактики развития тромбоцитопенического кровотечения [152–155].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2) – для новорожденных

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) – для детей старше 1 месяца и объема трансфузии

Диетотерапия

• Новорожденным с любой формой врожденной ЦМВИ рекомендуется не прекращать вскармливание материнским молоком с целью обеспечения организма необходимыми питательными веществами (белками, жирами, углеводами, витаминами и микроэлементами) [156].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) 

Обезболивание

Не применимо.