Грибовидный микоз

3. Лечение

3.1 Лечение пациентов с ранними стадиями грибовидного микоза

• Рекомендуются для лечения пациентов с ранними стадиями (IA–IIA) грибовидного микоза наружно глюкокортикоиды, применяемые в дерматологии [7,38,39]:

#бетаметазон**, крем, мазь 2 раза в сутки наносить на очаги поражения до полного разрешения высыпаний [7,38,39, 67, 68].

Для взрослых: Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)

Для детей: Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

или

#мометазон** крем, мазь 2 раза в сутки наносить на очаги поражения до полного разрешения высыпаний [7,38,39, 69, 70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: для ранних стадий грибовидного микоза консервативный подход с применением наружной терапии является предпочитаемым лечением первой линии. Для пациентов в IA стадии с небольшими очагами поражения кожи допускается тактика «наблюдай и жди» под строгим наблюдением врача. 

• Рекомендуется ультрафиолетовое облучение кожи пациентам с грибовидным микозом на стадиях IA-IIB [40–43]:

общая или локальная узкополосная средневолновая ультрафиолетовая терапия [40–44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: облучение проводится 2–3 раза в неделю, первая экспозиция должна быть не более 70% от ранее определенной минимальной эритемной дозы. Последующие экспозиции проводятся следующим образом: при отсутствии эритемы – время экспозиции увеличивается на 40%, при слабой эритеме – на 20%, при выраженной эритеме – остается тем же. Рекомендовано для пятен и тонких бляшек, отсутствуют выраженные побочные эффекты.

или

фотохимиотерапия с внутренним применением псораленов для системного применения (ПУВА) [40, 42,44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: за 2 часа до облучения пациент принимает перорально -#метоксален в дозе 0,6 мг на кг массы тела, начальная доза облучения зависит от типа кожи (0.25–1.0 Дж/см2), затем с каждым сеансом доза повышается на 0,25–0,5 Дж/см2 или более в зависимости от выраженности эритемы. Лечение проводится 3–4 раза в неделю до разрешения высыпаний (30–35 сеансов). Общая доза варьирует от 50 до 80 Дж/см2, что бывает достаточным для достижения клинической ремиссии. Применяется при распространенных и более инфильтрированных элементах, фолликулярной форме грибовидного микоза. Побочные эффекты включают эритему, тошноту, фоточувствительность и фотокарциногенез.

• Рекомендуется применение дистанционной лучевой терапии при поражении мягких тканей на медицинском ускорителе электронов у пациентов с грибовидным микозом при локализованных поражениях кожи без вовлечения в патологический процесс лимфатических узлов и костного мозга [3,45–47].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при локализованных стадиях ГМ оптимально использование дистанционной лучевой терапии на медицинских ускорителях электронов мощностью 4-8 МЭВ, в зависимости от глубины поражения кожи. При наличии единственного очага поражения рекомендуемая суммарная очаговая доза облучения (СОД) составляет 24-30 Гр. При наличии нескольких отдельных очагов СОД не должна превышать 8-12 Гр, при этом СОД 8 Гр может быть подведена за 2 фракции.

Тотальное облучение кожи (дистанционная лучевая терапия на медицинских ускорителях электронов) используется при генерализованном поражении кожи при отсутствии вовлечения лимфатических узлов и органного поражения. Суммарные очаговые дозы варьируются от 12 до 36 Гр, не более 4-6 Гр за неделю. Преимуществами использования низких суммарных доз облучения являются уменьшение степени лучевых реакций  и возможность в дальнейшем  использования повторных курсов лучевого лечения.

При вовлечении лимфатических узлов и висцеральных органов возможно дополнительное использование дистанционной гама - терапии в суммарной дозе 20-30 Гр.

3.2 Лечение пациентов с распространенными стадиями грибовидного микоза и рецидивных и рефрактерных форм грибовидного микоза

• Рекомендуются как препараты первой линии для лечения пациентов с IIB, III стадиями грибовидного микоза, а также в качестве второй линии ранних стадий грибовидного микоза при отсутствии или недостаточном эффекте от проводимой терапии #интерферон альфа-2b ** в умеренно высоких дозах: 3–10 млн МЕ ежедневно или 3 раза в неделю [18].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования). Можно комбинировать с ПУВА-терапией, ретиноидами и химиотерапией. На фоне длительного приема препарата возможны изменения со стороны щитовидной железы. У пациентов с заболеваниями щитовидной железы перед началом лечения необходимо определить концентрацию тиреотропного гормона, рекомендуется контролировать его уровень не реже 1 раза в 6 месяцев. Очень редко – сахарный диабет. При длительном применении, обычно после нескольких месяцев лечения, возможны нарушения со стороны органа зрения. До начала терапии рекомендуется провести офтальмологическое обследование. При жалобах на любые офтальмологические нарушения необходима немедленная консультация врача-офтальмолога. Пациентам с заболеваниями, при которых могут происходить изменения в сетчатке, например, с сахарным диабетом или артериальной гипертензией, необходимо проходить офтальмологический осмотр не реже 1 раза в 6 месяцев. Пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или прогрессирующими онкологическими заболеваниями требуется тщательное наблюдение и мониторинг ЭКГ. В случае появления изменений со стороны психической сферы и/или ЦНС, включая развитие депрессии, рекомендуется наблюдение психиатра в период лечения, а также в течение 6 месяцев после его окончания.

• Рекомендуется пациентам с грибовидным микозом на поздних стадиях, а также в случае неэффективности или недостаточном ответа на ранее проведенную наружную терапию и/или фототерапию и/или терапию интерфероном альфа-2b вне зависимости от стадии #метотрексат** в дозе не более 50 мг в неделю (стандартная доза – 25 мг 1 раз в неделю перорально) [48,76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности можно комбинировать с интерфероном альфа-2b (IFN-α).

Перед началом лечения #метотрексатом** или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить  общий (клинический анализ) крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность «печеночных» ферментов (исследование уровня альбумина в крови, общего билирубина в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы и  аланинаминотрансферазы в крови), а также прицельное рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения гепатита и других соматических заболеваний.

В процессе лечения #метотрексатом** (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, при повышении доз целесообразно повышать частоту обследований) проводят следующие исследования:

1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах #метотрексат** может вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение #метотрексатом** немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию.

3. Функциональные печеночные пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение #метотрексатом** не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение 2 недель, после чего лечение по решению может быть возобновлено.

4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку #метотрексат** экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации #метотрексата** в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов).

5. Поскольку #метотрексат** оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, вирусный гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения #метотрексатом** не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

В связи с возможностью активации хронической инфекции пациентам, которым планируется или проводится терапия #метотрексатом**, может потребоваться определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus), определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови.

• Рекомендуются при поздних стадиях (IIB–IVB) грибовидного микоза, а также в качестве второй линии ранних стадий грибовидного микоза при отсутствии или недостаточном эффекте от проводимой терапии #вориностат 200–400 мг перорально ежедневно [49–52].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: из побочных эффектов ингибитора гистондеацетилаз #вориностата встречаются тромбоцитопения, анемия, анорексия, тошнота, мышечные спазмы. Лечение проводят до достижения отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования или до появления признаков неприемлемой токсичности. Противопоказанием является детский возраст до 18 лет.  При приеме #вориностата возможно развитие тромбоцитопении и анемии, которые могут потребовать прекращения приема препарата или прекращения лечения. Возможно развитие лейкопении и нейтропении, требующих уменьшения дозы препарата. Отмечалось увеличение плазменной концентрации креатинина. Возможно также развитие гипокалиемии и увеличения плазменной концентрации креатинина, что может потребовать снижения дозы препарата. На фоне приема #вориностата отмечались гипергликемия, в связи с чем может потребоваться назначение диеты и/или гипогликемической терапии. Возможно развитие протеинурии.

Применение комбинированной химиорадиотерапии не только не улучшает среднюю выживаемость пациентов по сравнению с «консервативной» терапией, а даже увеличивает частоту рецидивов, поэтому предпочтительно использовать наружную терапию, биологические препараты или их комбинацию [49].

• Рекомендуется у пациентов с грибовидным микозом на поздних стадиях с агрессивным течением и/или неэффективностью других методов лечения применение в качестве системной химиотерапии монотерапия #гемцитабином** по схеме 1200 мг/м2 в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного цикла, всего 6 циклов [53]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)

или

#гемцитабин** в малых дозах с продолжительной инфузией в дозе 250 мг/м2 в течение 6 часов 1 раз в неделю [77]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)

• Рекомендуется брентуксимаб ведотин** для лечения взрослых пациентов при отсутствии или недостаточном эффекте после минимум одной линии предшествующей системной терапии при наличии экспрессии CD30 + антигена [21,54].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств

– 2)

Комментарии: назначается в дозе 1,8 мг/кг внутривенно каждый 21 день. Лечение проводят в течение 8 циклов, при достижении частичного ответа допускается проведение еще 8 циклов. При появлении побочных эффектов (наиболее часто – периферическая полинейропатия) допустимо снижение дозы до 1,2 мг/кг и увеличение интервала между циклами. При лечении брентуксимабом ведотином** может развиться анемия, тромбоцитопения и тяжелая пролонгированная (≥1 недели) нейтропения, и это может увеличить риск тяжелых инфекций. Были зарегистрированы случаи повышения уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. Гипергликемия была зарегистрирована в клинических исследованиях у пациентов с увеличенным индексом массы тела, как с наличием, так и с отсутствием сахарного диабета в анамнезе.

• Рекомендуется пациентам с прогрессирующими формами грибовидного микоза, рефрактерными как минимум к 5 линиям системной терапии (в том числе, интерферону альфа-2b**, #метотрексату**, брентуксимабу ведотину**, #гемцитабину**, #вориностату) возможно применение непрограммных схем лечения с паллиативной целью, таких как (в убывающем порядке):

- #циклофосфамид** (50-100 мг внутрь ежедневно, не более 1 года терапии, учитывая риск развития миелодиспластического синдрома) [55],

- #этопозид** (50 мг внутрь 2 раза в день) [56],

- #бендамустин** (120мг/м2 в 1,2 дни каждого 3 недельного цикла, всего 6 циклов) [57],

- #бортезомиб** (1,3мг/м2 1,4,8,11 дни, всего 6 циклов  терапии) [58].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется у пациентов с трансформацией грибовидного микоза в крупноклеточную лимфому и/или внекожном распространении грибовидного микоза в качестве системной химиотерапии режима CHOP – Доксорубицин** 50 мг/м2 в/в кап., день 1, Циклофосфамид** 750 мг/м2 в/в кап., день 1, #Винкристин** 1,4 мг/м2 (суммарно не более 2 мг) в/в, день 1, #Преднизолон** 100 мг внутрь, дни 1-5 , цикл 21 день, всего 6 циклов [59–62, 71-75].

Для взрослых: Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –2)

Для детей: Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)

• Рекомендуется аллогенная трансплантация костного мозга (гемопоэтических стволовых клеток) пациентам моложе 60 лет при отсутствии эффекта от других видов терапии, при раннем прогрессировании в поздние стадии заболевания, крупноклеточной трансформацией грибовидного микоза, и поздних стадий ГМ при условии достиждения частичной или полной ремиссии  на предтрансплантационном этапе  [62,63].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

3.3 Иное лечение

Рекомендуется пациентам с жалобами на зуд назначение антигистаминных средств системного действия в соответствии с инструкциями к их применению [64, 65]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)