Туберкулез у взрослых

3. Лечение

3.1 Химиотерапия

Химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза вне зависимости от локализации инфекционного процесса и заключается в длительном применении комбинации лекарственных препаратов, подавляющих размножение МБТ (бактериостатический эффект) или уничтожающих их в организме пациента (бактерицидный эффект).

Режим химиотерапии – это комбинация противотуберкулезных препаратов и антибиотиков, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения.

В лечении туберкулеза используется пять режимов химиотерапии. Режимы химиотерапии назначаются на основании индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя:

- режим лекарственно-чувствительного туберкулеза;

- режим изониазид**-резистентного туберкулеза;

- режим МЛУ ТБ;

- режим пре-ШЛУ ТБ;

- режим ШЛУ ТБ.

Подробная информация о режимах химиотерапии содержится в приложении А3.

При отсутствии индивидуальных результатов определения лекарственной устойчивости возбудителя назначение химиотерапии проводится на основании результатов оценки риска туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя. Из данных анамнеза имеет значение: лечился ли ранее пациент от туберкулеза (регистрационная группа), ранее применяемые препараты, приверженность к лечению, результаты ТЛЧ, исходы предыдущего лечения, контакт с больным туберкулезом с бактериовыделением. До получения результатов ТЛЧ важно правильно определить клинически установленную МЛУ, пре-ШЛУ, ШЛУ МБТ [4, 24, 60, 54].

Химиотерапия проводится в 2 фазы:

1. фаза интенсивной терапии – направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное воздействие на популяцию МБТ с целью прекращения бактериовыделения и предотвращения развития лекарственной устойчивости, уменьшение инфильтративных и деструктивных изменений в органах; может быть составляющей частью подготовки к хирургической операции;

2. фаза продолжения лечения – направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции, обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей организма.

Лекарственные препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза, подразделяют на:

1. противотуберкулезные препараты первого ряда (основные, препараты для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза): изониазид**, изоникотиноилгидразин железа сульфат, рифампицин**, рифабутин**, рифапентин, пиразинамид**, этамбутол**, стрептомицин**;

2. противотуберкулезные препараты второго ряда (резервные, препараты для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза): бедаквилин**, линезолид**, левофлоксацин**, #моксифлоксацин**, спарфлоксацин**, деламанид**, канамицин**, #амикацин**, капреомицин**, претоманид**, #клофазимин, #имипенем+[циластатин]**, #меропенем**, циклосерин**, теризидон**, протионамид**, этионамид**, аминосалициловая кислота**, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат**.

При этом приоритетными препаратами для включения в схемы терапии являются бедаквилин**, линезолид**, лекарственные препараты группы фторхинолонов, а также рекомендуются к назначению циклосерин** или теризидон**, деламанид** [85]. #Клофазимин (противолепрозный препарат) может быть использован по решению ВК.

ВОЗ рекомендует деление препаратов для лечения туберкулеза с устойчивостью МБТ к рифампицину** и изониазиду** (или только рифампицину**) на 3 группы в зависимости от соотношения их пользы и вреда:

• Группа А: фторхинолоны (левофлоксацин** и #моксифлоксацин**), бедаквилин** и линезолид** сочтены высокоэффективными и настоятельно рекомендуются для включения во все режимы при отсутствии противопоказаний;

• Группа B: циклосерин** или теризидон**, #клофазимин настоятельно рекомендуется для включения во все режимы при отсутствии противопоказаний

• Группа C: в нее входят все прочие препараты, которые могут использоваться в том случае, если режим не может быть составлен из препаратов групп A и B. Препараты в группе С отсортированы по ожидаемому от каждого из них относительному балансу пользы и вреда. К группе С относятся: этамбутол**, деламанид**, пиразинамид**, #имипенем+[циластатин]**, #меропенем**, #амикацин**, стрептомицин**, протионамид**, этионамид**, аминосалициловая кислота**.

Подробное описание препаратов представлено в приложении А3.

• Настоятельно рекомендуется начинать химиотерапию туберкулеза в максимально ранние сроки после установления и верификации диагноза для улучшения результатов лечения [22, 60].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

• Рекомендуется назначение режима химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза следующим группам пациентов с установленным диагнозом при наличии или отсутствии бактериовыделения [2, 86].

  ⎯ при установленной чувствительности МБТ к изониазиду** и рифампицину** (или только к рифампицину** при отсутствии результатов устойчивости к изониазиду** до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя);

  ⎯ пациентам с впервые выявленным туберкулезом или рецидивом без бактериовыделения при отсутствии клинически установленной МЛУ МБТ, пре-ШЛУ МБТ, ШЛУ МБТ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• При установлении лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду** и/или рифампицину** вне зависимости от длительности лечения по режиму химиотерапии туберкулеза с лекарственной чувствительностью возбудителя, рекомендуется смена режима химиотерапии у пациентов с туберкулезом в соответствии с результатом определения лекарственной чувствительности возбудителя для повышения эффективности лечения [87, 88].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется назначение режима химиотерапии изониазид**-резистентного туберкулеза  для лечения туберкулеза с установленной молекулярно-биологическими и/или микробиологическими (культуральными) методами устойчивостью возбудителя только к изониазиду** или к изониазиду** в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, при сохранении лекарственной чувствительности (ЛЧ) к рифампицину**, подтвержденной результатами микробиологического (культурального) исследования или двукратными результатами молекулярно-биологического исследования для улучшения результатов лечения [89, 90].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: при расхождении результатов определения лекарственной чувствительности (ЛЧ) Mycobacterium tuberculosis complex к рифампицину**, полученных разными методами, дополнительно проводится двукратное молекулярно-биологическое исследование лекарственной чувствительности (ЛЧ) Mycobacterium tuberculosis complex к рифампицину** и фторхинолонам. После определения резистентности возбудителя к фторхинолонам пациенту должен быть назначен соответствующий режим химиотерапии (изониазид**-резистентный, МЛУ ТБ или пре-ШЛУ ТБ). При расхождении результатов определения лекарственной чувствительности (ЛЧ) Mycobacterium tuberculosis complex к рифампицину** и невозможности проведения дополнительного двукратного молекулярно-биологического исследования лекарственной чувствительности (ЛЧ) Mycobacterium tuberculosis complex к рифампицину** и фторхинолонам, проводится дополнительное микробиологическое (культуральное) исследование для определения лекарственной чувствительности (Mycobacterium tuberculosis complex) к противотуберкулезным препаратам первого и второго ряда на жидких и плотных питательных средах методом пропорций. До получения результатов назначается режим лечения пре-ШЛУ ТБ.

Подробное описание режима представлено в разделе 3.1.2

• Рекомендуется назначение режима химиотерапии МЛУ ТБ для лечения туберкулеза с установленной лекарственной устойчивостью (ЛУ) (Mycobacterium tuberculosis complex) к рифампицину** и изониазиду** или только рифампицину** любым методом и подтвержденной чувствительностью к фторхинолонам [51, 55, 91].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: подробное описание режима представлено в разделе 3.1.4 и в приложении А3.

При отсутствии индивидуальных результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя к фторхинолонам пациенту следует назначать режим пре-ШЛУ ТБ.

Пациентами с клинически установленной МЛУ возбудителя при отсутствии результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя считают:

⎯ пациентов с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если ранее у пациента была выявлена лекарственная устойчивость по крайней мере к одному из препаратов – изониазиду** или рифампицину**;

⎯ пациентов, получавших лечение по режимам химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза при отрицательной клинико-рентгенологической динамике процесса после приема 90 суточных доз, а также при сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения в случае выполнения следующих условий:

- лечение проводилось под строгим контролем;

- в лечении не применялись фторхинолоны (левофлоксацин**, #моксифлоксацин** (400 мг ежедневно));

- отсутствуют другие причины неэффективности лечения: сопутствующие заболевания, побочные реакции на прием противотуберкулезных и других препаратов и др.

• Рекомендуется назначать режим пре-ШЛУ ТБ пациентам с установленной пре-ШЛУ возбудителя и пациентам с клинически установленной МЛУ/пре-ШЛУ возбудителя [92, 93].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: пациентами с клинически установленной пре-ШЛУ МБТ при отсутствии бактериовыделения и результатов определения лекарственной резистентности возбудителя считают:

⎯ заболевших из достоверного контакта с пациентом, страдающим туберкулезом с МЛУ и пре-ШЛУ возбудителя (МЛУ или пре-ШЛУ МБТ у вероятного источника заражения должна быть задокументирована);

⎯ пациентов с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если ранее у пациента была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов – изониазиду**, рифампицину**, и получавших фторхинолоны (левофлоксацин**, #моксифлоксацин** (400 мг ежедневно));

⎯ пациентов, получавших лечение по режимам химиотерапии изониазид- резистентного, МЛУ туберкулеза, при отрицательной клинико-рентгенологической динамике процесса после приема 90 суточных доз, а также при сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения в случае выполнения следующих условий:

⎯ лечение проводилось под строгим контролем;

⎯ отсутствуют другие причины неэффективности лечения: сопутствующие заболевания, побочные реакции на прием противотуберкулезных и других препаратов и др.

• Рекомендуется назначение ШЛУ режима химиотерапии пациентам с туберкулезом с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** в сочетании с установленной устойчивостью хотя бы к одному фторхинолону, а также с устойчивостью к бедаквилину** или линезолиду**, а также пациентам с клинически установленной ШЛУ [95].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

• Рекомендуется проводить систематический мониторинг побочных реакций при проведении химиотерапии для повышения приверженности больных к лечению [96, 97].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: подробное описание схемы мониторинга приведено в Приложении А3.6.

3.1.1. Режим химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза

Лечение ЛЧ туберкулеза может осуществляться по двум режимам (в течение 4 месяцев и 6 месяцев). Режим определяется решением врачебной комиссии (ВК) в зависимости от характера специфического процесса, наличия сопутствующих заболеваний, риска развития побочных реакций.

• Рекомендуется назначение изониазида**, рифампицина**, пиразинамида** и этамбутола** для пациентов с лекарственно-чувствительным туберкулезом с подтвержденной или предполагаемой лекарственной чувствительностью (ЛЧ) Mycobacterium tuberculosis complex к рифампицину** и изониазиду** молекулярно-биологическими методами исследования или микробиологическими (культуральными) методами исследования для полного подавления микробной популяции длительностью не менее 6 месяцев [98, 99, 100, 101, 102, 2].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

• Рекомендуется в интенсивную фазу химиотерапии назначать комбинацию из 4 лекарственных препаратов первого ряда: изониазид**, рифампицин**, пиразинамид** и этамбутол**. В фазу продолжения лечения назначать комбинацию как минимум из 3 препаратов первого ряда: изониазид**, рифампицин** и пиразинамид** или этамбутол** [98, 99, 100, 101].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 4)

В интенсивную фазу химиотерапии пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 60 суточных доз (2 месяца) комбинации из 4 основных препаратов, пациенты из групп «После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулеза» и «Прочие случаи повторного лечения» ⎯ не менее 90 (3 месяца).

При отсутствии бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований и/или наличии положительной клинико-рентгенологической динамики после приема 60 или 90 суточных доз, предписанных режимом лекарственно-чувствительного туберкулеза, переходят к фазе продолжения химиотерапии, в течение которой пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 120 доз (4 месяца), пациенты из групп «После прерывания курса химиотерапии», «Рецидив туберкулеза» и «Прочие случаи повторного лечения» - не менее 150 (5 месяцев)[4].

Решением ВК фаза интенсивной терапии по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза может быть продлена [354, 355]

– до приема 90 суточных доз или до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя пациентам с впервые выявленным туберкулезом после приема 60 суточных доз;

– до приема 120 и 150 суточных доз в случаях распространенного и осложненного туберкулеза только при ежемесячном подтверждении чувствительности МБТ к изониазиду** и рифампицину** пациентам любой группы после приема 90 суточных доз:

– при положительных результатах микроскопических исследований после приема 60 суточных доз;

– при отрицательных результатах микроскопических исследований, но при отсутствии положительной или замедленной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 суточных доз.

При отсутствии лечебного эффекта химиотерапии к 2-3 месяцу лечения и сохранении бактериовыделения следует повторить определение мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью в ДНК микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) и определение лекарственной чувствительности (ЛЧ) микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) к противотуберкулезным препаратам первого и второго ряда на жидких и плотных питательных средах методом пропорций.

Длительность лечения больных генерализованным туберкулезом по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза продлевается до 12 месяцев [104].

В фазе продолжения терапии допускается назначение:

– изониазида**, рифампицина** и пиразинамида** или этамбутола** одновременно – при отсутствии данных теста лекарственной чувствительности на изониазид** и рифампицин**; впервые выявленным пациентам при распространенных формах туберкулеза; ранее получавшим лечение вне зависимости от распространенности процесса;

– изониазида** и рифампицина** одновременно – впервые выявленным пациентам с положительной рентгенологической динамикой, полученной во время проведения фазы интенсивной терапии, при установленной лекарственной чувствительности к изониазиду** и рифампицину**;

– вместо рифампицина** в фазу продолжения может быть назначен рифапентин [355].

Прием препаратов, как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения должен быть ежедневным за исключением применения рифапентина 2-3 раза в неделю.

– длительность интенсивной фазы – не менее 2 месяцев;

– длительность фазы продолжения лечения – не менее 4 месяцев.

Другие комбинации препаратов могут быть назначены по решению врачебной комиссии (ВК) в особых ситуациях, при этом длительность лечения может быть увеличена [4].             

• Рекомендуется перевод пациента на фазу продолжения терапии проводить после контролируемого завершения приема всех доз фазы интенсивной терапии режима лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза при получении не менее двух отрицательных результатов микроскопических исследований диагностического материала и положительной клинико-рентгенологической динамике для повышения эффективности лечения [105].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется для лечения пациентов по режиму химиотерапии лекарственно-чувствительного туберкулеза назначение комбинированных препаратов с фиксированными дозами, соответствующих режиму [100, 101, 2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: применение таких препаратов, в том числе в диспергируемой форме, наиболее целесообразно для повышения приверженности больных к лечению [2, 101, 345, 346].

• Не рекомендуется назначение интермиттирующего режима химиотерапии в фазе продолжения лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза для предотвращения развития рецидивов [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется повторное определение мутаций, ассоциированных с лекарственной устойчивостью в ДНК микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) и определение лекарственной чувствительности (ЛЧ) микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) к противотуберкулезным препаратам первого и второго ряда на жидких и плотных питательных средах методом пропорций при сохранении или появлении бактериовыделения и (или) отрицательной клинико-рентгенологической динамике туберкулезного процесса для назначения эффективного лечения [106].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендуется назначение изоникотиноилгидразин железа сульфата вместо изониазида** при риске развития побочных реакций [107-109].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3)

• Рекомендуется назначение этионамида** вместо этамбутола** у пациентов с туберкулезным менингитом [111].

Комментарий: этионамид** имеет более благоприятный профиль безопасности, хорошо проникает в спинномозговую жидкость как в здоровых, так и в воспаленных мозговых оболочках.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендуется назначение изониазида**, #рифапентина (ежедневно в дозе 1200 мг/сут), пиразинамида** и #моксифлоксацина** (400 мг ежедневно) в течение 4 месяцев для полного подавления микробной популяции. В интенсивную фазу терапии назначается комбинация из четырех лекарственных препаратов: изониазид**, #рифапентин (ежедневно в дозе 1200 мг/сут), пиразинамид** и #моксифлоксацин** (400 мг ежедневно). В фазу продолжения лечения назначается комбинация из 3 лекарственных препаратов: изониазид**, #рифапентин (ежедневно в дозе 1200 мг/сут) и #моксифлоксацин** (400 мг ежедневно) [112].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии:

Данный режим химиотерапии назначается пациентам:

- с впервые выявленным туберкулезом легких;

- независимо от объема поражения легких;

- которые в течение 3 месяцев не получали лекарственные препараты из схемы химиотерапии;

- с ВИЧ-инфекцией с уровнем CD4+ лимфоцитов не менее 100 клеток/мкл [112].

- с подтвержденной лекарственной чувствительностью к рифампицину**, изониазиду** и фторхинолонам МГМ и/или культуральными методами исследования.

Прием препаратов, как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения должен быть ежедневным. При сокращении длительности лечения до 4 месяцев прием #рифапентина должен быть ежедневным. 

В интенсивную фазу химиотерапии назначают на 2 месяца комбинацию из 4 препаратов: изониазид**, #рифапентин (ежедневно в дозе 1200 мг/сут), пиразинамид** и #моксифлоксацин** (ежедневно в дозе 400 мг/сут), в фазу продолжения ⎯ 2 месяца комбинацию из 3 препаратов: изониазид**, #рифапентин (ежедневно в дозе 1200 мг/сут) и #моксифлоксацин**(ежедневно в дозе 400 мг/сут).

Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.

3.1.2 Режим химиотерапии изониазид**-резистентного туберкулеза

Лечение изониазид**-резистентного туберкулеза может осуществляться по одному режиму. 

• Рекомендуется лечение пациента по режиму химиотерапии изониазид**-резистентного туберкулеза проводить длительностью не менее 6 месяцев для повышения эффективности лечения и уменьшения частоты рецидивов [113, 114].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

• Рекомендуется назначение рифампицина**, левофлоксацина** этамбутола**, пиразинамида в течение 6 месяцев для пациентов с изониазид**-резистентным туберкулезом для полного подавления микробной популяции [113, 114, 89, 2, 357, 311].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: при известной или предполагаемой лекарственной устойчивости возбудителя к этамбутолу** и/или пиразинамиду** в схему терапии могут быть включены канамицин**, #амикацин** или капреомицин**, протионамид** или этионамид**. Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.

• Длительность лечения по режиму химиотерапии изониазид**-резистентного туберкулеза рекомендуется продлить более 6 месяцев (по решению ВК) при условии сохранённой чувствительности к рифампицину** на всем протяжении лечения в целях полного подавления микробной популяции и достижения стойкой положительной динамики:

  - при положительных результатах микроскопических и/или культуральных исследований после приема 90 доз;

  - при отрицательных результатах микроскопических и/или культуральных исследований, но при отсутствии положительной рентгенологической динамики после приема 90 доз;

  - при распространенном деструктивном процессе [113].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: решение о необходимости продления сроков лечения по режиму химиотерапии изониазид**-резистентного туберкулеза у пациентов с внелегочным туберкулезом принимается ВК в каждом случае индивидуально.

3.1.3 Режим химиотерапии МЛУ туберкулеза

Лечение МЛУ туберкулеза может осуществляться по трем режимам химиотерапии (в течение 6 месяцев, 9 месяцев и 18-20 месяцев). Режим определяется решением врачебной комиссии (ВК) в зависимости от характера специфического процесса, наличия сопутствующих заболеваний, риска развития побочных реакций.

• Рекомендуется назначать лечение пациентам по режиму химиотерапии МЛУ туберкулеза длительностью не менее 6 месяцев для полного подавления микробной популяции и предотвращения рецидива [115, 116, 72, 2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: при недостаточном ответе пациента на лечение по режиму химиотерапии МЛУ туберкулеза (по решению ВК) его длительность увеличивается до 20 месяцев [2].

• Рекомендуется назначение комбинации следующих препаратов: бедаквилин**, линезолид**, деламанид**, левофлоксацин** и #клофазимин (100 мг ежедневно), в течение 6 месяцев пациентам с МЛУ туберкулезом легких и подтвержденной лекарственной чувствительностью к фторхинолонам молекулярно-биологическими исследованиями и/или микробиологическими (культуральными) исследования для полного подавления микробной популяции [368].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

• Рекомендуется назначение комбинации следующих препаратов: бедаквилин**, претоманид**, линезолид** и #моксифлоксацин** (400 мг ежедневно), в течение 6 месяцев пациентам с МЛУ туберкулезом легких и подтвержденной лекарственной чувствительностью к фторхинолонам молекулярно-биологическими исследованиями и/или микробиологическими (культуральными) исследованиями для полного подавления микробной популяции [118].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Весь курс химиотерапии пациент должен принимать комбинацию из 4 препаратов: бедаквилин**, претоманид** (ежедневно в дозе 200 мг/сут), линезолид** и #моксифлоксацин** (ежедневно в дозе 400 мг/сут).

• Рекомендуется назначение схемы, состоящей из комбинации не менее четырех лекарственных препаратов: бедаквилин**, линезолид**, деламанид**, #клофазимин, фторхинолон (левофлоксацин** или #моксифлоксацин** (ежедневно в дозе 400 мг/сут) и пиразинамид**, в течение 9 месяцев всем пациентам с МЛУ туберкулезом легких и подтвержденной лекарственной чувствительностью к фторхинолонам (молекулярно-биологическими исследованиями и/или микробиологическими (культуральными) исследования для полного подавления микробной популяции [115, 307, 359, 358, 360, 311]:

  - бедаквилин**, линезолид**, #моксифлоксацин** (ежедневно в дозе 400 мг/сут), пиразинамид**;

  - бедаквилин**, линезолид**, левофлоксацин**, #клофазимин (100 мг ежедневно), пиразинамид**;

  - бедаквилин**, деламанид** линезолид**, левофлоксацин**, пиразинамид**;

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Длительность режима химиотерапии МЛУ туберкулеза может быть увеличена до 20 месяцев при недостаточном ответе пациента на лечение по решению ВК [2].

• Рекомендуется назначение не менее пяти лекарственных препаратов в течение не менее 18 месяцев пациентам с МЛУ туберкулезом легких и подтвержденной лекарственной чувствительностью к фторхинолонам молекулярно-биологическими исследованиями и/или микробиологическими (культуральными) [135].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

• Рекомендуется в интенсивной фазе режима химиотерапии МЛУ туберкулеза назначать комбинацию, одновременно включающую не менее пяти противотуберкулезных препаратов первого и второго ряда с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя [135, 311].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: больному назначается бедаквилин**, линезолид**, препарат из группы фторхинолонов (левофлоксацин**, #моксифлоксацин** (ежедневно в дозе 400 мг/сут), спарфлоксацин**) и деламанид**, а также один дополнительный препарат с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя.

При назначении бедаквилина** в составе режима химиотерапии:

- необходимо применять в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, к которым сохранена или предполагается лекарственная чувствительность возбудителя;

- общая продолжительность курса лечения бедаквилином** составляет 24 недели (6 месяцев) и может быть продлена по решению ВК при условии информированного согласия пациента [96, 97, 115, 122, 123].

При назначении деламанида** в составе режима химиотерапии:

- необходимо применять в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, к которым сохранена или предполагается лекарственная чувствительность возбудителя;

- общая продолжительность курса лечения деламанидом** составляет 24 недели (6 месяцев) и может быть продлена по решению ВК при условии информированного согласия пациента

При невозможности составления схемы терапии из вышеперечисленных препаратов в схему терапии могут быть включены пиразинамид**, #клофазимин (100 мг ежедневно), циклосерин** или теризидон**, этамбутол**, протионамид** или этионамид**. Применение капреомицина**, канамицина** или #амикацина** возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя. В схему терапии могут быть включены аминосалициловая кислота**, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат**.

Эффективное завершение интенсивной фазы подтверждается получением двух последовательных отрицательных результатов посева мокроты или другого диагностического материала с интервалом в один месяц [91, 124, 125, 311].

Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.

• Рекомендуется в фазе продолжения режима химиотерапии МЛУ туберкулеза назначение комбинации, одновременно включающей не менее четырех эффективных противотуберкулезных препаратов и антибиотиков с сохраненной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя для повышения эффективности лечения [106, 91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

3.1.4 Режим химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза

Лечение пре-ШЛУ туберкулеза может осуществляться по трем режимам (в течение 6 месяцев, 9 месяцев и 18-20 месяцев). Режим определяется решением врачебной комиссии (ВК) в зависимости от характера специфического процесса, наличия сопутствующих заболеваний, риска развития побочных реакций.

• Рекомендуется назначать лечение пациентам по режиму химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза длительностью не менее 6 месяцев для полного подавления микробной популяции и предотвращения рецидива [106, 126].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: длительность режима химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза может быть увеличена до 20 месяцев при недостаточном ответе пациента на лечение по решению ВК.

• Рекомендуется назначение комбинации следующих препаратов: бедаквилин**, линезолид**, деламанид** и #клофазимин (100 мг ежедневно), в течение 6 месяцев пациентам с пре-ШЛУ туберкулезом легких с подтвержденной лекарственной устойчивостью к фторхинолонам молекулярно-биологическими исследованиями и/или микробиологическими (культуральными) исследованиями или клинически установленной МЛУ и пре-ШЛУ для полного подавления микробной популяции [126].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

• Рекомендуется назначение комбинации из следующих препаратов: бедаквилин**, претоманид**, линезолид**, в течение 6 месяцев всем пациентам с пре-ШЛУ туберкулезом легких с подтвержденной лекарственной устойчивостью к фторхинолонам молекулярно-биологическими исследованиями и/или микробиологическими (культуральными) исследованиями или клинически установленной МЛУ и пре-ШЛУ для полного подавления микробной популяции [118, 124].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

• Рекомендуется назначение не менее пяти лекарственных препаратов в течение 9 месяцев пациентам с пре-ШЛУ туберкулезом легких или неизвестной лекарственной устойчивостью к фторхинолонам молекулярно-биологическими исследованиями и/или микробиологическими (культуральными) исследованиями или клинически установленной МЛУ и пре-ШЛУ для полного подавления микробной популяции [91, 125, 115].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Больному назначается бедаквилин**, линезолид**, деламанид**, а также два дополнительных препарата с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя.

При составлении схемы терапии могут быть включены циклосерин** или теризидон**, #клофазимин (100 мг ежедневно), пиразинамид**, этамбутол**, протионамид** или этионамид**. Применение капреомицина**, канамицина** или #амикацина** возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя. В схему терапии могут быть включены аминосалициловая кислота**, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат**. Применение фторхинолонов возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя [127, 123, 311].

Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3 (приложение А3.3).

• Рекомендуется назначение не менее пяти лекарственных препаратов в течение не менее 18 месяцев пациентам с пре-ШЛУ туберкулезом для полного подавления микробной популяции [2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: больному назначается бедаквилин**, линезолид**, деламанид**, а также два дополнительных препарата с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя.

Бедаквилин** в составе режима химиотерапии необходимо применять в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, к которым сохранена или предполагается лекарственная чувствительность возбудителя; общая продолжительность курса лечения бедаквилином** составляет 24 недели (6 месяцев) и может быть продлена по решению ВК при условии информированного согласия пациента [122, 128, 123].

Деламанид** в составе режима химиотерапии необходимо применять в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, к которым сохранена или предполагается лекарственная чувствительность возбудителя; общая продолжительность курса лечения деламанидом** составляет 24 недели (6 месяцев) и может быть продлена по решению ВК при условии информированного согласия пациента

При невозможности составления схемы терапии из вышеперечисленных препаратов в схему терапии могут быть включены циклосерин** или теризидон**, пиразинамид**, #клофазимин (100 мг ежедневно), этамбутол**, протионамид** или этионамид**. Применение капреомицина**, канамицина** или #амикацина**возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя. В схему терапии могут быть включены аминосалициловая кислота**, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат**. Применение фторхинолонов (левофлоксацин**, #моксифлоксацин** (ежедневно в дозе 400 мг/сут) возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя. [311].

Эффективное завершение интенсивной фазы подтверждается получением двух последовательных отрицательных результатов посева мокроты или другого диагностического материала с интервалом в один месяц [91, 124, 125, 311].

В фазе продолжения режима химиотерапии пре-ШЛУ туберкулеза необходимо назначение комбинации, одновременно включающей не менее четырех эффективных противотуберкулезных препаратов и антибиотиков с сохраненной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя, для повышения эффективности лечения [106, 91].

Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.

3.1.5 Режим химиотерапии ШЛУ туберкулеза

Лечение ШЛУ туберкулеза может осуществляться по одному режиму. 

• Рекомендуется назначение не менее пяти лекарственных препаратов не менее 18 месяцев пациентам с ШЛУ туберкулезом с подтвержденной или предпологаемой лекарственной устойчивостью к фторхинолонам молекулярно-биологическими исследованиями и/или микробиологическими (культуральными) исследованиями для полного подавления микробной популяции [121, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 136, 137, 125].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Больному назначается бедаквилин** или линезолид**, деламанид**, а также три дополнительных препарата с доказанной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя.

При назначении бедаквилина** в составе режима химиотерапии:

- Необходимо применять в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, к которым сохранена или предполагается лекарственная чувствительность возбудителя;

- Общая продолжительность курса лечения бедаквилином** составляет 24 недели (6 месяцев) и может быть продлена по решению ВК при условии информированного согласия пациента [96, 97, 115, 122].

При назначении деламанида** в составе режима химиотерапии:

- Необходимо применять в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, к которым сохранена или предполагается лекарственная чувствительность возбудителя;

- Общая продолжительность курса лечения деламанидом** составляет 24 недели (6 месяцев) и может быть продлена по решению ВК при условии информированного согласия пациента.

При невозможности составления схемы терапии из вышеперечисленных препаратов в схему терапии могут быть включены пиразинамид**, #клофазимин (100 мг ежедневно), циклосерин** или теризидон**, этамбутол**, протионамид** или этионамид**. Применение капреомицина**, канамицина** или #амикацина** возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя. В схему терапии могут быть включены #имипенем+[циластатин]** (2000+2000 мг/сут) или #меропенем** (3000-4000 мг ежедневно), аминосалициловая кислота**, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат**. Применение фторхинолонов (левофлоксацин**, #моксифлоксацин**) возможно при сохранении к ним лекарственной чувствительности возбудителя [128, 123, 127, 311].

В фазе продолжения режима химиотерапии ШЛУ туберкулеза необходимо назначение комбинации, одновременно включающей не менее четырех эффективных противотуберкулезных препаратов и антибиотиков с сохраненной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя, для повышения эффективности лечения [2].

Длительность режима химиотерапии ШЛУ туберкулеза может быть увеличена до 24 месяцев при недостаточном ответе пациента на лечение по решению ВК.

Дозы лекарственных препаратов вне показаний указаны в приложении А3.

3.2 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение является компонентом комплексного лечения туберкулеза. Вопрос о возможности и сроках проведения хирургического вмешательства решается ВК с участием врача-торакального хирурга и врача-фтизиатра, врача-травматолога-ортопеда, врача-нейрохирурга, врача-уролога, врача-акушера-гинеколога, врача-офтальмолога, врача-анестезиолога-реаниматолога, врача-кардиолога, врача-пульмонолога, врача-терапевта до начала химиотерапии и в период химиотерапии [4].

Основные принципы оптимального сочетания химиотерапии и хирургического лечения:

1. При активном туберкулезе перед проведением плановой операции химиотерапия должна продолжаться не менее двух месяцев;

2. Режим химиотерапии должен оставаться непрерывным, за исключением одного или двух первых дней раннего послеоперационного периода;

3. Общая длительность химиотерапии пациента, страдающего туберкулезом, определяется режимом химиотерапии в соответствии с результатом ТЛЧ;

4. При составлении режима химиотерапии пациентов, подвергшихся хирургическому вмешательству, учитываются результаты определения лекарственной чувствительности возбудителя, полученного из операционного материала;

У пациентов с ВИЧ-инфекцией экстренные, диагностические, а также плановые оперативные вмешательства по поводу туберкулёза и его осложнений проводятся вне зависимости от степени иммуносупрессии, наличия или отсутствия антиретровирусной терапии, исходя из наличия показаний также, как и у пациентов с отрицательным ВИЧ-статусом. Риск послеоперационных осложнений снижается у пациентов с уровнем CD 4+ более 200 кл/мкл на фоне АРВТ [138].  

• Рекомендуется выполнять оперативное лечение больным туберкулезом органов дыхания при отсутствии положительной динамики от этиотропной химиотерапии [139, 140].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии:

Показания к операции:

1. Туберкулема от 2 см

2. Кавернозный туберкулез

3. Фиброзно-кавернозный туберкулез

4. Осложнения туберкулеза: легочное кровотечение, пневмоторакс, бронхиальный свищ, эмпиема плевры.

5. Дифференциальная диагностика туберкулеза с другими заболеваниями.

Противопоказания к операции:

1. Значительное поражение легочной ткани туберкулезным процессом, не позволяющее добиться прекращения бактериовыделения и (или) ликвидации полостей распада ни одним из рекомендуемых хирургических методов.

2. Туберкулез бронха по предполагаемой линии пересечения или бронхов, дренирующих часть легкого, которую планируется подвергнуть коллапсу.

3. Легочно-сердечная недостаточность III-IV степени (классификация NYHA), амилоидоз внутренних органов

4. Сопутствующие заболевания: любое состояние в стадии декомпенсации, которое может угрожать жизни пациента, в том числе сахарный диабет, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, печеночная, почечная недостаточность.

• Рекомендуется определить показания к оперативному лечению в первые 2-4 месяца от начала этиотропной терапии [139, 141, 142, 143].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: смещение сроков оперативного лечения при неэффективности этиотропной химиотерапии может приводить к дальнейшему распространению туберкулеза и невозможности выполнения операции. Рациональные сроки хирургического лечения на фоне адекватной химиотерапии туберкулеза по достижению стабилизации составляют: при сформированных туберкулемах после 2 месяцев противотуберкулезной химиотерапии, при кавернозном и фиброзно-кавернозном туберкулезе – после 4 месяцев при сохраненной чувствительности и после 6 месяцев при туберкулезе с МЛУ и ШЛУ возбудителя. Следует подчеркнуть, что эти сроки являются ориентировочными, в каждом конкретном случае оптимальный срок проведения операции определяется клинико-рентгенологической динамикой. Именно ее отсутствие на фоне адекватной химиотерапии туберкулеза представляет показания для проведения операции. В некоторых случаях (при развитии рецидивирующего легочного кровотечения, неуклонном прогрессировании процесса у больных казеозной пневмонией) хирургическое лечение туберкулеза может быть проведено в более ранние сроки.

• Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-торакального хирурга первичный всем пациентам с ЛУ туберкулезом для решения вопроса о своевременном хирургическом лечении [4, 144].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: при туберкулезе органов дыхания применяются следующие хирургические вмешательства: резекция лёгких, пневмонэктомия, торакопластика, экстраплевральный пневмолиз; дренирование плевральной полости; плеврэктомия; операции на бронхах (окклюзия, резекция и пластика, реампутация культи), лимфаденэктомия медиастинальная.

• Рекомендуется выполнять резекции легкого различного объема по поводу туберкулеза в соответствии с установленными показаниями [139, 145, 140, 141, 142].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: резекции легкого должны выполняться в подавляющем большинстве случаев хирургического лечения туберкулеза легких. При ограниченных туберкулезных поражениях выполняют краевые, сегментарные, бисегментарные резекции. При распространенных туберкулезных процессах выполняют лобэктомии, комбинированные и мультисегментарные, а также двусторонние резекции. При тотальном поражении легкого выполняют пневмонэктомию, при этом локальные (до двух сегментов) очаговые и (или) деструктивные изменения в контрлатеральном легком не являются противопоказанием к операции при отсутствии прогрессирования.

• Рекомендуется проводить торакопластику и торакомиопластику при наличии противопоказаний к резекции легкого. Сочетание торакопластики и эндоскопической клапанной бронхоблокации усиливает лечебный эффект [141, 146, 147, 148, 149].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: оперативное лечение выполняют для создания лечебного коллапса пораженного легкого при невозможности выполнить резекцию и для коррекции объема гемиторакса после ранее произведенной резекции легкого в случае неполного расправления легкого и формирования остаточной плевральной полости. Также торакомиопластическое оперативное лечение проводят при лечении бронхиальных свищей, закрытии дефектов грудной стенки. В качестве альтернативы торакомиопластике может быть выполнен экстраплевральный пневмолиз. Для санации плевральной полости при эмпиеме, в ряде случаев, выполнять торакостомию.

• Рекомендуется пациентам с туберкулезным экссудативным плевритом проводить плевральную пункцию или торакоцентез [142, 150, 151, 152].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: при туберкулезном поражении в экссудативную фазу проводят пункционное лечение и дренирование. Дренирование плевральной полости проводят в случае скопления воздуха и (или) экссудата при неэффективном пункционном ведении. С целью ликвидации полости эмпиемы, удаления гнойно-фибринозного содержимого, казеозных масс, предотвращения развития плеврогенного пневмофиброза и для обеспечения расправления легкого производят плеврэктомию с декортикацией легкого (тотальную или частичную).

• Рекомендуется выполнять плеврэктомию при сохранении специфического туберкулезного воспаления в плевре [153].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• Рекомендуется выполнять эндоскопическую клапанную бронхоблокацию для создания коллапса легкого при деструктивных процессах, в том числе в сочетании с торакомиопластикой [154, 155].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: эндоскопические методы лечения применяют при легочных кровотечениях, бронхиальных свищах, а также в качестве метода создания коллапса пораженной деструктивным процессом части легкого. Основным методом является эндоскопическая клапанная бронхоблокация. При развитии стенозов трахеи и главных бронхов проводят эндоскопическую дилатацию (бужирование) с последующим эндоскопическим стентированием трахеи и бронхов.

• Рекомендовано выполнять дренирование плевральной полости при пневмотораксе, пиопневмотораксе, эмпиеме плевральной полости [155-157].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: для выполнения дренирования плевральной полости проводят как малоинвазивные оперативные вмешательства (временная эндоскопическая окклюзия бронха), так и значительные по объему высокотехнологичные вмешательства – пневмонэктомию, окклюзию главного бронха, легочной артерии, торакомиопластику.

• Рекомендуется больным туберкулезом костей и cуставов выполнять оперативное лечение с целью восстановления опорно-двигательных функций [158-163].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: хирургическое лечение больных туберкулезом костей и суставов направлено на проведение санации очага, обеспечение стабильности сегмента и коррекцию кифотической деформации [164].

• Рекомендуется больным с туберкулезом позвоночника выполнять трепанобиопсию костей позвоночника под контролем компьютерной томографии [165-172, 173].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: трепанобиопсию позвоночника проводят для получения диагностического материала для проведения микробиологического, вирусологического и патоморфологического исследования. При выявлении возбудителей определяют мутации, ассоциированные с лекарственной устойчивостью в ДНК микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) и определение лекарственной чувствительности (ЛЧ) микобактерий туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis complex) к противотуберкулезным препаратам первого и второго ряда на жидких и плотных питательных средах методом пропорций.

При выраженном нарушении сагиттального баланса проводится его хирургическая коррекция [174].

• Рекомендуется больным с туберкулезным артритом тазобедренного и коленного сустава выполнять биопсию тканей сустава, остеонекрэктомию, артродез, эндопротезирование [175-178].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: биопсию сустава выполняют на дооперационном этапе с целью получения биологического материала для микробиологического, вирусологического и патоморфологического исследования [179].

При выявлении возбудителей определяют чувствительность микроорганизмов к противотуберкулезным препаратам и антиретровирусным препаратам. Операцией выбора при активном туберкулезном артрите является резекция сустава с двухэтапным эндопротезированием. На первом этапе интраоперационно изготавливается анатомически-адаптированный цементный спейсер (цемент костный, не антибактериальный), насыщенный противотуберкулезными препаратами согласно чувствительности возбудителя, и устанавливается вместо резецируемых костных облразований [180].

3.3 Иное лечение

3.3 Подраздел 1 Наложение интраплеврального пневмоторакса и наложение пневмопенитонеума

Управляемый коллапс предполагает создание охранительных условий для пораженного органа или его части в виде уменьшения эластического напряжения легкого и частичном сближении стенок каверны, а также способствует возникновению висцеро-висцеральных рефлексов, приводящих к снижению тонуса эластических и гладкомышечных элементов легкого, что способствует рубцеванию деструкции и абациллированию пациента.

• Рекомендуется наложение интраплеврального пневмоторакса (ИП):

  ⎯ при наличии сформированных каверн без выраженной перикавитарной инфильтрации при инфильтративном, кавернозном и ограниченном диссеминированном туберкулезе легких у пациентов при непереносимости основных противотуберкулезных препаратов (ХП), лекарственной устойчивости (ЛУ) МБТ, сопутствующих заболеваниях, ограничивающих проведение адекватной химиотерапии, кровохарканья.

  ⎯ при двустороннем инфильтративном, кавернозном, ограниченном диссеминированном и фиброзно-кавернозном туберкулезе с целью уменьшения остроты и распространенности процесса и подготовки пациента к хирургическому лечению на стороне противоположного легкого (на стороне наименьшего поражения) для закрытия полостей распада в легких [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: интраплевральный пневмоторакс (ИП) – метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении воздуха в грудную клетку между париетальным и висцеральным листками плевры. Интраплевральный пневмоторакс (ИП) назначается по строго определенным показаниям.

Противопоказаниями к ИП являются:

1. клинические формы:

   • казеозная пневмония;

   • цирротический туберкулез легких;

   • экссудативный и адгезивный плеврит на стороне наложения ИП.

2. каверны:

   • размерами более 6 см.;

   • расположенные в цирротических участках легкого;

   • примыкающие к плевре;

   • блокированные (противопоказание временное).

3. общие противопоказания:

   • активный туберкулез бронха на стороне поражения;

   • активное воспаление бронхов любой природы;

   • стеноз бронха 2-3 степени;

   • эмфизема легких;

   • пневмокониоз;

   • дыхательная недостаточность II-III степени;

   • бронхообструктивный синдром;

   • состояние после оперативного вмешательства на стороне каверны;

   • поражение сердечно-сосудистой системы в фазе декомпенсации (ИБС: стенокардия III-IV функционального класса, нарушения сердечного ритма, постинфарктный кардиосклероз, гипертоническая болезнь II-III степени);

   • возраст пациента старше 60 лет.

• Рекомендуется наложение пневмоперитонеума для повышения эффективности лечения при деструктивных формах туберкулеза при:

  ⎯ деструктивных процессах в нижних долях легких независимо от клинической формы;

  ⎯ деструктивных процессах в верхних долях легких при противопоказаниях или невозможности проведения ИП;

  ⎯ кровохарканье [4, 181, 182].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: пневмоперитонеум (ПП) – метод лечения туберкулеза легких, заключающийся во введении воздуха в брюшную полость. При выполнении ПП введенный в брюшную полость газ вызывает висцеро-висцеральный рефлекс, спадение лёгкого, подъём диафрагмы, усиление рёберно-диафрагмального дыхания, повышение лимфотока, улучшение кровообращения, усиление окислительных процессов, артериализацию крови.

Противопоказания к ПП:

1. облитерация дренирующего бронха в процессе заживления каверны и образование «блокированной» каверны;

2. генерализованный, в т.ч. милиарный туберкулез;

3. дыхательная недостаточность II-III степени;

4. воспалительные изменения в брюшной полости, грыжи белой линии, паховые, перерастянутый брюшной пресс;

5. активный туберкулез органов малого таза;

6. ИБС, сердечно-сосудистая недостаточность, атеросклероз сосудов;

7. амилоидоз внутренних органов;

8. ранний послеоперационный период на органах брюшной полости.

• Рекомендуется назначение клапанной бронхоблокации для лечения деструктивных изменений у пациентов с туберкулезом легких (в первую очередь, инфильтративном и фиброзно-кавернозном туберкулезе легких) при:

  ⎯ длительно незакрывающейся деструкции при адекватной химиотерапии;

  ⎯ состояниях и/или обстоятельствах (непереносимость противотуберкулезных препаратов, МЛУ МБТ, сопутствующих заболеваниях), обусловливающих невозможность проведения адекватной химиотерапии;

  ⎯ сопутствующих заболеваниях, повышающих риски неэффективного лечения и/или рецидива туберкулеза [183, 154, 310].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: эндоскопическая клапанная бронхоблокация (эКББ) – метод создания лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого с сохранением дренажной функции бронха путем установки в его просвет эндобронхиального клапана (инструмента для блокировки бронха (клапана)). Технология эКББ используется как малоинвазивный немедикаментозный метод в лечении деструктивных изменений при туберкулезе легких. Метод основан на создании лечебной гиповентиляции в пораженном участке легкого (локальный коллапс легкого) при сохраненной дренажной функции, что достигается путем установки в просвет дренирующего бронха (сегментарного и крупнее) эндобронхиального клапана (инструмента для блокировки бронха (клапана). Эндобронхиальный клапан (инструмент для блокировки бронха (клапан) устроен таким образом, что при интенсивном выдохе и кашле воздух и бронхиальное содержимое выходят через него из блокированного участка легкого, а при вдохе туда не поступает атмосферный воздух, это и приводит к локальному коллапсу легкого иногда вплоть до ателектаза. В Российской Федерации налажено промышленное производство эндобронхиальных клапанов (инструмента для блокировки бронха (клапана)) разных размеров.

Режим химиотерапии, на фоне которого применяется эндоскопическая клапанная бронхоблокация, должен выбираться согласно Приказа Минздрава России №951 от 2014 г. с соблюдением принципов, изложенных в клинических рекомендациях по диагностике и лечению туберкулеза органов дыхания.²

Химиотерапия должна предшествовать эндоскопической клапанной бронхоблокации, продолжаться во время нее и после ее завершения (извлечения эндобронхиального клапана (инструмента для блокировки бронха (клапана)). Так как метод эКББ влияет только на процессы репарации, наиболее ярко проявляющиеся закрытием полостей распада (каверн), то сроки антибактериального воздействия должны соблюдаться, в соответствии с режимом химиотерапии. Настоятельно рекомендуется сочетание эКББ и лечебного ПП для предупреждения перерастяжения неблокированных участков легкого, для этих целей нежелательно применять ИП из-за высокой вероятности плевральных осложнений. Можно говорить и о том, что эндоскопическая клапанная бронхоблокация практически заменила собой лечебный пневмоторакс во фтизиатрии.

• Рекомендуется применение комбинированной коллапсотерапии (ИП+ПП) для повышения эффективности лечения при деструктивных формах туберкулеза при:

  ⎯ двустороннем деструктивном туберкулезе лёгких с кавернами в верхней и нижней и/или средней долях;

  ⎯ одностороннем деструктивном туберкулезе легких с кавернами в верхней и нижней и/или средней долях;

  ⎯ рецидивирующем кровохарканье и или легочном кровотечении [181, 182, 309].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: сочетанный коллапс – комбинация ПП и ИП или сочетание эКББ, ПП и ИП на противоположном эКББ легком.

² Методические рекомендации по совершенствованию диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания (Приказ Минздрава России от 29.12.2014 №951).

3.3 Подраздел 2 Патогенетическая терапия и симптоматическая терапия

Патогенетическая терапия применяется для комплексного лечения пациентов и повышения эффективности лечения за счет применения средств (методов), воздействующих не на возбудителя заболевания (микобактерию туберкулеза), а на состояние различных систем организма пациента.

Способ применения, дозы и кратность приема препаратов представлены в приложении А3.8.

Патогенетическая терапия включает немедикаментозные и медикаментозные методы и средства [4, 184].

Немедикаментозные методы:

⎯ режим;

⎯ лечебное питание;

⎯ воздействие климата и других санаторных факторов;

⎯ физиотерапия.

Медикаментозные методы (лекарственная терапия).

• Рекомендуется назначение патогенетического лечения с использованием одного или нескольких мединакментозных средств [187, 191]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Рекомендуется назначение интерферона гамма человеческого рекомбинантного** при лечении больных туберкулезом в качестве адъювантной противотуберкулезной терапии [185, 186]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: назначение интерферона гамма человеческого рекомбинантного** может потенцировать антибактериальный эффект изониазида**, увеличивая вероятность полного и максимально раннего абациллирования пациентов, находящихся на изониазид**-содержащих режимах химиотерапии. Для ускорения репаративных процессов и сокращения сроков бактериовыделения целесообразно использовать интерферон гамма человеческий рекомбинантный** при лечении больных туберкулезом. В качестве адъювантного средства интерферон гамма человеческий рекомбинантный** повышает эффективность противотуберкулезной терапии, стимулируя клеточное звено иммунитета, усиливая фагоцитоз и активность макрофагов, что позволяет ускорить гибель внутриклеточных микобактерий. Отсутствие или недостаток выработки интерферона гамма ассоциированы с чрезмерным ростом внутриклеточных патогенов и неблагоприятным прогнозом заболевания.

• Рекомендуется назначение глутамил-цистеинил-глицин динатрия** при лечении больных туберкулезом в качестве адъювантной противотуберкулезной терапии, а также с целью минимизации риска развития и лечения побочных реакций, связанных с приёмом противотуберкулёзных препаратов [188-190].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: полученные экспериментальные и клинические данные подтверждают потенцирующее действие глутамил-цистеинил-глицин динатрия** на противотуберкулезные препараты основного и резервного рядов.

• Рекомендуется назначение #натрия тиосульфата** (внутривенное введение 30% раствора натрия тиосульфата по 10 мл ежедневно 30 дней) при лечении больных туберкулезом в качестве адъювантной противотуберкулезной терапии [4, 195-197].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: способствуя восстановлению дисульфидных связей, #натрия тиосульфат** предупреждает окислительное повреждение белков и является эффективным антиоксидантом. Препарат следует применять в интенсивную фазу лечения у больных с экссудативным характером тканевой воспалительной реакции. Кроме того, препарат показан для применения у больных туберкулезом, независимо от клинической формы, при развитии побочных, в первую очередь, гепатотоксических, реакций на противотуберкулезные препараты.

• Рекомендуется назначение таурактанта** при лечении больных туберкулезом в качестве адъювантной противотуберкулезной терапии [198-201, 202-204].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: таурактант** (легочные сурфактанты) обладает способностью снижать поверхностное натяжение на поверхности легочных альвеол, предотвращая их коллапс и развитие ателектазов. повышает активность альвеолярных макрофагов и улучшает мукоцилиарный клиренс. Кроме того, препарат уменьшает объем посттуберкулезных изменений, препятствуя формированию хронических обструктивных изменений после завершения основного курса лечения туберкулеза [204, 205]. Таурактант** следует применять у больных туберкулезом легких, в том числе при сочетании с ВИЧ-инфекцией, не ответивших положительной динамикой на лечение противотуберкулезными препаратами в течение 2-6 месяцев. Противопоказаниями являются: наличие/склонность к кровохарканью и легочным кровотечениям; синдром утечки воздуха; возраст до 18 лет.

• Рекомендуется назначение глюкокортикоидов (преднизолона** или дексаметазона**) в качестве адъювантной терапии при лечении пациентов с туберкулезом органов дыхания, менингитом, перикардитом [206-209]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: глюкокортикоиды должны применяться по строгим показаниям у пациентов с туберкулезным менингитом, перикардитом и плевритом и при условии наличия адекватного режима химиотерапии с постепенным снижением дозы в течение 6-8 недель. Глюкокортикоиды могут назначаться по другим показаниям индивидуально по решению врачебной комиссии.

Назначение лекарственных средств может применяться с целью предотвращения и купирования побочных реакций на противотуберкулезные препараты [4, 210].

Основные побочные реакции на противотуберкулезные препараты, а также алгоритмы их предупреждения и купирования описаны в приложении А3.

Дозы лекарственных препаратов и длительность указаны в приложении А3.

• Рекомендуется назначение лекарственных средств для симптоматической коррекции побочных реакций противотуберкулезных препаратов и купирования симптомов заболевания [194, 211].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: пациенту могут быть назначены препараты следующих групп:

⎯ А09АА Ферментные препараты

⎯ A04AA Блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов

⎯ А11НА Другие витаминные препараты;

⎯ A11DA Витамин B1;

⎯ A11HA02 Пиридоксин** (витамин B6)

⎯ A16AA Аминокислоты и их производные;

⎯ A05AA Препараты желчных кислот;

⎯ A05BA Препараты для лечения заболеваний печени;

⎯ A02BC Ингибиторы протонного насоса;

⎯ А02ВА Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов;

⎯ A03AD Папаверин и его производные;

⎯ A06AD Осмотические слабительные средства;

⎯ A07BC Другие адсорбирующие кишечные препараты;

⎯ A07DA Препараты, снижающие моторику желудочно-кишечного тракта;

⎯ A03FA Стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта;

⎯ A12CX Другие минеральные вещества;

⎯ B05AA Кровезаменители и препараты плазмы крови;

⎯ B01AB Группа гепарина;

⎯ B02AA Аминокислоты;

⎯ B03BA Витамин B12 (цианокобаламин и его аналоги);

⎯ B03AB Пероральные препараты трехвалентного железа      

⎯ B03AC Парентеральные препараты трехвалентного железа;

⎯ B05XA Растворы электролитов;

⎯ C03CA Сульфонамиды;

⎯ C03DA Антагонисты альдостерона;

⎯ М01АВ Производные уксусной кислоты и родственные соединения;

⎯ М01АЕ Производные пропионовой кислоты;

⎯ M03BX Другие миорелаксанты центрального действия;

⎯ M04AA Ингибиторы образования мочевой кислоты

⎯ N02BE Анилиды;

⎯ N06AA Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов;

⎯ N06BX Другие психостимуляторы и ноотропные препараты;

⎯ R03AC Селективные бета 2-адреномиметики;

⎯ R05CB Муколитические препараты;

⎯ R03DA Ксантины;

⎯ R06AC Замещенные этилендиамины;

⎯ R06AE Производные пиперазина;

⎯ R06AX Другие антигистаминные средства системного действия;

⎯ L03AX Глутамил -цистеинил-глицин динатрия**

⎯ L03АВ Интерферон гамма человеческий рекомбинантный**

Обязательным условием назначения любого метода патогенетической терапии является применение его на фоне проводимой специфической химиотерапии. Выбор средства (метода) патогенетической терапии должен быть обоснованным с учетом механизмов патогенеза туберкулеза, применения диагностических методов для оценки имеющихся нарушений, возможного взаимодействия с другими лекарственными средствами (методами), прогноза клинической и фармакоэкономической эффективности. Для выявления и оценки имеющихся нарушений могут применяться различные методы диагностики (клинические, инструментальные, лабораторные).

3.4 Диетотерапия

• Рекомендуется больным туберкулезом назначать высококалорийная диету (не менее 3100 ккал/сут) с увеличенным содержанием легкоусвояемых белков [384].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: диетотерапия должна осуществляться согласно Приказа Минздрава России от 05.08.2003 №330 (ред. от 19.02.2024) "О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации".