Злокачественные новообразования полости рта

3. Лечение

3.1. Принципы хирургического лечения и тактики лечения с учетом стадии заболевания

Введение:

Все пациенты, у которых диагностирован рак слизистой оболочки полости рта, на первом этапе должны быть обследованы и осмотрены врачом-онкологом, специализирующимся в области лечения опухолей головы и шеи.

Данный осмотр позволяет:

• Получить достаточный биопсийный материал для верификации диагноза.

• Провести адекватную оценку функционального состояния пациента, оценить распространенность опухолевого процесса, определить необходимость дополнительного обследования, исключить наличие вторых опухолей в полости рта и ротоглотке.

• Оценить первичную распространенность опухолевого процесса для того, чтобы иметь представление о распространенности опухоли на этапе «до лечения», в том случае, если будет выбран не хирургический вид лечения, который впоследствии может не дать полного эффекта и хирургическое вмешательство будет необходимо.

• Определить потенциально возможные хирургические опции.

У тех пациентов, которые будут подвергаться хирургическому лечению, план оперативного вмешательства должен определяется с учетом распространенности опухолевого процесса и возможен к выполнению, только в том случае, когда хирург может достичь R0 резекции. При этом изначально должен планироваться адекватный план лимфодиссекции и реконструктивно - пластический этап операции для достижения максимальной радикальности хирургического вмешательства, обеспечения функциональной и социальной реабилитации пациента [1, 6, 7, 8].

• У пациентов с опухолями полости рта T1-2, N0 хирургический метод рекомендуется в качестве основного метода лечения. В качестве альтернативной методики (при наличии абсолютных противопоказаний к оперативному вмешательству или отказе пациента) рекомендовано проведение дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) (медицинская услуга - Конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая) или брахитерапии (БТ) (медицинская услуга - внутритканевая лучевая терапия опухолей полости рта) в самостоятельном варианте для увеличения выживаемости пациентов и уменьшения количества осложнений [1, 6, 7, 8]. 

  Уровень убедительности  рекомендаций – С (уровень         достоверности доказательств - 5).

3.1.1. Хирургическое лечение

• Рекомендуется в следующих объемах: удаление первичной опухоли +/- ипсилатеральная селективная супраомохиоидальная лимфодиссекция¹, билатеральная селективная супраомохиоидальная лимфодиссекция², биопсия «сторожевого» лимфатического узла³ [1, 6, 7, 8].

¹При глубине инвазии опухоли более 4 мм.

²При центральном расположении опухоли, либо переходе опухоли за среднюю линию.

³При глубине инвазии опухоли от 2 до 4 мм.

Уровень убедительности  рекомендаций – С (уровень         достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Дальнейшую тактику лечения проводят в зависимости от наличия/отсутствия неблагоприятных прогностических факторов (НПФ) по данным планового патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала опухолей, опухолеподобных образований мягких тканей полости рта и лимфоузлов. При отсутствии пораженных лимфатических узлов (рN0) и отсутствии неблагоприятных прогностических факторов (НПФ) в первичной опухоли по данным морфологического исследования удаленного материала рекомендовано динамическое наблюдение [1, 6, 7, 8].

При pN1 после выполнения селективной шейной лимфодиссекции на уровне I-III групп лимфоузлов шеи и отсутствии других НПФ показано выполнение реоперации до шейной лимфодиссекции I-V групп лимфоузлов шеи или проведение послеоперационной ДЛТ. Также показанием для проведения послеоперационной ДЛТ является наличие хотя бы одного из следующий НПФ: pT3-4, наличие периневральной, периваскулярной, перилимфатической инвазии, pN2-3a. При сочетании 2 и более НПФ рассмотрения вопроса о ХЛТ [1, 6, 7, 8]. 

При наличии только НПФ R1 показана ререзекция (если возможна), при невозможности - конкурентная ХЛТ. Наличие ENE+ (pN3b) изолированно или в комплексе с другими НПФ - показание для проведения конкурентной ХЛТ [1, 6, 7, 8].

• Пациентам с местно-распространенными формами рака головы и шеи, а также при угрозе кровотечения из опухолевых узлов в области головы и шеи рекомендовано:

  Произвести клиническую оценку состояния опухолевого процесса и оценить риски возникновения кровотечения, размеры опухоли и переход опухоли на соседние структуры в случае изъявления опухоли, имеющейся полости в области опухоли или рецидива опухоли, близости к ветвям сонной артерии, наличие незаживающей раны, состоявшееся кровотечение из опухоли [6, 120-125].

Уровень убедительности рекомендаций –C (уровень достоверности доказательств – 5). 

• В случае констатации риска кровотечения из опухолевых узлов рекомендовано произвести ангиографию объемного образования и при отсутствии противопоказаний произвести суперселективную внутриартериальную эмболизацию сосудов опухоли с целью снижения рисков кровотечения и фатальных осложнений [120-125].

Уровень убедительности рекомендаций –C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Лучевая терапия при Т1 – Т2, N0. Лучевую терапию (МУ - Конформная дистанционная лучевая терапия, в том числе IMRT, IGRT, ViMAT, стереотаксическая) рекомендуется проводить по радикальной программе. (Принципы лучевой терапии см. ниже)

• У пациентов с опухолями полости рта T3-4aN0M0 на первом этапе рекомендовано выполнение хирургического вмешательства с обязательным выполнением ипсилатеральной или билатеральной супрамиохиоидальной шейной лимфодиссекции по показаниям (при центральном расположении опухоли, либо переходе опухоли за среднюю линию).

• У пациентов с опухолями полости рта Т1–4aN1-3М0 на первом этапе показано выполнение хирургического вмешательства с обязательным выполнением ипсилатеральной или билатеральной лимфодиссекции по показаниям (при центральном расположении опухоли, либо переходе опухоли за среднюю линию) [1, 6, 7, 8]. 

Уровень убедительности  рекомендаций – С (уровень         достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Дальнейшую тактику лечения проводят в зависимости от наличия/отсутствия неблагоприятных прогностических факторов (НПФ) по данным планового патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала опухолей, опухолеподобных образований мягких тканей полости рта и лимфоузлов. 

При pN1 и отсутствие других НПФ показано проведение послеоперационной ДЛТ. Также показанием для проведения послеоперационной ДЛТ является наличие хотя бы одного из следующий НПФ: pT3-4, наличие периневральной, периваскулярной, перилимфатической инвазии, pN2-3a. При сочетании 2 и более НПФ рассмотрения вопроса о ХЛТ [1, 6, 7, 8]. 

При наличии только НПФ R1 показана ререзекция (если возможна), при невозможности - конкурентная ХЛТ. Наличие ENE+ (pN3b) изолированно или в комплексе с другими НПФ - показание для проведения конкурентной ХЛТ [1, 6, 7, 8].

• В качестве альтернативной методики лечения пациентам с опухолями полости рта T3-4aN0M0, Т1–4aN1-3М0 (при наличии абсолютных противопоказаний к оперативному вмешательству или отказе пациента) рекомендуется проведение ХЛТ для улучшения результатов лечения и выживаемости пациентов [1, 6, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5). 

• У пациентов с опухолями полости рта T4bN0-3M0 или нерезектабельные N+, или другие стадии при абсолютных противопоказаниях для хирургического лечения рекомендуется выбор метода лечения в зависимости от общего состояния, оцененного по шкале оценки общего состояния пациента, разработанной Восточной Кооперативной Группой Исследования Рака для улучшения результатов лечения и снижения количества осложнений (ECOG) [1, 6, 7, 8]:

• ECOG 0-1 Проведение ХЛТ или индукционной полихимиотерапии (ИХТ) с последующей ДЛТ/ХЛТ с последующим рассмотрением вопроса о хирургическом вмешательстве.

• ECOG 2 Проведение ДЛТ +/- конкурентная ХТ (в зависимости от общего состояния)

• ECOG 3 Паллиативная ДЛТ или монохимиотерапия или паллиативная помощь.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5). 

3.1.2. Определение резектабельности.

• Характеристики опухоли, определяющие неблагоприятный клинический и онкологический, функциональный прогноз, или T4b опухоли (нерезектабельность определяется невозможностью выполнить R0 резекцию) [1, 6, 7, 8].

Примечание: ни одна из приведенных позиций не является абсолютным противопоказанием к хирургическому вмешательству, необходим тщательный отбор пациентов с оценкой возможности тотального удаления опухоли.

• вовлечение крыловидной мышцы или поражение крылонебной ямки, которые клинически проявляются в виде тризма или периферической нейропатией;

• распространение опухолевого процесса на основание черепа (поражение крыловидного отростка основной кости, поражение основной кости, распространение опухоли в овальное отверстие);

• распространение опухоли на верхние отделы носоглотки, устье евстахиевой трубы, на латеральную стенку носоглотки;

• массивный метастатический процесс на шее с распадом и вовлечение кожи;

• распространение опухоли на медиастинальные лимфатические узлы, превертебральную фасцию и шейный отдел позвоночника;

• внутрикожные метастазы;

• распространение опухоли на магистральные сосуды.

3.1.3. Удаление первичной опухоли.

• Удаление распространенных опухолевых процессов полости рта крайне вариабельно и зависит от распространенности первичной опухоли. Первичную опухоль рекомендовано удалять в соответствии с принципами адекватной радикальности с учетом функциональных особенностей пораженных органов тканей с целью увеличения выживаемости и улучшения качества жизни [1, 6, 7, 8].

  Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5). 

• Удаление опухоли полости рта рекомендуется производить единым блоком с соблюдением адекватного отступа от края опухоли с целью увеличения выживаемости [1, 6, 7, 8]. 

Уровень убедительности  рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Удаление первичной опухоли должно планироваться на основании физикального обследования и детального анализа результатов радиологических методов исследования.

• Сегментарная или краевая резекция нижней челюсти в ряде случаев бывает необходима. Объем резекции рекомендуется определять на основании распространенности опухолевого процесса (инфильтрация опухолью при клиническом осмотре - распространение инфильтрата на альвеолярный край нижней челюсти, неподвижность опухоли относительно нижней челюсти, рентгенологически подтвержденное врастание в нижнюю челюсть). Окончательный объем резекции нижней челюсти рекомендуется определять интраоперационно при оценке хирургом распространенности опухолевого процесса [1, 6, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5). 

• При клинически или рентгенологически установленном поражении канала нижнечелюстного нерва рекомендуется выполнение сегментарной резекции нижней челюсти с целью соблюдения принципов адекватной радикальности и увеличения выживаемости[1, 6, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Трансоральные роботические (TORS) и лазер-ассистированные резекции первичной опухоли с целью улучшения функциональных результатов и качества жизни рекомендуется для выполнения при тщательном отборе пациентов на основании онкологических принципов открытой хирургии злокачественных опухолей и опыта хирурга [1, 6, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).  

3.1.4. Край резекции.

• После выполнения хирургической резекции рекомендуется патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала опухолей, опхуолеподобных образований мягких тканей полости рта и лимфоузлов с целью окончательной верификации опухолевого процесса и оценки краев резекции. «Чистый» край резекции, безусловно, является прогностически благоприятным для пациента. R+ резекция обуславливает высокий риск быстрого прогрессирования болезни и также определяет агрессивность и тактику послеоперационного лечения пациента. Клинические исследования достоверно подтвердили связь между близким и положительным краем резекции, и развитием локорегионарного рецидива. Патоморфологическая оценка краев резекции должна проводиться с оценкой как поверхностно-периферических отделов, так и глубоких слоев резецированных тканей [1, 6, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5). 

• При резекции первичной опухоли у пациентов с ЗНО полости рта рекомендуется отступ 1,5 см от края опухолевого инфильтрата с целью соблюдения принципов адекватной радикальности и увеличения выживаемости. Данный отступ не всегда выполним в полном объеме по всем краям резекции, в связи с тем, что в ряде случаев размеры отступа лимитированы предлежанием магистральных сосудов [1, 6, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).  

• В патоморфологическом заключении исследования удаленной опухоли полости рта рекомендуется отражать края резекции с целью определения тактики послеоперационного лечения пациента. Чистым краем резекции считается, когда между опухолью и краем препарата 5 и более мм. Близкий край резекции при наличии расстояния между краем препарата и опухолевой тканью менее 5 мм. Наличие опухолевых клеток, как макро-, так и микроскопически по краю резецированного препарата является положительным краем резекции [1, 6, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5). 

• В морфологическом заключении исследования удаленной опухоли полости рта и лимфоузлов с целью окончательной верификации опухолевого процесса и определения тактики послеоперационного лечения пациента рекомендуется отразить следующие параметры:

• размер и распространенность первичной опухоли;

• глубину инвазии первичной опухоли;

• гистологическое строение опухоли;

• степень дифференцировки опухоли;

• наличие периваскулярной, перилимфатической, периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);

• статус регионарных ЛУ (рN) с указанием общего числа исследованных и пораженных ЛУ, признаков экстранодального распространения опухоли (ENE+/-);

• микроскопическую оценку краев резекции (статус) R0-1 (R0 - чистый край резекции, R1 - опухоль по краю резекции) c указанием расстояния до ближайшего края резекции в миллиметрах (мм)

• степень лечебного патоморфоза опухоли (TRG) (при ранее проведенном лечении) [1, 6, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

3.1.5. Контроль за регионарным лимфоколлектором.

• Полноценная оценка регионарных зон метастазирования является неотъемлемой составляющей в лечении и наблюдении данной категории пациентов. По результатам лимфодиссекции рекомендуется выполнить окончательное стадирование опухолевого процесса по символу N с целью определения тактики послеоперационного лечения пациента с ЗНО полости рта. Наиболее важным предиктором метастазирования является глубина инвазии первичной опухоли: при толщине опухоли слизистой оболочки полости рта менее 2мм - выполнение лимфодиссекции не показано. При глубине инвазии более 4 мм – выполнение ипсилателальной селективной лимфодиссекции обязательно. Если глубина инвазии в диапазоне от 2 до 4 мм, то необходимость выполнения лимфодиссекции определяется индивидуально с учетом клинической ситуации возможно выполнение биопсии сторожевого лимфатического узла [6].

Тип лимфодиссекции зависит от сN статуса:

• сN0 - селективная шейная лимфодиссекция уровень I - III

• сN+ - шейная лимфодиссекция I-V уровней (при испсилатеральном расположении метастатического лимфоузла выполняется ипсилатеральная шейная лимфодиссекция I-V уровней, при контрлатеральном расположении метастатического лимфоузла или срединном расположении опухоли выполняется билатеральная шейная лимфодиссекция I-V уровней).

Уровень убедительности  рекомендаций – С (уровень         достоверности доказательств - 5).

• Пациентам с опухолями полости рта при N2c рекомендуется выполнение радикальной ЛАЭ с двух сторон (уровни 1-5) для улучшения результатов лечения и выживаемости пациентов [1, 6, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень          достоверности доказательств - 5).

• При опухолевых процессах с центральной локализацией, имеющих лимфатический дренаж на обе стороны шеи (рак слизистой оболочки кончика языка, слизистой оболочки полости рта с расположением по средней линии в передних отделах полости рта, рак корня языка и центральных отделов мягкого неба) рекомендуется выполнение билатеральной шейной лимфодиссекции в одинаковом объеме с обеих сторон с целью соблюдения принципов адекватной радикальности и увеличения выживаемости [1, 6, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 5).

• При распространенных опухолевых процессах с ипсилатеральным расположением, но распространяющиеся на среднюю линию языка, передне - центральные отделы дна полости рта, либо с близлежащим (менее 5 мм) распространением к средней линии, рекомендуется выполнение билатеральной шейной лимфодиссекции с целью соблюдения принципов адекватной радикальности и увеличения выживаемости. При отсутствии клинического поражения л/узлов с контралатеральной стороны рекомендуется выполнение селективной/модифицированной шейной лимфодиссекции с целью увеличения выживаемости [1, 6, 7, 8].

Уровень убедительности  рекомендаций – С (уровень         достоверности доказательств - 5).

3.1.6. Биопсия сторожевого лимфатического узла.

• Биопсия сторожевого лимфатического узла является возможной альтернативой селективной шейной лимфодиссекции при ограниченных (Т1 - T2) опухолевых процессах с клинически неопределяемым поражением регионарных лимфатических узлов и рекомендуется при данном распространении с целью уточнения распространенности и окончательного стадирования опухолевого процесса. Уровень эффективности данного метода составляет 95%. Пациентам, у которых при биопсии сторожевого лимфатического узла выявлено метастатическое поражение, необходимо выполнение лимфодиссекции I-V групп уровней лимфоузлов шеи с целью соблюдения принципов адекватной радикальности и увеличения выживаемости. При отсутствии поражения сторожевом лимфатическом узле выполнение лимфодиссекции не показано. Выполнение биопсии сторожевого лимфатического узла требует технического оснащения со стороны клиники и опыта хирургов [1, 6, 7, 8, 11].

Уровень убедительности  рекомендаций – В (уровень         достоверности доказательств - 2).

3.2. Принципы лучевой терапии.

Введение:

Всех пациентов до лечения должен оценивать врач-радиотерапевт, предпочтительно специализирующийся на опухолях головы и шеи, которому следует предпринять следующие действия: рассмотреть адекватность морфологической верификации, стадирования и визуализации опухолевого процесса (КТ лицевого отдела черепа и шеи с внутривенным болюсным контрастированием, МРТ мягких тканей головы и шеи) для определения степени распространения опухоли, исключить наличие синхронной первичной опухоли, оценить текущий функциональный статус и возможность проведения ЛТ/ХЛТ, разработать проспективный план ведения больного, который будет включать санацию орофарингеальной области, в том числе обследование зубов, обеспечение адекватного питания, обезболивания, ранозаживления, а также другие мероприятия, которые необходимы для адекватной и своевременной реабилитации пациентов. Для пациентов, которым проводится ХТ/ХЛТ, необходимо проработать тактику реализации противоопухолевой терапии в полном объеме и в оптимальные сроки. 

Лучевая терапия в качестве основного или адъювантного лечения должна проводиться в специализированных учреждениях с соответствующим оснащением и опытом лечения больных раком полости рта [6, 7, 8, 13].

Требуется глубокое понимание анатомии, клинической ситуации и визуализации специфических проявлений заболевания. Предпочтительно проведение ЛТ с применением высокопрецизионных способов – IMRT (лучевая терапия с модуляцией интенсивности (volumetric modulated arc therapy)), VMAT (объемно-модулированная лучевая терапия (volumetric modulated arc therapy)). При значительных ограничениях дозы со стороны нормальных тканей рассматривается   проведение протонной терапии. Также допустимо проведение 3D-конформной ЛТ.

Оптимальным подходом в клинической практике является подведение запланированных доз ионизирующего излучения в мишень наряду с максимальным снижением дозы на область органов риска. Допустимо обсуждение вопроса о сокращении объема за счет исключения из него жизненно важных структур, свободных от опухолевого поражения, на момент планирования ЛТ, в случае превышения предельно допустимой дозной нагрузки на них согласно критериям QUANTEC (практическое руководство для оценки дозолимитирующих параметров критических органов (quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic)) [28]. Объем облучения до радикальных доз не следует модифицировать на основании клинического ответа, полученного до ЛТ (после индукционной ПХТ), за исключением случаев прогрессии опухоли. Анатомические изменения в процессе проведения курса ЛТ (например, быстрое уменьшение размера опухоли, значительная потеря массы тела) могут потребовать повторной диагностической визуализации и повторного планирования (адаптации) лечения.

3.2.1. ДЛТ в самостоятельном варианте.

• Пациентам с ЗНО полости рта при противопоказаниях к хирургическому лечению, нерезектабельном опухолевом процессе или отказе от хирургического лечения и наличии показаний к ДЛТ в самостоятельном варианте, описанных в предшествующем разделе, рекомендуется ЛТ на первичный очаг и клинически определяемые регионарные метастазы (область высокого риска) в дозе 66-70 Грей (Гр) (2,0–2,2 Гр/фракция) ежедневно с понедельника по пятницу в течение 6-7 нед., на локорегионарную область, включая регионарные ЛУ (область промежуточного/ низкого риска), - 46-54 Гр (1,8-2,0 Гр/фракция) с целью повышения показателей выживаемости [1, 8, 9]. Облучение проводится в два (46-54 Гр/66-70 Гр) или три (46-54/60/66-70 Гр) этапа с последовательным сокращением объема облучения. 

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: В специализированных учреждениях с соответствующим оснащением и опытом лечения больных раком ротоглотки допустимо проведение лучевой терапии по ускоренной схеме до СОД66-70Гр (2,0Гр/фракция, 6 фракций в неделю). В случае проведения 3D конформной лучевой терапии настоятельно рекомендуется проведение лечение по схеме традиционного фракционирования (РОД2Гр до СОД50Гр на локорегионарную область и до СОД70Гр на первичный очаг и клинически определяемые регионарные метастазы соответственно

• У пациентов с опухолями полости рта T1-2, N0 в качестве альтернативы ДЛТ рекомендуется применение брахитерапии в самостоятельном варианте с биопсией сторожевого ЛУ (при глубине инвазии более 4 мм) или активным наблюдением [14, 15,16].

• Низкодозовая (LDR) брахитерапия (0,4-0,5 Гр/ч):

– Рассмотреть буст LDR 20–35 Гр в комбинации с наружной дистанционной лучевой терапией (EBRT) в дозе 50 Гр или 60–70 Гр в течение нескольких дней при использовании LDR в качестве единственной терапии.

• Высокодозовая (HDR) брахитерапия:

– Рассмотреть буст HDR 21 Гр при 3 Гр/фракция в сочетании с EBRT в дозе 40–50 Гр или 45–60 Гр при 3–6 Гр/фракция при использовании HDR в качестве единственной терапии.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Для проведения брахитерапии могу использоваться источники Cf-252, Ir-192, Co-60

Техника внутритканевой терапии основана на классических системах для интерстициальной брахитерапии (Парижская, Манчестерская или Нью-Йоркская). При подготовке к БТ используется трехмерное планирование (3D) – используются компьютеры и программное обеспечение для расчета и отображения изодоз и их интеграции с изображениями облучаемых тканей, полученным при компьютерной томографии. Расположение источников должно быть параллельным и равноудаленным, на расстоянии от 1 до 1,5 см. 

GTV (Gross Tumor Volume) – макроскопический объем опухоли – представляет собой пальпируемый или визуализируемый инструментально объем опухоли. CTV (Clinical Target Volume) – клинический объем мишени – включает макроскопический объем опухоли и ткани, в которых имеется вероятность микроскопической опухолевой инвазии, в большинстве случаев 0,5-1 см. PTV (Planning Target Volume) не отличается от CTV при «правильном» внедрении. Облучаемые объемы в своем сечении имеют форму квадрата, прямоугольника или эллипса.

При проведении БТ Cf-252 в самостоятельном варианте при лечении первичных опухолей суммарно-очаговая доза составляет 7-9 Гр по нейтронной компоненте.  Мощность дозы нейтронного излучения варьирует от 0,04 до 0,27 Гр/час. Дозиметрическое планирование внутритканевой нейтронной терапии источниками Cf-252 включает два основных элемента: выбор схемы размещения источников в зависимости от размеров мишени и расчет дозного поля, создаваемого совокупностью этих источников. Для оптимальной реализации дозиметрического планирования БТ Cf-252 могут использоваться различные стандартные, индивидуальные фиксирующие устройства [14, 15, 16]. 

При проведение БТ с Ir-192используется дистанционный аппарат для контактной лучевой терапии, позволяющий проводить облучение с высокой мощностью дозы (HDR), облучение с импульсным фракционированием (PDR), где Ir-192используется в качестве радиоактивного препарата. 

При проведении HDR БТ в самостоятельном варианте РОД 3-6 Гр/фракция до СОД 45-60 Гр. При проведении сочетанной лучевой терапии HDR БТ РОД 3 Гр/фракция до СОД 21-30 Гр, после ДЛТ СОД 40-50 Гр. Интервал между ДЛТ и БТ должен быть максимально коротким (1-2 недели) в зависимости от восстановления после острой токсичности, БТ проводится 2 раза в день, интервал должен составить 6 часов.

Адъювантная высокодозная брахитерапия Ir-192проводится спустя 1-2 месяца после операции. Постоперационная БТ в самостоятельном варианте - 45–60 Гр, в сочетанном варианте СОД по Ir-192- 22-29 Гр вместе с ДЛТ СОД 47-60 Гр. [15]

3.2.2. Химиолучевая терапия.

• Пациентам с местно-распространенными ЗНО полости рта при противопоказаниях к хирургическому лечению, нерезектабельном опухолевом процессе или отказе от хирургического лечения, описанных в предшествующем разделе, с целью радикального лечения рекомендуется ХЛТ в следующем режиме: ЛТ на первичный очаг и клинически определяемые регионарные метастазы (область высокого риска)  в дозе 66-70 Грей (Гр) (2,0 Гр/фракция) ежедневно с понедельника по пятницу в течение 6-7 нед., на локорегионарную область, включая регионарные ЛУ (область промежуточного/ низкого риска), - 46-54 Гр (1,8-2,0 Гр/фракция) с целью повышения показателей выживаемости [1, 6, 7, 8]. Облучение проводится в два (46-54 Гр/66-70 Гр) или три (46-54/60/66-70 Гр) этапа с последовательным сокращением объема облучения. 

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Польза применения схем нетрадиционного фракционирования доз при проведении одновременной ХЛТ не подтверждена [17].

• Предпочтительна ХЛТ с цисплатином** в дозе 100 мг/м² на фоне гипергидратации в 1, 22 и 43-й дни ЛТ либо в еженедельном режиме (40 мг² на фоне гипергидратации). Рекомендуемая суммарная доза цисплатина за курс ЛТ – 300 мг/м²[1, 6, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5). 

• В качестве альтернативных вариантов, особенно при наличии этапа индукционной ХТ, рекомендуется использование цетуксимаба**или карбоплатина**с учетом переносимости ХЛТ и соматического состояния пациента [6,18, 19]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

• Также в качестве альтернативных вариантов рекомендуется применение ЛТ в сочетании с #карбоплатином** в дозе 70 мг/м2 и #фторурацилом** в дозе 600 мг/м2 дни 1–4 каждые 3 недели (с учетом высокой токсичности схемы) [6, 32].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

• При наличии сопутствующей патологии, препятствующей проведению конкурентной ХЛТ с включением препаратов платины (хроническая почечная недостаточность, скорость клубочковой фильтрации <50–60 мл/мин, возраст пациентов >65 лет, выраженная сопутствующая почечная, сердечно-сосудистая, неврологическая, печеночная патология и/или ослабленное состояние пациента (ECOG >1)) рекомендуется замена препаратов платины (L01XA: Соединения платины) на цетуксимаб** на фоне проведения ЛТ [1, 6, 8; 20; 21; 22, 23]

Уровень        убедительности       рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств - 2)

3.2.3. Послеоперационная ДЛТ

• Послеоперационная ДЛТ рекомендуется при стадиях рТ3-4 и N2-3 опухолей полости рта, а также у отдельных пациентов со стадиями pT1-2, N0-1 (при наличии неблагоприятных признаков) для увеличения выживаемости пациентов [1, 2, 8; 9, 24]

  Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Предпочтительный интервал после операции составляет <6 нед. и не должен превышать 3 мес. При R0- на область удаленной первичной опухоли и регионарных метастазов подводится доза не менее 60 Гр (2,0 Гр/фракция). При R+ рекомендованная суммарная доза излучения составляет 66 Гр (2,0 Гр/фракция). На локорегионарную область, включая неизмененные регионарные ЛУ, суммарная доза составляет 50-54 Гр (1,8-2,0 Гр/фракция), либо 54-63Гр (1,6-1,8Гр/фракция) c учетом риска субклинического распространения и метода ЛТ

Послеоперационная ХЛТ проводится при ENE+ или R1/R2. 

• Рекомендуется рассмотреть ХЛТ для пациентов с ENE- и R0 при наличии двух или более НПФ (первичная стадия pT3 или pT4; N2 или N3, наличие периневральной инвазии и/или эмболов в лимфатических сосудах) для увеличения выживаемости пациентов [1, 2, 8; 9, 35].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств — 2)

Комментарий: Одновременная ХЛТ обсуждается индивидуально при наличии двух и более указанных неблагоприятных факторов с учетом возраста и соматического состояния пациента) [20, 21, 25.]. 

• Паллиативная ЛТ рекомендована для облегчения или профилактики локорегионарных симптомов в случае невозможности проведения радикального лечения со стандартной ЛТ.  Возможен выбор схемы ЛТ по индивидуальному плану с учетом минимизации токсичности лечения, в том числе в дозе 50 Гр (2,5 Гр/фракция) и 30Гр (3 Гр/фракция)[1, 2, 8; 9, 26].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

3.3. Лекарственная терапия

3.3.1. Принципы лекарственной терапии 

Выбор ХТ должен быть индивидуализирован в зависимости от характеристик пациента (общее состояние, цели лечения) [6].

• Пациентам с ЗНО полости рта, ранее не получавшим химиотерапии, не имеющим отдаленных метастазов, для улучшения выживаемости в рамках конкурентной ХЛТ рекомендуется использовать препараты [6, 7, 8, 19, 23, 27, 30, 31, 32]. 

  Предпочтительные режимы:

• Цисплатин** 100 мг/м² - 1 день, 21, 43 день

• Цисплатин** 40 мг/м² – в/в еженедельно

• Карбоплатин** AUC 5-6 - 1 день + фторурацил** 1000 мг/м²/сут 1-4-й дни, интервал 21 день

Прочие режимы:

• Цетуксимаб** 400 мг / м2 — за неделю до начала ЛТ, далее — по 250 мг / м2 еженедельно в процессе ЛТ

• Цисплатин** 100 мг/м² - 1 день, интервал 21 день + #Фторурацил**1000 мг/м²/сут 1-4-й [6, 32].

• #Цисплатин** 20 мг/м^{2 -}  1 день, интервал 7 дней + #паклитаксел** 30 мг/м^{2 -}  1 день, интервал 7 дней [31].

• #фторурацил** 800 мг/м²/сут в дни проведения ЛТ +#Гидроксикарбамид** 1гр х 2р/д [6, 31, 32].

Уровень        убедительности рекомендаций – C(уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Стандартной схемой ХЛТ является введение цисплатина** 100 мг / м2 каждые 3 нед. в процессе ЛТ -3 введения. Данная схема показывает наилучший ответ. Однако подобная схема ассоциирована с развитием токсических реакций [28, 43]. Модификация режима с введением #цисплатина** в дозе 40 мг / м2 еженедельно (в сочетании с ЛТ) позволяет снизить токсичность [6, 32]. Применение карбоплатина** AUC 1,5–2,0 еженедельно в процессе ЛТ рекомендуется при противопоказаниях к лечению цисплатином** или после ранее проведенной индукционной ПХТ с цисплатином**. Альтернативным вариантом может быть одновременное с ЛТ назначение цетуксимаба** (400 мг / м2 — за неделю до начала ЛТ, далее — по 250 мг / м2 еженедельно в процессе ЛТ), что обеспечивает увеличение общей продолжительности жизни и улучшает локорегионарный контроль в сравнении с ЛТ, но не увеличивает токсичность. Однако замена цисплатина** на цетуксимаб** должна производиться только при наличии противопоказаний к применению цисплатина**, а также после индукционной полихимиотерапии с использованием цисплатина**[32] 

• Пациентам с ЗНО полости рта III - IV стадии, при наличии сопутствующей патологии, препятствующей проведению конкурентной ХЛТ с цисплатином** (хроническая почечная недостаточность, выраженная кардиопатология и т.д.) для улучшения выживаемости в рамках конкурентной ХЛТ, рекомендуется использовать препараты [6, 7, 8, 32, 37]:

  Карбоплатин** AUC 2.0 - 1 день еженедельно

  Цетуксимаб** 400 мг/м² за неделю до начала ЛТ и 250 мг/м² еженедельно во время проведения ЛТ

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств - 5).

• У пациентов с ЗНО полости рта имеющих показания для проведения послеоперационной ХЛТ (согласно патоморфологическим факторам прогноза) рекомендуется использование препарата Цисплатин** 100 мг/м² – 1, 22 и 43 день [6, 7, 8, 27]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

3.3.2. Индукционная ПХТ (ИХТ)

• ИХТ рекомендована пациентам с местно-распространенными ЗНО полости рта при нерезектабельном опухолевом процессе и ECOG 0-1 с целью уменьшения размеров опухоли, снижения частоты отдаленного метастазирования и повышения выживаемости [6, 7, 8]. 

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

• Решение вопроса о применении би - и трехмодального подхода (индукционная ХТ, ХЛТ / операция) рекомендуется принимать мультидисциплинарной командой до начала лечения. Такой подход может быть реализован в специализированных центрах, которые имеют в своей структуре все необходимые отделения, специалисты которых задействованы в проведении каждого из этапов лечения [6, 7, 8]. 

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

• Рекомендуемый режим индукционной химиотерапии плоскоклеточных карцином головы и шеи: Доцетаксел** 75 мг/м² - 1 день + цисплатин** 75 мг/м² - 1 день + #фторурацил** 1000 мг/м2/сут 1-4-й дни, интервал 21 день. Общее число циклов – 3 [30, 32]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

После завершения 2-3 циклов ИХТ рекомендовано проведение контрольного обследования с целью оценки эффективности ИХТ. Последующая выработка дальнейшей тактики ведения (ХЛТ/ операция для отдельных случаев) определяется мультидисциплинарным консилиумом. Любой из последующих этапов локального лечения должен быть начат через 3-4 недели после завершения ИХТ [6, 7, 8]. 

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

3.4. Лечение рецидива или остаточной опухоли

• У пациентов с опухолями полости рта в случае локального рецидива или остаточной опухоли при резектабельности опухоли полости рта рекомендовано выполнение хирургического вмешательства с достижением R0-статуса с обсуждением вопроса о ЛТ либо конкурентной ХЛТ [1, 6, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5). 

Комментарий:дальнейшую тактику лечения после хирургического лечения по поводу рецидива или продолженного роста проводят в зависимости от наличия/отсутствия НПФ по данным патологоанатомического исследования операционного материала. Отсутствие НПФ не требует дополнительного лечения, рекомендовано динамическое наблюдение. Наличие R1 и ENE+ изолированно или в сочетании с НПФ - показание для проведения ХЛТ. Показанием для проведения послеоперационной ДЛТ является наличие хотя бы одного и более из следующий НПФ: pT3-4, периневральная, периваскулярная, перилимфатическая инвазия, pN1-3a. При ранее проведенной ДЛТ или наличии противопоказаний проводится ПХТ.

• У пациентов с опухолями полости рта при нерезектабельности рекомендуется выбор метода лечения в зависимости от общего состояния (ECOG) для снижения риска рецидива и улучшения результатов лечения [1, 6, 7, 8]:

• ECOG 0-1 - Проведение ХЛТ или индукционной ПХТ с последующей ДЛТ/ХЛТ с последующим рассмотрением вопроса о хирургическом вмешательстве.

• ECOG 2 - Проведение ДЛТ +/- конкурентная ХТ (в зависимости от общего состояния)

• ECOG 3 - Паллиативная ДЛТ, или монохимиотерапия, или паллиативная помощь. 

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5). 

• У пациентов с изолированным локальным или регионарным рецидивом без признаков множественного регионарного, отдаленного метастазирования, получивших на первом этапе лечения ЛТ/ХЛТ с временным интервалом в 12 месяцев и более, ECOG 0-2 возможно проведение повторного курса ЛТ/ХЛТ с учетом лучевой нагрузки, полученной за первый курс облучения [12].

  Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 3). 

• Пациентам с любой T, любой N, M1 или локальным рецидивом/остаточной опухолью с отдаленными метастазами, отсутствием или присутствием рецидива/остаточной опухоли по первичному очагу и зонам регионарного метастазирования при наличии отдаленных метастазов рекомендуется выбор метода лечения в зависимости от общего состояния (ECOG) для увеличения выживаемости пациентов и снижения риска осложнений [1, 6]:

• ECOG 0–1 - Лекарственная терапия на основе препаратов платины. Оптимальными считаются режимы с добавлением к цитостатикам (L01XC Моноклональные антитела) МАТ цетуксимаба** (L01XC06) или пембролизумаба**. В 1 линии терапии могут использоваться режимы на основе иммунного препарата пембролизумаб**. Согласно обновленной инструкции по применению комбинированный режим в сочетании с цитостатиками (L01 Противоопухолевые препараты) может назначаться только при наличии экспрессии CPS ≥ 1. При прогрессировании (рецидиве или метастатическом процессе) во время или в течение 6 месяцев после предшествующей терапии на основе препаратов платины для больных в удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0–1), ранее не получавших схему с пембролизумабом**,  необходимо рассмотреть вопрос о назначении МКА, блокирующих рецептор PD1. Несмотря на то, что использование ниволумаба** при ОГШ по регистрационным показаниям не имеет ограничений в зависимости от уровня экспрессии лиганда, заранее запланированный исследовательский анализ выявил достоверный выигрыш в общей выживаемости у больных с экспрессией PD-L1 ≥ 1 %. При PD-L1 < 1 % преимущества в отношении общей выживаемости отмечено не было. Аналогичная зависимость была обнаружена в исследовании при терапии пембролизумабом**. Согласно обновленной инструкции по применению пембролизумаб** при прогрессировании на терапии платиновыми производными (L01XA: Соединения платины) может назначаться при экспрессии PD-L1 TPS ≥ 50 %. Предшествующая терапия цетуксимабом** не снижает эффективность ниволумаба** и пембролизумаба**. Для назначения режимов с цетуксимабом** определения дополнительных характеристик опухолевых клеток не требуется. Среди других противоопухолевых препаратов могут быть использованы любые, не применявшиеся ранее. Некоторое преимущество более выражено в отношении частоты объективного ответа при применении препаратов таксанового ряда (L01CD: Таксаны). Частота объективных эффектов при монотерапии колеблется от 15 % до 35 %. Платино-содержащий дуплет (цисплатин** + фторурацил**) в сравнении с монотерапией демонстрирует более высокую частоту объективных эффектов при сопоставимой общей выживаемости, но при большей токсичности. Возможно хирургическое лечение на отдаленных метастазах при возможности достижение R0 или ДЛТ/ХЛТ на область отдаленного метастазирования и при отсутствии рецидива/остаточной опухоли в области первичного очага и в зонах регионарного метастазирования. При невозможности – паллиативная помощь.

• ECOG 2 - Монохимиотерапия или паллиативная помощь.

• ECOG 3 - Паллиативная помощь.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

• Для лечения рецидивных, первично-неоперабельных опухолей или метастатического опухолевого процесса, при отсутствии возможности проведения ХЛТ, рекомендуется поли- или монохимиотерапия для улучшения выживаемости пациентов [5] (табл.1). С учетом общего состояния пациента и/или целей лечения могут быть рекомендованы следующие комбинации препаратов (количество курсов определяется переносимостью лечения и эффективностью лечения) [1, 6, 7, 8, 32]: Таблица 1. Рекомендуемые режимы противоопухолевой лекарственной терапии при опухолях полости рта

¹Для пациентов в общем состоянии по ECOG 2 балла.

² Неоптимальные режимы лечения; возможны к применению только в случае абсолютных противопоказаний к назначению анти-EGFR МКА.

³ Во 2 и последующих линиях терапии при платино-резистентных опухолях. Может назначаться независимо от уровня экспрессии PD-L1.

⁴В качестве 1 линии при наличии экспрессии PD-L1 CPS > 20. При прогрессировании на фоне или после ХТ, включающей препараты платины, при уровне TPS ≥ 50 %. Рекомендуемая длительность применения соответствует дизайну регистрационных исследований.

⁵ В качестве 1 линии при экспрессии CPS ≥ 1.

⁶Режим соответствует клиническим исследованиям, при плохой переносимости дозу следует редуцировать.

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Пациентам при прогрессировании метастатической фазы заболевания после применения моноклонального антитела (L01XC) цетуксимаба**, иммунноонкологических  препаратов: (L01XC18) пембролизумаба** и (L01XC17) ниволумаба** рекомендуется рассмотреть возможность назначения #афатиниба**(L01EB ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR))   40 мг/день внутрь до прогрессирования или неприемлемой токсичности эффективность при плоскоклеточном раке головы и шеи оценена только по данным зарубежных исследований) для улучшения безрецидивной выживаемости [33].

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - 2)

3.5. Диетотерапия и лечебное питание

Нутритивная поддержка при планировании хирургического лечения проводится при наличии хотя бы одного из указанных факторов: непреднамеренном снижении массы тела за последние 6 мес. (потеря 10 % и более), индексе массы тела <20 кг/м², гипопротеинемия <60 г/л или гипоальбуминемия <30 г/л, ухудшении возможности приема пищи за последнюю неделю. В случае проведения химиотерапии показаниями являются: индекс массы тела <20 кг/м2; потеря более 5% массы тела за 6мес.; гипопротеинемия <60 г/л или гипоальбуминемия <30 г/л.; невозможность адекватного питания через рот; энтеропатия средней и тяжёлой степени [57].

Нутритивно-метаболическая реабилитация не менее 7 суток рекомендована с целью снижения частоты послеоперационных осложнений и длительности пребывания пациента с ЗНО полости рта в стационаре [34].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Рекомендована нутритивная поддержка пациентам с ЗНО полости рта при химиотерапии или лучевой терапии с целью предотвращения нутритивной недостаточности, улучшения переносимости лечения, повышением контроля над побочными реакциями и повышения качества жизни [34].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

• Пациентам с ЗНО полости рта с наличием показаний к нутритивной поддержке рекомендуется использовать готовые специализированные смеси, обогащенные белком, омега-3 жирными кислотами, аргинином и рибонуклеиновыми кислотами в дозе не менее 400-600 мл/сут, с целью повышения переносимости лечения и снижения частоты осложнений [34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Адекватное питание и поддержание водного баланса являются жизненно важным. Борьба с «ятрогенной» нутритивной недостаточностью является важнейшей задачей в рамках успешного лечения пациентов с опухолями головы и шеи. Предпочтительный способ - пероральное питание (сиппинг). При невозможности перорального приема пищи проводят кормление тяжелобольного пациента через рот и/или назогастральный зонд, парентеральное или смешанное питание. Расчет основных потребностей пациента ориентирован на общее количество потребляемой энергии и количественное соотношение различных субстратов. Калорийность рациона должна составлять 25-30 ккал/кг массы тела в сутки, доза белка - 1,0-1,5 г/кг массы тела в сутки. Необходимо восполнение суточной потребности в витаминах и микроэлементах [35, 36, 37, 38, 39].