Фолликулярная лимфома
Применяется · Размещена 2024-12-18
Ассоциация онкологов России, Национальное общество детских гематологов, онкологов, Российское общество онкогематологов, Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество"
МНН в разделе лечения
Разбор МНН ещё не завершён. Ниже показаны только уже проверенные результаты.
Лечение
3. Лечение
При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.
Каждый цикл терапии начинается, если состояние пациента удовлетворяет следующим критериям:
гранулоциты >1 x 109/л,
тромбоциты >100 x 109/л.
Для пациентов с цитопенией, обусловленной поражением костного мозга, специфическая терапия возможна и при более низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов, однако в этих случаях должна быть обеспечена соответствующая сопроводительная терапия.
Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессии заболевания или токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме.
3.1 Показания к началу терапии ФЛ
Пациентам с верифицированным диагнозом ФЛ рекомендовано начало терапии только при наличии как минимум одного из следующих признаков: [3, 10, 11]:
поражение ≥3 лимфатических зон с размерами лимфатических узлов ≥3 см в диаметре;
любые нодальные или экстранодальные вовлечения более 7 см в диаметре (bulky);
наличие В-симптомов;
спленомегалия;
плеврит и/или асцит;
цитопения (лейкоциты <1,0 × 109/л и/или тромбоциты <100 × 109/л);
лейкемический состав крови (опухолевые клетки >5,0 × 109/л)
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарий: при отсутствии перечисленных выше показаний к началу терапии подробное клиническое обследование должно проводиться 1 раз в 3 месяца, инструментальная визуализация очагов поражения – 1 раз в 6 месяцев. В случае отсутствия признаков активности заболевания в течение 2 лет интервал может быть увеличен до 6 и 12 месяцев соответственно. Согласно данным Национальной группы по изучению лимфом, в США 18% пациентам с ФЛ после установления диагноза предлагается тактика «наблюдай и жди», причем у около 40% пациентов лечение может быть отложено на срок 3 года и более, а в 15-20% случаев даже наблюдается спонтанная ремиссия. В большинстве проспективных исследований медиана времени до начала лечения составила 2,5-3,5 года. Однако, тактика «наблюдай и жди» применима только при адекватной оценке клинической ситуации, реальной возможности детального динамического наблюдения и имеет свои альтернативы.
3.2 Первая линия терапии ФЛ у пациентов старше 18 лет
Ранее не получавшим лечение пациентам с ФЛ 1-2 цитологического типа, с ранними стадиями (I–II стадии), при низкой опухолевой нагрузке рекомендовано проведение одного из следующих режимов терапии (на выбор лечащего врача):
лучевая терапия на зоны поражения, СОД 24-30 ГР [14–18]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
монотерапия ритуксимабом** (R) (см. приложение А3.1) [19].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарий: параметры лучевой терапии определяются в зависимости от первичной распространенности процесса, локализации и объема опухолевого поражения. Определение исходных очагов поражения должно осуществляться с использованием компьютерной томографии с внутривенным болюсным контрастированием, позитронно-эмиссионной томографии.
Для снижения частоты локорегионарных рецидивов современная 3D-конформная дистанционная ЛТ должна проводиться на современных линейных ускорителях электронов с многолепестковыми коллиматорами диафрагмы или на протонном ускорителе с использованием протонного пучка.
При отсутствии линейных ускорителей электронов дистанционную ЛТ возможно проводить на дистанционных гамма-терапевтических аппаратах.
При проведении ЛТ необходимо использовать специальные фиксирующие приспособления для повышения точности и воспроизводимости укладок больных. Нужно выполнять объемное планирование с оконтуриванием легочной, сердечной тканей, контралатеральной молочной железы для минимизации дозовой нагрузки на них. Дозу в заданной мишени рассчитывают согласно рекомендациям Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям МКРЕ-50, 62 и 83 [20], дозы в нормальных тканях ограничивают согласно данным QUANTEC, но без ущерба для покрытия планируемого лечебного объема [21].
В настоящее время при дозиметрическом планировании облучения следует выделять: общий объем опухоли – gross-tumor volume (GTV), клинический объем опухоли – clinical target volume (CTV), планируемый объем цели – planning target volume (PTV). PTV определяется в каждом конкретном случае в зависимости от цели и задачи лучевого лечения.
При ФЛ I, II cтадий, когда клинически определяемое поражение ограничено лимфатическими узлами, необходимо учитывать, что имеется вероятность большего объема поражения за счет потенциального микроскопического вовлечения рядом расположенных тканей. Следовательно, при использовании лучевой терапии как единственного метода лечения целесообразно применение объема облучения вовлеченных мест (ISRT), а не вовлеченных лимфатических узлов (INRT). Планируемый объем цели при ранних стадиях ФЛ будет соответствовать клиническому объему опухоли (СTV) на момент начала лечения.
Планирование дистанционной лучевой терапии осуществляется с помощью методов визуализации, позволяющих получать трехмерные изображения. Лечение целесообразно осуществлять на линейном ускорителе электронов с использованием стандартного фракционирования дозы (одна фракция в день, 5 раз в неделю), разовая очаговая доза – 1,8-2,0 Гр суммарная очаговая доза (СОД) составляет 24-30 Гр на зоны поражения. При отсутствии полной регрессии опухоли может быть использовано дополнительно локальное облучение (“буст”) в СОД 6-10 Гр.
Ритуксимаб** применяется в режиме 4 еженедельных введений в качестве индукции, а затем 4 введения каждые 2 месяца (короткий курс) или поддерживающая терапия каждые 8 недель в течение 2-х лет (пролонгированный курс). Раннее начало лечения ритуксимабом** имеет преимущества в выживаемости без прогрессирования в сравнении с тактикой «наблюдай и жди», но данных об улучшении общей выживаемости на сегодняшний день нет. Согласно результатам исследования RESORT, повторное четырехнедельное лечение ритуксимабом** при прогрессировании заболевания является не менее эффективной тактикой в сравнении с длительным его применением. Обинутузумаб** в настоящее время не применяется в качестве монотерапии у пациентов с ФЛ.
Ранее не получавшим лечение пациентам ФЛ 1-2 цитологического типа, с распространенными стадиями (III–IV), но с низкой опухолевой нагрузкой при наличии показаний к началу лечения рекомендована монотерапия ритуксимабом** (см. приложение А3.1) с целью достижения ремиссии [19]
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).
Ранее не получавшим лечение пациентам ФЛ 1-2 цитологического типа, с ранними стадиями (I–II) и генерализованными стадиями (III–IV) с большой опухолевой нагрузкой, а также пациентам с ФЛ 3 цитологического типа рекомендовано проведение одного из следующих режимов системной лекарственной терапии (на выбор лечащего врача – см. приложение А3.1) [20 –24, 221]:
6 циклов CHOP + обинутузумаб** или ритуксимаб** + 2 дополнительных введения обинутузумаба** или ритуксимаба** соответственно (G/R - CHOP)(Cм. приложение А3).
6 циклов бендамустин** + обинутузумаб** или ритуксимаб** (G/R - B)(Cм. приложение А3).
8 циклов CVP + обинутузумаб** или ритуксимаб** (G/R - CVP)(Cм. приложение А3).
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарий: в нескольких крупных рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что добавление ритуксимаба** к стандартной химиотерапии увеличивает выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость пациентов.
Исследование III фазы GALLIUM сравнило эффективность и безопасность комбинации CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибитора третьего поколения обинутузумаба** с различными режимами химиотерапии (CHOP, CVP или бендамустин**), и дальнейшей поддерживающей терапией обинутузумабом** или ритуксимабом** у пациентов с генерализованными стадиями фолликулярной лимфомы.
Обновленные данные по ВБП (на момент медианы наблюдения 76,5 месяцев) демонстрируют устойчивость результатов: в группе обинутузумаба** + химиотерапия 5-летняяВБП была достоверно выше, чем в группе ритуксимаб** + химиотерапия (ОР 0,76 (0,62-0,92), p=0,0043). Риск прогрессирования, рецидива или смерти на 24% ниже в группе обинутузумаб**-содержащей иммунохимиотерапии, чем в группе ритуксимаб**-содержащей терапии. Пятилетняя ВБП составила 70,5% в группе обинутузумаба** и 63,2% в группе ритуксимаба** (на момент медианы наблюдения - 76,5 месяца).
Последние годы стандартом лечения первой линии большинства пациентов с ФЛ является иммунохимиотерапия. При выборе анти-CD20 МКА предпочтение отдается наиболее эффективным режимам –комбинациям с обинутузумабом**.
Комбинация CHOP c обинутузумабом** или ритуксимабом** является предпочтительным режимом лечения пациентов с ФЛ III цитологического типа или при подозрении на трансформацию опухоли (короткий анамнез, повышение ЛДГ, В-симптомы, экстранодальное вовлечение, быстрое увеличение размеров опухолевых очагов). Эффективность режима анти-CD20 МКА и бендамустина** сопоставима с режимом CD20 МКА и CHOP с несколько более благоприятным профилем токсичности.
Ранее не получавшим лечение пожилым, соматически скомпрометированным пациентам с ФЛ, которые не могут получать интенсивную полихимиотерапию, при наличии показаний к началу лечения рекомендовано применение хлорамбуцила** в комбинации с ритуксимабом** [170]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
или циклофосфамида** в монорежиме или ритуксимаб** в монорежиме (см. приложение А3.1) [19, 183-184].
Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).
Пациентам с ФЛ с исходно массивным или экстранодальным (кости, мягкие ткани, кожа) поражением, достигшим частичной ремиссии, в случае невозможности выполнения в дальнейшем системной полихимиотерапии (наличие тяжелой сопутствующей патологии), рекомендовано выполнение лучевой терапии на остаточную опухоль, СОД 26-30 Гр [15-17]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
3.3 Консолидация ремиссии ФЛ у пациентов старше 18 лет
Пациентам с ФЛ с полной или частичной ремиссией после первой линии терапии с применением монотерапии ритуксимабом** или химиотерапии с включением ритуксимаба** или обинутузумаба** рекомендовано проведение поддерживающей терапии [19, 20, 22, 25, 26].
поддерживающее лечение ритуксимабом** 1 раз в 2 месяца в течение 2 лет, всего 12 введений для поддержания ремиссии [19, 25, 26].
поддерживающее лечение обинутузумабом** 1 раз в 2 месяца (начинать спустя 2 месяца с момента введения последней дозы индукционной терапии) в течение 2 лет, всего 12 введений [20, 22].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарий: при появлении признаков прогрессирования поддерживающую терапию следует прекратить.
Для пациентов, которые получали режимы с бендамустином**, поддерживающая терапия увеличивает риск инфекционных осложнений, поэтому при достижении полной ПЭТ-негативной ремиссии у пациентов с тяжелыми инфекционными осложнениями во время проведения индукционной терапии от поддерживающей терапии можно отказаться [27].
Пациентам с ФЛ с исходно массивным или экстранодальным (кости, мягкие ткани, кожа) поражением, достигшим частичной ремиссии, в случае невозможности выполнения в дальнейшем системной полихимиотерапии (наличие тяжелой сопутствующей патологии), рекомендовано выполнение лучевой терапии на остаточную опухоль, СОД 26-30 Гр [14-18].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
3.4 Лечение рецидивов и рефрактерных форм ФЛ у пациентов старше 18 лет
Выбор оптимальной лечебной тактики у пациентов с рецидивом/прогрессированием ФЛ зависит от: сроков развития рецидива/прогрессирования по отношению к ранее проведенному лечению, варианта ранее проведенного лечения, клинической манифестации рецидива/прогрессирования, возраста и соматического состояния пациента, наличия или отсутствия признаков рефрактерности к ритуксимабу** [28].
Пациентам с рецидивом ФЛ рекомендовано начало терапии только при наличии как минимум одного из следующих признаков [3, 14, 15]:
поражение ≥3 лимфатических зон с размерами лимфатических узлов ≥3 см в диаметре;
любые нодальные или экстранодальные вовлечения более 7 см в диаметре (bulky);
наличие признаков компрессии органов;
симптомы интоксикации, соматический статус ECOG >2, связанный с присутствием опухоли (если другие причины исключены);
спленомегалия;
плеврит и/или асцит; симптомы сдавления органов и нарушения их функций, поражение печени, почек, костей;
цитопения (лейкоциты <1,0 × 109/л и/или тромбоциты <100 × 109/л);
лейкемический состав крови (опухолевые клетки >5,0 × 109/л)
гистологически/иммуногистохимически подтвержденная трансформация ФЛ в ДВКЛ
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарий: так же, как и при первичном обращении, в период рецидива пациенту может быть предложена выжидательная тактика и начало лечения может быть отложено, если на это нет оснований, которые были перечислены выше. Тактика лечения рецидивов зависит от многих факторов, однако решающими все же являются: длительность предшествующей ремиссии и метод ее достижения. Например, прогноз на повторную длительную выживаемость пациентов с прогрессированием ФЛ на фоне наблюдения без противоопухолевой терапии или пациентов с рецидивами менее чем 6 месяцев после завершения иммунохимиотерапии принципиально различается, как если бы речь шла о двух разных заболеваниях. ОВ (общая выживаемость) напрямую зависит от периода наступления прогрессирования заболевания. Промежуточный анализ ОВ у пациентов с наличием или без прогрессирования заболевания в течение первых 24 месяцев (POD24) показывает, что POD24 ассоциируется с высоким риском трансформации, рефрактерного течения и ранней летальностью, связанной с опухолью [29, 30].
Пациентам с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившемся менее чем через 6 месяцев после последнего введения ритуксимаба**, при наличии показаний к началу лечения рекомендовано применение альтернативных вариантов химиотерапии (например, бендамустин** после CHOP) в комбинации с обинутузумабом** [24].
Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарий: Ритуксимаб**-рефрактерность** после первой линии иммунохимиотерапии развивается у 25% пациентов [24]. Раннее прогрессирование заболевания (POD24) развивается у 20% пациентов, получивших первую линию иммунохимиотерапии [25]. Пациенты с POD24 входят в категорию ритуксимаб**-рефрактерных, так как под ритуксимаб**-рефрактерностью понимается отсутствие ответа или прогрессирование заболевания во время проведения ритуксимаб**-содержащей терапии (в монорежиме или в составе иммунохимиотерапии) или прогрессирование в течение 6 месяцев после последнего введения ритуксимаба**.
Рандомизированное исследование III фазы GADOLIN продемонстрировало высокую эффективность обинутузумаба** при ФЛ, рефрактерной к ритуксимабу**. Применение препарата обинутузумаб** в комбинации с бендамустином** и последующая поддерживающая терапия обинутузумабом** позволили более чем в 2 раза увеличить выживаемость без прогрессирования по сравнению с монотерапией бендамустином**, а также увеличить общую выживаемость пациентов, что позволяет рекомендовать обинутузумаб** в комбинации с бендамустином** и последующей поддерживающей монотерапией обинутузумабом** пациентам с фолликулярной лимфомой, не ответившим на лечение ритуксимабом** или на терапию по содержащим ритуксимаб** схемам, а также пациентам, у которых развилось прогрессирование заболевания во время или после такого лечения [26].
Пациентам с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившемся позднее 6 месяцев после окончания терапии (в том числе поддерживающей терапии ритуксимабом**) при наличии показаний к началу лечения рекомендовано проведение одного из следующих режимов лекарственной терапии (на выбор лечащего врача):
применение альтернативных вариантов химиотерапии (например, бендамустин** после CHOP) в комбинации с обинутузумабом** или ритуксимабом** [3, 10, 11, 24].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарий: принимая во внимание факт, что прогрессирование ФЛ в течение первых 24 месяцев ассоциируется с низкой ОВ, при выборе анти-CD20 МКА предпочтение отдается наиболее эффективным режимам – комбинациям с обинутузумабом**.
применение комбинации ритуксимаба** и #леналидомида** (см. Приложение А3) [25].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Пациентам, кандидатам на трансплантацию, с распространенной стадией и высокой опухолевой нагрузкой в случае установления рефрактерности после окончания терапии 1 линии, рекомендована терапия по протоколам для лечения рецидивов агрессивных НХЛ (GEMOX, ICE, DHAP, ESHAP, GDP и др. в комбинации МКА (Моноклональные антитела и конъюгаты антитело-лекарственное средство)) (см. клинические рекомендации по лечению агрессивных неходжкинских лимфом) и, в случае достижения полной ремиссии заболевания на терапию, проведение высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток с целью консолидации ремиссии (аутоТГСК) [33, 34, 35, 171, 185-188, 222].
GEMOX, GDP в комбинации МКА
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2) [171, 187, 223].
ICE, DHAP, ESHAP в комбинации МКА
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4) [185-188, 222].
Пациентам с рецидивом менее чем через 24 месяца после начала индукционной терапии, являющимся кандидатами на трансплантацию, рекомендована терапия по протоколам для лечения рецидивов агрессивных НХЛ (GEMOX, ICE, DHAP, GDP и др. в комбинации МКА) (см. клинические рекомендации по лечению агрессивных неходжкинских лимфом). В случае достижения ремиссии заболевания показано выполнение высокодозной химиотерапии (ВДХТ) и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток с целью консолидации ремиссии (аутоТГСК) [33, 34, 35, 171, 185-188, 222].
ICE, DHAP, ESHAP в комбинации МКА
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4) [185-188, 222].
Комментарий: В группе пациентов ФЛ с рецидивом в первые 24 месяца после окончания терапии (POD24) увеличивается риск ранней летальности, связанной с опухолью. В данной когорте пациентов раннее проведение высокодозной химиотерапии с ауто-ТГСК позволяет значимо увеличить ОВ и ВБП. Необходимость назначения в последующем поддерживающей терапии МКА требует дополнительного подтверждения, поскольку ассоциируется с выраженной гипогаммаглобулинемией и лейкопенией [36].
Пациентам с рецидивом ФЛ без признаков трансформации в ДВКЛ, развившимся более чем через 24 месяца после окончания индукционной терапии при наличии показаний к началу лечения рекомендовано проведение одного из следующих режимов лекарственной терапии (на выбор лечащего врача):
повторение химиотерапии первой линии или любой другой режим первой линии в комбинации с ритуксимабом** или обинутузумабом** [3, 14, 15, 27]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).
применение комбинации ритуксимаба** и #леналидомида** (см. Приложение А3) [25].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарий: по данным крупного международного рандомизированного исследования III фазы AUGMENT (N=358) по сравнению эффективности комбинации #леналидомид**+ритуксимаб** (R2) и ритуксимаб** + плацебо (группа контроля) у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ФЛ и лимфомой из клеток маргинальной зоны (ЛМЗ), терапия #леналидомидом** оказывала положительное влияние на такие показатели, как выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая частота ответа (ОЧО) и время до следующей противолимфомной терапии.
#Леналидомид** применяли в дозе 20 мг/день с 1 по 21 день 28-дневного цикла (12 циклов), если клиренс креатинина составлял от 30 до <60 мл/мин, то доза #леналидомида** составляла 10 мг/день. Ритуксимаб** назначали в дозе 375 мг/м2 в дни 1, 8, 15, 22 первого цикла и в день 1 циклов 2-5.
В ходе исследования было продемонстрировано статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) в группе пациентов, получавших схему R2. Продолжительность ВБП при лечении комбинацией R2 по сравнению с группой контроля составила 39,4 мес. против 14,1 мес., соответственно (p <0,0001). ОЧО в группе R2 составила 78% против 53% в группе контроля (p = 0,001). Длительность ответа в группе R2 составила 36,6 мес., а в группе контроля – 21,7 мес. (p <0,0015). Время до следующей противолимфомной терапии в группе R2 не было достигнуто. В группе контроля этот показатель достиг 32,3 мес. (p <0,0007).
Пациентам с ФЛ, кандидатам на трансплантацию с ранним рецидивом ФЛ, развившимся после аутоТГСК, при возможности, рекомендована аллогенная трансплантация костного мозга [37–42].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Пациентам с рецидивом ФЛ, ответившим на терапию рецидива, которым не показана аутоТГСК, рекомендована поддерживающая терапия анти-CD20 МКА [3, 14, 15, 20, 43].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Комментарий: у чувствительных к ритуксимабу** пациентов поддерживающую терапию можно проводить ритуксимабом** для внутривенного или подкожного введения каждые 8 недель на протяжении 2 лет. В случаях рефрактерности к ритуксимабу**, когда ремиссия достигнута в результате применения комбинации обинутузумаба** и бендамустина**, обинутузумаб** применяется в дозе 1000 мг в/в каждые 2 месяца на протяжении 2 лет или до прогрессирования заболевания. Для пациентов, которые получали режимы с бендамустином** (BR или GB), поддерживающая терапия увеличивает риск инфекционных осложнений, поэтому во время лечения необходимо мониторировать частоту и тяжесть инфекционных осложнений, концентрацию иммуноглобулинов и своевременно проводить коррекцию гипогаммаглобулинемии [44-45].
Пациентам с рецидивом ФЛ, которые ранее получили, как минимум, две линии системной терапии, рекомендована монотерапия мосунетузумабом по следующей схеме: 1 мг в/в цикл 1 день 1; 2 мг в/в цикл 1 день 8; 60 мг в/в цикл 1 день 15 и цикл 2 день 1; 30 мг в/в день 1 циклы 3-8 (либо циклы 3-17 в случае отсутствия полного ответа после проведения 8 циклов), продолжительность цикла – 21 день [46, 182].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).
Комментарий: Несравнительное мультицентровое исследование II фазы GO29781 (n = 90) продемонстрировало высокую эффективность фиксированного курса монотерапии мосунетузумабом у пациентов с фолликулярной лимфомой, у которых развилось прогрессирование/рецидив заболевания после как минимум двух линий предшествующей терапии, включая CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторы и алкилирующие средства (L01A). Частота полного ответа по оценке независимого наблюдательного комитета – ННК (основной критерий эффективности) составила 60% (95% ДИ 49,1–70,1), частота объективного ответа – 80% (95% ДИ 70,3-87,8). При достижении полного ответа после окончания 8 курсов терапии мосунетузумабом, лечение прекращалось; в случае достижения частичного ответа или стабилизации заболевания полный курс лечения составлял 17 циклов [46]. При медиане наблюдения в 27 месяцев медиана длительности ответа и медиана выживаемости без прогрессирования ответа не была достигнута [47]. В сравнительном исследовании по оценке эффективности монотерапии мосунетузумабом в третьей или последующей линии терапии фолликулярной лимфомы (когорта клинического исследования GO29781) по сравнению с данными реальной клинической практики третьей или последующей линии терапии фолликулярной лимфомы (внешняя контрольная когорта) было показано достоверное преимущество по частоте полного ответа (60% vs 33%, отношение риска 3,18; 95% ДИ, 1.41–7.17) и общей выживаемости (отношение риска 0,43, 95% ДИ 0,19–0,94) [182].
Пациентам с рецидивом ФЛ, которые ранее получили, как минимум, две линии системной терапии, может быть проведена анти-СD19 CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) терапия в специализированных центрах (предпочтительнее после мосунетузумаба) [48-50].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарий: В несравнительном многоцентровом исследовании II фазы ZUMA-5 (ФЛ n = 127, ЛКМЗ n=31) было показано, что применение анти-СD19 клеток с химерным антигенным рецептором у пациентов с р/р индолетными лимфомами привело к достижению частоты общего ответа у 92% больных, при этом частота полных ремиссий составила 80%. В обновленном анализе при медиане наблюдения 41 месяц 3-летняя ОВ и БПВ составили 75% и 65% соответственно. БПВ не была достигнута у пациентов без признаков POD24 и составила 40 месяцев у пациентов с POD24 [48, 49].
В несравнительном многонациональном исследовании II фазы ELARA продемонстрирована высокая эффективность применения анти-СD19 клеток с химерным антигенным рецептором у пациентов с р/р ФЛ после двух или более линий терапии, в том числе после ауто-ТГСК. При медиане наблюдения 29 месяцев среди 94 пациентов, ответивших на лечение, частота общего ответа составила 86%, процент полных ремиссий – 68%. Медиана БПВ не была достигнута. Двухлетняя ОВ и БПВ составили 88% и 57% соответственно [50].
Пациентам с верифицированной при повторной биопсии трансформацией ФЛ в ДВКЛ рекомендована следующая тактика, в зависимости от предшествовавшего лечения [14, 15]:
в случае отсутствия применения иммунохимиотерапии в дебюте (наблюдательная тактика, монотерапия ритуксимабом**, лучевая терапия) рекомендуется использование режима R-CHOP.
в случае применения иммунохимиотерапии в дебюте заболевания рекомендуется терапия в соответствии с рекомендациями по лечению рецидивов/рефрактерных форм ДВКЛ с последующим проведением этапа ВДХТ с аутоТГСК при достижении полной ремиссии (терапия пациентов - кандидатов для выполнения аутоТГСК) и/или лучевой терапии на зоны исходного поражения (при достижении или частичной ремиссии) (терапия пациентов - не кандидатов для выполнения аутоТГСК).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).
Пациентам с химиорезистентным локальным рецидивом ФЛ рекомендовано применение лучевой терапии в низких суммарных дозах с использованием крупных фракций – РОД 4 Гр однократно или РОД 2 Гр 2 фракции с паллиативной целью [14, 15].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарий: в отдельных клинических ситуациях СОД на патологический очаг может быть увеличена до 30 Гр.
3.5 Лечение педиатрической ФЛ
Пациентам до 18 лет с верифицированным диагнозом ФЛ I стадии рекомендовано оперативное удаление опухоли с последующим динамическим наблюдением [172, 189, 190].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).
Пациентам до 18 лет с верифицированным диагнозом ФЛ распространенных стадий или которым не может быть выполнено оперативное удаление опухоли без признаков трансформации в ДВКЛ рекомендовано лечение в соответствии с рекомендациями для лечения взрослых пациентов [51-53].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).
Комментарий: учитывая, что данная патология встречается крайне редко, имеет благоприятное течение и лишь недавно была выделена в отдельную нозологию в классификации ВОЗ, до сих пор нет достаточной убедительной базы по применению лекарственных препаратов в этой группе пациентов и многие препараты не имеют зарегистрированных показаний к применению у детей. Поэтому терапия должна назначаться консилиумом врачей по жизненным показаниям.
3.6 Оценка ответа на лечение
Всем пациентам с ФЛ, после 3 циклов химиотерапии и после завершения всей программы лечения, рекомендуется оценка ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение лимфом (см. раздел 7.5 данных рекомендаций) для определения дальнейшей тактики ведения пациента [4, 54].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
3.7 Сопутствующая и сопроводительная терапия
Пациентам с ФЛ при проведении курсов химиоиммунотерапии с высоким риском фебрильной нейтропении (ФН), превышающем 20%, или с промежуточным риском ФН 10-20% с наличием факторов риска, рекомендована первичная профилактика фебрильной нейтропении колониестимулирующими факторами (колониестимулирующие факторы (L03AA) по ATX классификации) [55–68, 173, 191, 198].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарии: профилактическое назначение колониестимулирующих факторов (L03AA): филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или #пэгфилграстим в дозе 6 мг или #эмпэгфилграстим** (у взрослых) в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей.
Пациентам с ФЛ после зафиксированного ранее эпизода ФН, дозолимитирующей афебрильной нейтропении (после единственного эпизода удлинения интервалов между курсами и/или редукции дозы) рекомендована вторичная профилактика фебрильной нейтропении колониестимулирующими факторами (L03AA) [55–68].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).
Пациентам с ФЛ при вторичных иммунодефицитах рекомендовано проведение заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным** 0,2–0,4 г/кг в/в каждые 3–4 нед. в течение 12 мес. для лечения вторичного иммунодефицита [69, 70, 193, 199-200]. Либо в четырехкратно меньшей дозе 0,05-0,1 г/кг еженедельно при применении подкожных форм #иммуноглобулина человека нормального** (средняя доза 0,2-0,4 г/кг за 4 недели) [69, 70, 193]. Подкожное введение иммуноглобулина человека нормального** вызывает меньше системных нежелательных явлений, обеспечивает стабильные уровни Ig, а самостоятельное введение иммуноглобулина человека нормального** в домашних условиях является преимуществом для ряда пациентов [71, 72].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Комментарий: терапия проводится под контролем уровня IgG каждые 6 мес., пересмотр дозы каждые 6 мес. После завершения терапии проводится пожизненное мониторирование уровня IgG 1 раз в год, в случае повторного снижения IgG <4 г/л выполняются повторные курсы заместительной терапии аналогичным препаратом в аналогичном режиме в течение 12 мес.
Всем пациентам c ФЛ с исход массивным поражением, получающим противоопухолевую терапию, рекомендовано проведение профилактики синдрома лизиса опухолей согласно существующим профильным рекомендациям [39].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Пациентам с ФЛ на фоне приема глюкокортикоидов рекомендовано проведение профилактики язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [73, 177].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1)
Пациентам с ФЛ при проведении цитотоксической химиотерапии, при развитии геморрагических, инфекционных осложнений, анемии, тромбоцитопении, индуцированных проведением интенсивной химиотерапии, или с лечебной целью пациентам с уже имеющимися геморрагическими осложнениями, для возмещения объема при проведении процедур плазмафереза при гиперлейкоцитозе, при выполнении различных манипуляций (трепанобиопсия, спинномозговая пункция, установка ЦВК и пр.) в условиях тромбоцитопении, рекомендуется заместительная гемотрансфузионная терапия тромбоконцентратом, эритроцитной взвесью, свежезамороженной плазмой (СЗП), факторами свертывания крови VIII (B02BD по АТХ классификации), ингибиторами протеаз, аантифибринолитическими средствами (B02A по АТХ классификации) [205] .
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: при гематологических заболеваниях с известными показаниями к неоднократным трансфузиям компонентов крови (лейкозы, лимфомы, миелодиспластические синдромы, апластическая анемия и др), с целью профилактики нежелательных реакций и осложнений, связанных с трансфузиями, рекомендуется использование компонентов крови со следующими характеристиками:
лейкоредуцированные — содержание лейкоцитов в дозе переливаемой среды снижено до 1 х 106 клеток;
облученные эритроциты и тромбоциты (гамма-излучение или рентегновское излучение в дозе 25-50 Гр);
ограничение использования донорской плазмы путем использования взвешивающих растворов для эритроцитов;
после исследования донорской крови на маркеры вирусных инфекций посредством молекулярно-биологических методов.
основные реакции и осложнения, связанные с трансфузией (переливанием) компонентов донорской крови представлены в разделе А3 справочная информация.
Всем пациентам c ФЛ, получающим противоопухолевую химио- или лучевую терапию, рекомендована профилактика и лечение тошноты и рвоты в зависимости от эметогенного потенциала проводимого лечения согласно существующим профильным рекомендациям [75-81].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).
Пациентам с ФЛ и факторами риска тромботических осложнений с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется применение антикоагулянтов (В01 Антитромботические средства по АТХ классификации), методов физического воздействия (эластическая компрессия нижних конечностей, прерывистая пневмокомпрессия нижних конечностей) [[11-12, 82-88, 175, 201].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Пациентам с ФЛ при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется провести диагностику причины болевого синдрома и последующую патогенетическую или симптоматическую терапию болевого синдрома в соответствии с существующими профильными рекомендациями [82-83].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Пациентам старше 18 лет с ФЛ, получающим терапию мосунетузумабом, рекомендована профилактика и премедикация в соответствии с инструкцией - общей характеристикой лекарственного препарата (ОХЛП) как минимум, в течение первых двух циклов, для снижения риска развития синдрома выброса цитокинов (СВЦ) [46-47].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: Cледует осуществлять мониторинг пациентов, получающих терапию мосунетузумабом, на предмет признаков или симптомов синдрома выброса цитокинов (СВЦ). Наиболее частые клинические проявления СВЦ: пирексия, озноб, артериальная гипотензия, тахикардия, гипоксия и головая боль. Вероятность развития СВЦ наибольшая в дни 1 и 15 цикла 1 терапии мосунетузумабом. Инфузионные реакции могут быть клинически неотличимы от проявлений СВЦ. При подозрении на СВЦ или инфузионную реакцию следует провести лечение глюкокортикоидами (дексаметазон** в/в (или эквивалентный препарат), 10 мг каждые 6 часов до наступления клинического улучшения) и/или тоцилизумабом** (в/в, в дозе 8 мг/кг, но не более 800 мг за одну инфузию) в зависимости от показаний. При отсутствии клинического улучшения признаков и симптомов СВЦ после первой дозы тоцилизумаба**, вторая доза может быть введена через 8 часов (максимум 2 дозы на одно явление СВЦ и не более 3 доз в течение 6 недель)[46-47].
Пациентам с ФЛ при проведении цитотоксической химиотерапии для профилактики водно-электролитных нарушений рекомендуется нутритивная поддержка комплексами микроэлементов для парентерального введения, растворами кристаллических аминокислот, растворами углеводов, жировыми эмульсиями, готовыми сбалансированными смесями для перорального приёма (полимерные, олигомерные) в зависимости от вида нарушения питания [157 -162].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1)
Для пациентов с ФЛ детородного возраста рекомендуется обсуждать вопрос о возможности криоконсервации спермы или ооцитов/эмбрионов перед началом терапии [203].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Для пациенток с ФЛ – девочек и молодых женщин, у которых планируется лучевая терапия на подвздошную область, рекомендуется рассмотрение вопроса о необходимости гомолатеральной овариопексии для защиты яичников [204].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: овариопексия особенно показана, если ожидаемая доза облучения на яичники составит более 5 Гр, так как при этом может возникнуть длительная дисфункция яичника. Этого можно избежать, если лучевая терапия проводится с противоположных полей в СОД 20 Гр и яичник находится, как минимум, на расстоянии 2 см от границы лучевой области.
При проведении овариопексии нить должна быть обязательно помечена клипсой. Процедура выполняется врачом-хирургом после консультации врача-радиолога до начала лучевой терапии на поддиафрагмальную область.
У пациентов с ФЛ при проведении цитотоксической химиотерапии, в межкурсовых интервалах, после трансплантацаии ГСК, при проведении таргетной и клеточной терапии могут развиваться различные критические состояния вследствие разнообразных причин. Критическими синдромами, требующими перевода в ОРИТ являются: сепсис, септический шок (СШ), ОДН, ОПН, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому или геморрагическому типу, синдром массивного лизиса опухоли, жизнеугрожающее нарушение сердечного ритма, массивное желудочно-кишечное кровотечение. Для лечения жизнеугрожающих осложнений у гематологических пациентов в ОРИТ чаще всего используют следующие методы поддержания жизнеобеспечения: ИВЛ у 50-66% больных; вазопрессорная терапия у 8-75,6% больных, заместительная почечная терапия у 3,2-61% больных [206-207].