Редкие коагулопатии: наследственный дефицит факторов свертывания крови II, VII, X

3. Лечение

• Рекомендуется при наследственном дефиците FII проведение специфической заместительной терапии неактивированными препаратами, содержащими FII. Строго рекомендуется использование плазматических очищенных вирус-инактивированных концентратов протромбинового комплекса (КПК – отдельные препараты из группы B02BD по АТХ классификации): Факторы свертывания крови IX, II, VII и X в комбинации) – #факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [протромбиновый комплекс]** и #факторы свертывания крови II, IX и X в комбинации** (вне зарегистрированных показаний для детей – эффективность и безопасность недостаточно изучены) с индивидуальным подбором дозы в зависимости от содержания FII в препарате и массы тела пациента (см. комментарий)  [1,8,13,20,24,27–29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: #КПК вводятся внутривенно. Используется болюсная инфузия со скоростью, рекомендованной производителем. Активность КПК, обычно, указывается по активности содержащегося в них фактора свертывания крови IX (FIX). Поэтому, необходимо отдельно уточнять содержание FII, которое указывается в инструкции. Как правило, КПК содержат приблизительно равное количество FIX и при расчете дозы и схемы заместительной терапии необходимо учитывать, что введение 1 МЕ FII на 1 кг массы тела пациента повышает активность FII, в среднем, на 1,5-1,9% (восстановление активности FII – тест восстановления = 2). Период полувыведения FII составляет около 60 часов. Таким образом, стандартная терапевтическая доза КПК 20-30 МЕ/кг массы тела пациента (здесь и далее расчет по FIX) повышает активность плазменного FII до 40-60%. У пациентов с активным кровотечением этот показатель может быть меньше  [8,13,20,28].

При тяжелых кровотечениях или больших хирургических вмешательствах у пациентов с дефицитом FII КПК назначается в стартовой насыщающей дозе 20 - 50 МЕ/кг массы тела пациента с последующими повторными инфузиями препарата в дозе 10 - 30 МЕ/кг массы тела пациента с интервалами в 24 - 48 часов для достижения и поддержания активности FII > 20% [29,30].

• Рекомендуется проведение профилактического лечения с введением #КПК: у пациентов с дефицитом FII в дозе 20-40 МЕ/кг массы тела пациента с интервалом в 5-7 дней с целью достижения активности FII ≥ 10%, с целью предотвращения развития геморрагического синдрома, при наличии персонального или семейного анамнеза, тяжелого клинического фенотипа, предшествующих кровотечений или при снижении активности FII < 1% [13,24,27,28,30,31].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: сведений о возможном возникновении аллоантител к FII не имеется.

В случае недоступности КПК возможно использование карантинизированной СЗП в дозе 15-25 мл/кг массы тела пациента, повышающей плазменную активность FII до 30-40%. Использование СЗП возможно в исключительных случаях и не должно являться постоянной практикой.

• Рекомендуется для купирования легких кровотечений или в случае проведения малого хирургического вмешательства у пациентов с дефицитом FII назначение #транексамовой кислоты** в дозе 15-20 мг/кг массы тела пациента или 1,0 г х 4 раза в сутки [30,32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется для купирования или предупреждения кровотечений у пациентов при гипопроконвертинемии проведение специфической заместительной терапии следующими препаратами: фактором свертывания крови FVII** (#FVII** вне зарегистрированных показаний у детей до 6 лет), эптакогом альфа (активированным)**,  #фактором свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [протромбиновый комплекс]** или #фактором свертывания крови II, IX и X в комбинации** (вне зарегистрированных показаний для детей – эффективность и безопасность недостаточно изучены) с индивидуальным подбором дозы в зависимости от содержания FVII в препарате и массы тела пациента (см. комментарий)  [5,22,31,33–37].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3) 

Комментарии: Гемостатическая терапия фактором свертывания крови FVII** (#FVII** вне зарегистрированных показаний у детей до 6 лет) проводится при развитии кровотечения/кровоизлияния в дозе 20-30 МЕ/кг массы тела пациента каждые 4-6 часов до купирования геморрагического синдрома. С целью предупреждения возникновения кровотечения возможно проведение заместительной терапии фактором свертывания крови VII** в дозе 10-30 МЕ/кг массы тела пациента 3 раза в неделю [36–38].

Альтернативой фактору свертывания крови VII** для лечения пациентов с гипопроконвертинемией является #эптаког альфа (активированный)** [8,35,36]. Для остановки легкого кровотечения препарат вводится однократно в дозе 30-50 мкг/кг массы тела пациента (дозировка вне зарегистрированных показаний) [36]. При возникновении умеренного или тяжелого кровотечения, а также в случае высокого риска развития геморрагических осложнений во время и после проведения хирургических вмешательств рекомендуются повторные введения эптакога альфа (активированного)** в дозе 15-30 мкг/кг массы тела пациента с интервалом в 4-6 часов (обычно не менее 3-х инфузий) [8,39].

При выполнении малых хирургических вмешательств или инвазивных процедур минимальная доза эптаког альфа (активированного)** должна составлять 15 мкг/кг массы тела пациента до проведения манипуляции и вводится, как минимум, дважды после окончания процедуры с интервалом в 4-6 часов [5,35,36].

При проведении хирургического лечения частота введения препаратов определяется объемом хирургического вмешательства. Рекомендуется контролировать ПВ не реже 1 раза в 12 часов и проводить заместительную терапию при снижении МНО менее 1,3.

• Рекомендуется профилактическое введение препаратов фактора свертывания крови VII* пациентам с гипопроконвертинемией при повторных кровоизлияниях в суставы, рецидивирующих кровоизлияниях и кровотечениях другой локализации, при условии, что геморрагический синдром определяет прогноз для здоровья и жизни пациента и значимо нарушает качество его жизни [13,31,40].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: Частота введений препаратов подбирается индивидуально с учетом клинической картины заболевания. Профилактическое введение препаратов может быть как краткосрочным, (например, при маточных кровотечениях: #эптаког альфа (активированный)** в дозе 20-40 мкг/кг массы тела пациентки 3-4 инфузии с интервалом в 12-24 часов до достижения клинического ответа (дозировка вне зарегистрированных показаний) [31], так и длительным (например, при рецидивирующих гемартрозах - введение #фактора свертывания крови VII**  в дозе 20-30 МЕ/кг массы тела пациента 3 раза в неделю) [31].

• Рекомендуется у новорожденных с гипопроконвертинемией, не имеющих семейного анамнеза тяжелых кровотечений, но с активностью FVII ≤ 1%, проведение краткосрочной профилактики #эптакогом альфа (активированным)** в дозе 20-40 мкг/кг массы тела пациента 3 раза в неделю до достижения 6-12- месячного возраста [8,31,37,41,42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Эффективность терапии фактором свертывания крови VII** и #эптакогом альфа (активированным)** идентична. Имеются сведения о возможном появлении аллоантител к FVII при проведении заместительной терапии. При условии равной эффективности и удовлетворительной индивидуальной переносимости выбор лекарственного средства для заместительной терапии зависит от возможности бесперебойного обеспечения пациента этим препаратом.

• Рекомендуется в случае отсутствия #эптакога альфа (активированного)** и #фактора свертывания крови VII** для остановки кровотечения при дефиците FVII однократно применять #КПК в дозе 20-30 МЕ/кг (FIX) массы тела пациента [8].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В связи с повышенным риском развития тромбозов при использовании этих препаратов повторная инъекция возможна не ранее 24 часов после предыдущего введения препарата.

• Рекомендуется, в случае недоступности эптаког альфа (активированного)**, фактора свертывания крови VII**, КПК и антиингибиторного коагулянтного комплекса**, у пациентов с РНСК применение карантинизированной СЗП в дозе 15-25 мл/кг массы тела пациента [8,24].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) 

Комментарии: Использование СЗП возможно в исключительных случаях и не должно являться постоянной практикой.

• Рекомендуется при гипопроконвертинемии для купирования легких кровотечений у пациентов или в случае проведения малого хирургического вмешательства с высоким риском развития кровотечения, а также во всех случаях низкого риска развития послеоперационного геморрагического синдрома монотерапии #транексамовой кислотой** в дозе 10-15 мг/кг массы тела пациента или 1,0 г х 3-4 раза в сутки [13,30].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5) 

• Рекомендуется для лечения пациентов с дефицитом FX специфическая заместительная терапия КПК: #факторов свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [протромбиновый комплекс]** или #факторов свертывания крови II, IX и X в комбинации**. При больших хирургических вмешательствах рекомендуемые целевые минимальные уровни FX >20-30%, рекомендуемая доза 20-30 МЕ/кг перед операцией и далее по показаниям 10-20 МЕ/кг каждые 24 часа. Рекомендуемые дозы для лечения кровотечений 20-30 МЕ/кг, целевой уровень >40%. С целью профилактики кровотечений рекомендуется 20-40 МЕ/кг 2 раза в неделю [1,4,8,30,43–45].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4) 

Комментарии: В настоящее время в РФ зарегистрированы 2 препарата КПК, содержащие FX: КПК -  факторы свертывания крови II, VII, IX и X в комбинации [протромбиновый комплекс]** и факторы свертывания крови II, IX и X в комбинации**

• Рекомендуется всем пациентам с РНСК использование плазматических очищенных вирусинактивированных КПК [8,13,24,31,40,43,45,46].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: КПК вводятся внутривенно. Используется болюсная инфузия со скоростью, рекомендованной производителем. Активность КПК, обычно, указывается по активности содержащегося в них FIX. Поэтому, необходимо отдельно уточнять содержание FХ, которое указывается в инструкции. КПК содержат FIX и FX приблизительно в эквивалентной активности. При введении КПК в дозе 1 МЕ/кг массы тела пациента активность FX повышается, в среднем, на 2% (восстановление активности FX – тест восстановления = 2). Таким образом, стандартная терапевтическая доза #КПК 30 (FIX) МЕ/кг массы тела пациента (20-30 (FIX) МЕ/кг массы тела у детей) повышает активность плазменного FX до 40-60% [8,13,31,43,45].

При тяжелых кровотечениях или больших хирургических вмешательствах у пациентов с дефицитом FX #КПК назначаются в стартовой насыщающей дозе 20-30 (FIX) МЕ/кг массы тела пациента с последующими повторными инфузиями препарата в дозе 10-20 (FIX) МЕ/кг массы тела пациента с интервалами в 24-48 часов для достижения и поддержания активности FX > 20% [8,13,43].

• При дефиците FX рекомендуется проведение долговременного профилактического лечения пациентов с целью предотвращения развития геморрагического синдрома при наличии персонального или семейного анамнеза тяжелого клинического фенотипа предшествующих кровотечений или при снижении активности FX < 2% [8,13,24,31,40,43,45,46].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: #КПК назначается в дозе 20-30 (FIX) МЕ/кг массы тела пациента 2-3 раза в неделю с целью поддержания активности FX > 1% у взрослых и > 2% у детей [13,31,43,45]. Сведений о возможном возникновении изоантител к FX не имеется.

• Рекомендуется в случае недоступности КПК использование карантинизированной СЗП в дозе 15-25 мл/кг массы тела пациента, повышающей плазменную активность FX до 30-40% [8,24,47].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Использование СЗП возможно в исключительных случаях и не должно являться постоянной практикой.

• Рекомендуется для купирования легких кровотечений у пациентов или в случае проведения малого хирургического вмешательства при дефиците FX проведение монотерапии #транексамовой кислотой** в дозе 15-20 мг/кг массы тела пациента или 1,0 г х 4 раза в сутки [8,30,32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)