Лимфома Ходжкина

3. Лечение

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Каждый цикл терапии начинается, если состояние пациента удовлетворяет следующим критериям:

• общее удовлетворительное состояние пациента,

• гранулоциты >1 ´ 10⁹/л,

• тромбоциты >100 ´ 10⁹/л.

Для пациентов с цитопенией, обусловленной поражением костного мозга, специфическая терапия возможна и при более низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов, однако в этих случаях должна быть обеспечена соответствующая сопроводительная терапия.

Рекомендации по редукции доз препаратов и увеличению промежутков между циклами терапии представлены в приложении А3.2.

Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессирования заболевания или появления токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме.

ЛТ во всех программах лечения ЛХ должна быть начата в сроки от 2-х до 4-х недель после окончания химиотерапии, но не позднее 6-й недели.

3.1 Первая линия терапии кЛХ, ранние стадии, у пациентов 18–60 лет

• Ранее не получавшим лечение пациентам 18–60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии с благоприятным прогнозом подтвержденной данными ПЭТ/КТ, рекомендуется проведение 2–4 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD (доксорубицин**, блеомицин**, винбластин**, дакарбазин**) (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующей лучевой терапией (ЛТ) в суммарной дозе 20–30 Гр на зоны исходного поражения за 10–15 фракций при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1–3 балла по шкале Deauville) [22–24].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: у части пациентов можно ограничиться проведением 2–4 циклов ABVD с последующей ЛТ СОД 20 Гр на зоны исходного поражения, при условии, что они после тщательно проведенного современного обследования с использованием ПЭТ/КТ строго удовлетворяют следующим критериям: исходно не более 2 зон поражения, отсутствие экстранодального поражения, массивных конгломератов (не более 5 см при КТ) и ускоренного СОЭ, негативные результаты промежуточной ПЭТ/КТ (ПЭТ-2 1–3 балла по шкале Deauville — см. приложение Г2) после 2 циклов ХТ.

 Для остальных пациентов этой группы предпочтение следует отдавать 4 циклам ABVD и, при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1–3 балла по шкале Deauville) или КТ рекомендована ЛТ на исходно пораженные лимфатические узлы 30 Гр [24].

• Пациентам 18–60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии с благоприятным прогнозом, у которых после 4 циклов ABVD выявляются опухолевые клетки в биоптате ПЭТ-позитивного резидуального опухолевого лимфоузла,  рекомендуется интенсификация терапии — проведение дополнительно двух циклов химиотерапии по схеме BEACOPP-эскалированный (этопозид**, доксорубицин**, циклофосфамид**, винкристин**, блеомицин**, прокарбазин** или дакарбазин**, преднизолон**) (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующей ЛТ в дозе 30 Гр за 15 фракций на зоны исходного поражения [4, 25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Ранее не получавшим лечение пациентам 18–60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии, подтвержденной ПЭТ/КТ, и с такими факторами неблагоприятного прогноза, как ускоренное СОЭ и/или поражение 3 и более областей лимфатических коллекторов рекомендуется проведение 4 циклов полихимиотерапии по схеме ABVD (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующей ЛТ на зоны исходного поражения в суммарной дозе 30 Гр за 15 фракций  при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1-3 балла по шкале Deauville) [26].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

• Ранее не получавшим лечение пациентам 18–50 лет с верифицированной I–IIA или IB стадиями кЛХ, с подтвержденными КТ или ПЭТ/КТ массивными лимфоузлами средостения и/или Е-стадией и без тяжелых сопутствующих заболеваний рекомендуется проведение 2 циклов BEACOPP-эскалированного + 2 циклов ABVD (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующей  ЛТ в дозе 30 Гр  на зоны исходного поражения [27].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2).

• Ранее не получавшим лечение пациентам 18–60 лет с верифицированной только по данным КТ ранней стадией  кЛХ, но не выполнявшим ПЭТ/КТ, с такими факторами неблагоприятного прогноза, как ускоренное СОЭ и/или поражение 3 и более областей лимфатических коллекторов и потому не удовлетворяющей критериям для 4 циклов ABVD, а также пациентам с коморбидностью, которым не может быть проведено 2 цикла BEACOPP-эскалированного + 2 цикла ABVD, рекомендуется проведение 6 циклов ABVD (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующей ЛТ в дозе 30 Гр за 15 фракций  на зоны исходного поражения [26].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

• Пациентам 18–60 лет с верифицированной кЛХ ранней стадии с неблагоприятным прогнозом, у которых после 2 циклов запланированной терапии выявляются опухолевые клетки в биоптате ПЭТ-позитивного резидуального опухолевого лимфоузла,  рекомендуется интенсификация терапии — проведение дополнительно 2–4 циклов химиотерапии по схеме BEACOPP-эскалированный (описание режимов — см. приложение А3.1) с КТ или ПЭТ/КТ контролем после каждых 2 циклов и  последующей ЛТ в дозе 30 Гр за 15 фракций на зоны исходного поражения при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1–3 балла по шкале Deauville) [4, 25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Ранее не получавшим лечение пациентам старше 18 лет с верифицированной I–IIA или IB стадиями кЛХ с массивными конгломератами лимфоузлов в средостении и/или Е-стадией, при невозможности проведения исходного и промежуточного ПЭТ/КТ рекомендуется проведение терапии в соответствии с рекомендациями для распространенных стадий [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с верифицированной кЛХ, которым показано проведение лучевой терапии, рекомендуется, при наличии технической возможности, выполнение облучения с применением протонной терапии для снижения токсичности и риска развития вторичных радиоиндуцированных опухолей [28–30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

3.2 Первая линия терапии кЛХ, распространенные стадии, у пациентов 18–60 лет

Стандартом лечения распространенных стадий является ХТ в сочетании с ЛТ на зоны больших опухолевых массивов, оставшихся после химиотерапевтического воздействия.

В России эта группа пациентов является самой многочисленной и составляет почти половину заболевших кЛХ. Кроме того, в России до настоящего времени сохраняется большой дефицит трансплантационных коек, что не позволяет проводить адекватную терапию при рецидивах заболевания. Поэтому главной задачей при лечении этой группы пациентов является достижение максимального числа полных и стойких ремиссий уже на первой линии терапии.

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 18 до 60 лет с распространенными стадиями кЛХ без симптомов интоксикации с МПИ 0–2 при отсутствии абсолютной лимфоцитопении <0,6´10⁹/л рекомендуется полихимиотерапия по схеме ABVD (описание режимов — см. приложение А3.1) [26].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарий: количество циклов ABVD зависит от ответа на лечение (оценка после 2–4 циклов). Рекомендуется суммарно 6 циклов при достижении полной ремиссии после 2-х и/или 4-х циклов. Назначение 8 циклов при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов нежелательно ввиду увеличения кумулятивной дозы доксорубицина**. В последнем случае возможно обсуждение альтернативного продолжения лечения: при достижении частичной ремиссии после 4-х циклов ABVD - проведение дополнительно только 2 циклов ABVD (всего 6 циклов) c последующим проведением ЛТ на остаточные лимфатические узлы СОД 30 Гр при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1–3 балла по шкале Deauville). Возможно подведение дополнительного облучения в дозе 6 Гр («буст») на отдельные резидуальные очаги (CОД 36Гр).

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 18 до 50 лет с распространенными стадиями кЛХ без симптомов интоксикации, но с МПИ 3–7 и всем пациентам с распространенными стадиями кЛХ с симптомами интоксикации рекомендуется полихимиотерапия по схеме BEACOPP-14 (8 циклов) или BEACOPP-эскалированный (6 циклов) (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером 2,5 см и более СОД 30 Гр при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1–3 балла по шкале Deauville). [26, 31].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарий: если после окончания терапии для оценки эффективности лечения выполнялась ПЭТ/КТ, то при метаболическом ответе 4–5 по шкале Deauville рекомендовано обсуждение вопроса о II линии терапии. Решение о проведении II линии терапии целесообразно принимать на основании биопсии ПЭТ-позитивного лимфатического узла, так как частота ложноположительных результатов ПЭТ/КТ на этом этапе повышена. В отдельных случаях возможно облучение зоны метаболически активного резидуального опухолевого очага с подведением дозы до СОД 36-40Гр.

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 18 до 50 лет с распространенными стадиями кЛХ без симптомов интоксикации, но с МПИ 3–7 и всем пациентам с распространенными стадиями кЛХ с симптомами интоксикации, как альтернатива режимам BEACOPP-14 или BEACOPPesc рекомендуется полихимиотерапия по схеме EACOPP-14 (6 циклов) с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером 2,5 см и более СОД 30 Гр при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1–3 балла по шкале Deauville) (ответ на терапию - см. Приложение  А3) [8].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: если после окончания терапии для оценки эффективности лечения выполнялась ПЭТ/КТ, то при метаболическом ответе 4–5 по шкале Deauville рекомендовано обсуждение вопроса о II линии терапии. Решение о проведении II линии терапии целесообразно принимать на основании биопсии ПЭТ-позитивного лимфатического узла, так как частота ложноположительных результатов ПЭТ/КТ на этом этапе повышена. В отдельных случаях возможно облучение зоны метаболически активного резидуального опухолевого очага с подведением дозы до 36-40Гр.

Схемы ВЕАСОРР-эскалированный, BEACOPP-14 и ЕАСОРР-14 характеризуются бóльшей миелотоксичностью, чем схема ABVD, и требуют обязательного планового применения колониестимулирующих факторов (Г-КСФ).

С целью уменьшения проявлений синдрома лизиса опухоли у пациентов с выраженными симптомами интоксикации и общим статусом 2 и более по шкале ECOG лечение возможно начинать с префазы — одного введения винбластина** (L01CA-алкалоиды барвинка и их аналоги) или введения циклофосфамида**(L01AA-аналоги азотистого иприта) в монорежиме или в сочетании с глюкокортикоидами в течение 1–3 дней (при отсутствии противопоказаний) или одного введения по схеме ABVD. После префазы начало плановой терапии по схемам ВЕАСОРР-14, ВЕАСОРР-эскалированный и ЕАСОРР-14 возможно только после прохождения пика снижения лейкоцитов.

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте от 50 до 60 лет без тяжелых сопутствующих заболеваний с распространенными стадиями кЛХ без симптомов интоксикации, но с МПИ 3–7 и всем пациентам с распространенными стадиями кЛХ с симптомами интоксикации рекомендуется полихимиотерапия по схеме BEACOPP-14 (8 циклов) или EACOPP-14 (6 циклов) (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующим облучением резидуальных опухолевых масс размером 2,5 см и более в СОД 30 Гр при полном ответе на лекарственную терапию по данным ПЭТ/КТ (1–3 балла по шкале Deauville) [8, 32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Комментарий: если после окончания терапии для оценки эффективности лечения выполнялась ПЭТ/КТ, то при метаболическом ответе 4–5 по шкале Deauville рекомендовано обсуждение вопроса о II линии терапии. Решение о проведении II линии терапии целесообразно принимать на основании биопсии ПЭТ-позитивного лимфатического узла, так как частота ложноположительных результатов ПЭТ/КТ на этом этапе повышена. В отдельных случаях возможно облучение зоны метаболически активного резидуального опухолевого очага с подведением дозы до 36-40 Гр.

• Всем пациентам с распространенными стадиями кЛХ в возрасте от 18 до 60 лет, получившим интенсивную лекарственную терапию режимами BEACOPP-эскалированный, BEACOPP-14 или EACOPP-14 в полном объеме при наличии резидуальной опухоли ≤2,5 см с полным метаболическим ответом (1–3 балла по шкале Deauville) по данным ПЭТ-2 и ПЭТ/КТ после окончания химиотерапевтического этапа лечения, рекомендуется рассмотреть вопрос о возможности отказа от лучевой терапии [31, 33].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• У пациентов от 18 до 60 лет с распространенными стадиями кЛХ, выполнивших ПЭТ/КТ до начала лечения и с наличием ПЭТ-позитивных очагов (4–5 баллов по шкале Deauville) после 2 циклов ABVD, рекомендуется интенсификация терапии до BEACOPP-эскалированный (4–6 циклов) или BEACOPP-14 (6 циклов) (описание режимов — см. приложение А3.1) [34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• У пациентов от 18 до 60 лет с кЛХ, получающим терапию режимами BEACOPP-эскалированный, BEACOPP-14 или EACOPP-14, выполнивших ПЭТ/КТ до начала лечения и с наличием ПЭТ-позитивных очагов (4–5 баллов по шкале Deauville) после 2 циклов химиотерапии, рекомендуется продолжить лечение по выбранной программе лечения с ПЭТ-контролем после каждых 2 циклов [8, 34,74].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Всем пациентам с кЛХ, получающим терапию режимами BEACOPP-эскалированный, BEACOPP-14 или EACOPP-14, рекомендуется плановое назначение Г-КСФ (первичная профилактика нейтропении) для обеспечения возможности проведения следующего очередного цикла терапии в требуемые сроки и при требуемых показателях крови [8,35,36].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: введение Г-КСФ короткого действия начинается на 9 сутки (через 1 сутки после введения винкристина**) независимо от количества лейкоцитов и продолжается до восстановления уровня нейтрофилов >1×10⁹/л и тромбоцитов >100×10⁹/л, но только в том случае, если пик падения уже пройден.

Введение Г-КСФ пролонгированного действия выполняется на 4 или 5 сутки (при терапии по протоколам BEACOPP-14 или EACOPP-14) или на 9 сутки (при терапии по протоколу BEACOPP-эскалированный) независимо от количества лейкоцитов и не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению.

Рекомендации по редукции доз или увеличению промежутков при проведении химиотерапии в зависимости от показателей крови — см. приложение А3.2.

• Пациентам от 18 до 60 лет с кЛХ, завершившим плановую полихимиотерапию, оценка ответа на лечение у которых проведена только по результатам КТ, рекомендуется рассмотреть проведение локальной лучевой терапии на зоны резидуальных опухолевых масс размером более 2,5 см в СОД 30 Гр [4, 37, 38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам от 18 до 60 лет с кЛХ, завершившим плановую полихимиотерапию, рекомендуется рассмотреть проведение локальной лучевой терапии у больных с исходным экстранодальным поражением (кости, в исключительных случаях - селезёнка, печень и др.) в зависимости от ответа на лекарственное лечение и пораженного органа в дозе 30–36 Гр [4, 37, 38].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам старше 18 лет с кЛХ IV стадии, подтвержденной иммуногистохимически, которым показано, но невозможно проведение или продолжение интенсивных программ химиотерапии первой линии или имеющим высокий риск развития пульмонита при применении блеомицина**, как то: пульмониты любого генеза в анамнезе, хронические заболевания легких (ХОБЛ, астма тяжелое течение и другие), лучевая терапия на область грудной клетки в анамнезе, выраженное снижение ФВД, реакция на введение блеомицина**, в качестве варианта более интенсивной, чем ABVD программы терапии первой линии может быть рекомендована комбинация брентуксимаба ведотина** с химиотерапией по схеме AVD — режим BV-AVD (описание режимов — см. приложение А3.1) [39, 40].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

• Пациентам с кЛХ, получающим в качестве первой линии терапии режим BV-AVD, рекомендована первичная профилактика нейтропении Г-КСФ, начиная с первого цикла химиотерапии [39].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: профилактику нейтропении следует начинать не позднее 5 дня после каждого введения противоопухолевых препаратов по схеме BV+AVD, начиная с 1-го введения, независимо от числа лейкоцитов в день введения (см. приложение А3.2).

3.3 Первая линия терапии кЛХ у детей и подростков до 18 лет

Терапия детей и подростков до 18 лет с верифицированной ЛХ начинается немедленно после верификации диагноза и установления стадии. В случае проведения лапароскопии терапия начинается через 5 дней от операции.

Параллельно химиотерапии пациент может получать гипергидратацию 2,5–3 л/м²/сут глюкозо-солевыми растворами (В05СВ-солевые растворы).

После проведения каждых 2-х циклов химиотерапии проводится контрольное обследование (см. раздел «2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики» данных рекомендаций) — через 10–14 дней от окончания цикла.

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте до 18 лет с IA/B или IIA стадиями ЛХ рекомендуется полихимиотерапия по схеме OEPA (2 цикла) (описание режимов — см. приложение А3.1) [41, 42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам в возрасте до 18 лет с IA/B или IIA стадиями ЛХ, достигшим полного метаболического ответа (по результатам ПЭТ/КТ 1–3 балла по шкале Deauville) после 2 циклов OEPA, рекомендуется проведение 1 цикла по схеме COPDAC (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующим отказом от лучевой терапии [41, 42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте до 18 лет с IEA/B, IIEA, IIB, или IIIA стадиями ЛХ рекомендуется полихимиотерапия по схеме OEPA (2 цикла) + COPDAC (2 цикла) (описание режимов — см. приложение А3.1) [41, 42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте до 18 лет с IIEB, IIIEA/B, IIIB, IVA/B стадиями ЛХ рекомендуется полихимиотерапия по схеме OEPA (2 цикла) + COPDAC (4 цикла) (описание режимов — см. приложение А3.1) [41, 42].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам в возрасте до 18 лет с ЛХ при наличии после 2-го блока ПХТ ПЭТ/КТ-позитивной резидуальной опухоли или при сокращении объема опухоли менее чем на 95% от исходного (при отсутствии данных ПЭТ/КТ) рекомендуется лучевая терапия на первично пораженные области лимфатических коллекторов СОД 19,8 Гр  [43].    

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: при наличии показаний к проведению лучевой терапии у пациентов с лимфомой Ходжкина необходимо облучить все пораженные лимфоузлы, выявленные при инициальном, выполненном до начала химиотерапии, ПЭТ/КТ исследовании. При формировании объемов облучения необходимо следовать ICRU 50/62 [44].

Минимальные требования к проведению облучения у детей — 3-D конформная лучевая терапия. Лучевая терапия должна проводиться на линейном ускорителе фотонами с энергией не менее 6 MV, оснащенном многолепестковом коллиматором и системой контроля положения пациента и/или мишени (КТ в коническом пучке, система портальной визуализации и др.). Не исключается использование электронных пучков с подходящей энергией для облучения поверхностно расположенных групп лимфатических узлов, например, паховых. Возможно применение ЛТ с модуляцией интенсивности (IMRT), объемно-модулированная ЛТ (VMAT), TomoTherapy, протонотерапии.

Лучевая терапия опухолей у детей должна проводиться с применением механической иммобилизации (индивидуальная маска термопластическая, матрас вакуумный для позиционирования пациента). Необходимо предусмотреть возможность облучения под общей анестезией пациентов в возрасте до 4-х лет и по показаниям в более старшем возрасте.

Все области поражения предпочтительно облучать одновременно. При III–IV стадиях решение о последовательном облучении принимается индивидуально, при этом, в первую очередь, в объем лучевой терапии включаются остаточные опухолевые массы, либо зоны с исходным обширным поражением. Перерыв между этапами лучевой терапии должен быть не более 2 недель.

В макроскопический объем опухоли (GTV) входит объем пораженных лимфоузлов. Клинический объем мишени (CTV) включает в себя GTV с безопасным краем 1–2 см с учетом анатомических барьеров для распространения болезни (обычно в анатомических границах региона). Планируемый объем мишени (PTV₁) включает в себя CTV плюс принятый в данном учреждении отступ, обычно 7–10 мм во всех направлениях. Для средостения, парааортальной зоны и области таза отступ CTV в краниокаудальном направлении должен составлять не менее 2 см. Лимфоузлы корней легких рассматриваются как самостоятельный регион.

СОД облучения составляет 19,8 Гр, при стандартном фракционировании с РОД 1,8 Гр за фракцию, 5 фракций в неделю. Все поля облучаются ежедневно. Допустимо снижение РОД до 1,5–1,6 Гр при больших объемах облучения и/или у детей младшего возраста.

Граница планируемого лучевого воздействия определяется размерами опухоли по окончании химиотерапии с дополнительным захватом 1–2 см.

Лучевая терапия должна быть начата на 2–4 неделе после завершения химиотерапии, то есть на 14–28 день от приема последней дозы преднизолона**.

Вопрос об экстранодальном облучении должен решаться индивидуально.

• Пациентам в возрасте до 18 лет с ЛХ, с остаточной опухолью >100 см³, а также у пациентов с остаточной опухолью >5 см³ и регрессией опухоли ≤75% от исходного объема рекомендуется дополнительное облучение СОД 10 Гр (РОД 2 Гр) [43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: объем буста (PTV_буст) определяется размером остаточной опухоли с безопасным краем по 1 см плюс принятый в данном учреждении отступ на PTV (PTV_буст определяется по аналогичному алгоритму определения PTV). При этом границы объема PTV_буст не должны выходить за границы PTV₁.

• Пациентам в возрасте до 18 лет с экстранодальным поражением ЛХ либо с поражением селезенки рекомендуется проведение ЛТ в зависимости от пораженного органа [38]:

• Селезенка: орган считается пораженным при наличии очагового накопления РФП при первичном ПЭТ/КТ либо при наличии данных об очаговых изменениях по данным МРТ или УЗИ. При этом необходимо проведение облучения всей селезенки с учетом возможных смещений органа до СОД 19,8 Гр. Диффузное накопление РФП в селезенке не всегда считается поражением и должно обсуждаться индивидуально.

• Легкие: показанием к облучению легкого является сохранение в нем остаточных очагов после двух курсов химиотерапии, выявленных на первичном ПЭТ/КТ. При наличии солитарного поражения органа после 2-х курсов ПХТ — очаг облучается локально с РОД 1,8 Гр, СОД 19,8 Гр. Отступ на CTV — 1 см, плюс дополнительный отступ на PTV. При наличии двух и более очагов орган облучается тотально: при поражении 1 легкого до СОД 14–15 Гр (непораженное легкое при этом не облучается), при поражении двух легких до СОД 12 Гр, РОД 1–1,2 Гр.

• Печень: показанием к облучению печени является ее первичное поражение на ПЭТ/КТ. При наличии солитарного очага поражения в печени необходимо проведение локальной лучевой терапии СОД 19,8 Гр. При этом необходимо учесть безопасный край 1–2 см и отступ PTV. В случае выявления двух или более очагов необходимо проведение тотального облучения печени с учетом возможных смещений органа до СОД 15 Гр с РОД 1–1,2 Гр.

• Почки: показанием к облучению почки является ее первичное поражение, также регистрируемое после 2-х курсов ПХТ на ПЭТ/КТ. Орган облучается тотально с учетом возможных смещений органа до СОД 12 Гр с РОД 1–1,2 Гр.

• Кости: показанием к облучению костей скелета является их первичное поражение, также регистрируемое на КТ или ПЭТ/КТ после 2-х курсов ПХТ. При выявлении у пациента 1–2 очагов поражения костей — необходимо их облучение с безопасным краем 1–2 см и с учетом погрешности смещения до СОД 19,8 Гр с РОД 1,8 Гр. При инициальном поражении позвонка его полностью следует включать в CTV c последующим отступом 0,5 см при формировании PTV. В случае выявления более двух очагов костного поражения необходимость их облучения обсуждается индивидуально.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Ранее не получавшим лечение пациентам в возрасте до 18 лет с ЛХ с компрессией трахеи и синдромом сдавления нижней полой вены при наличии рисков анестезии оперативное вмешательство должно проводиться с последующей продленной интубацией, при отсутствии такой возможности рекомендуется предфаза преднизолоном** (у детей старше 3 лет) 30–60 мг/м² в течение 3–5 дней до проведения манипуляций под общей анестезией [45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.4 Первая линия терапии кЛХ у пациентов старше 60 лет

• Ранее не получавшим лечение пациентам старше 60 лет с распространенными стадиями кЛХ рекомендуется индивидуальный выбор программы лечения в зависимости от сопутствующих заболеваний пациента [4, 46, 47].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: относительная редкость участия лиц старше 60 лет в клинических исследованиях (менее 10%) создает сложности в доказательстве эффективности тех или иных программ лечения и, соответственно, в выборе терапии первой линии для этих пациентов. Плохая переносимость относительной дозо-интенсивности лечения, приближенной к адекватной расчетной величине, приводит к снижению относительной дозо-интенсивности до ≤65% от запланированной и к существенному укорочению как общей выживаемости, так и выживаемости до прогрессирования.

Приемлемая по гематологической токсичности и эффективности программа ABVD — «золотой стандарт» — представляет высокий риск развития легочной токсичности, вызванной блеомицином**, частота которой в группе ≥60 лет составляет 24%, а связанная с ней смертность — 18%. Применение интенсивных программ в этой возрастной группе сопряжено с высоким риском смертности, ассоциированной с терапией: при использовании программы BEACOPP в базовых дозах смертность, связанная с терапией, достигает 21%, но исключение этопозида** — программа BACOPP — снижает данный показатель до 12%, что все же является неприемлемым риском для пациентов с ЛХ. В двух проспективных исследованиях, показавших эффективность режима VEPEMB, смертность от токсичности терапии составляла 3% и 7%.

Имеющаяся сердечная патология и/или риск развития кардиальных осложнений требуют проведение программ без препаратов из группы антрациклинов и родственных соединений, например, ChlVPP, CVPP, COPP. Следует учитывать, что терапевтический потенциал схем СОРР/СVPP реализуется в полной мере лишь при условии получения пациентом не менее 95% дозы каждого из препаратов. Также следует минимизировать объем ЛТ на область средостения. В случае сочетания кардиальной и легочной патологии возможно применение #идарубицин**-содержащей программы IVDG, в которой отсутствует блеомицин**, а режим введения препаратов предполагает возможность оптимального контроля миелотоксичности [48].

С целью снижения риска кардиотоксических осложнений доксорубицина** возможна замена последнего на менее кардиотоксичные — #митоксантрон** или #идарубицин** (из расчета: доксорубицин** 50 мг/м² — #митоксантрон** или #идарубицин** 12 мг/м², доксорубицин** 25 мг/м² — #митоксантрон** или #идарубицин** 5 мг/м²) [48, 157].

Кроме того, с целью минимизации риска миелотоксических осложнений или при коморбидной отягощенности возможно применение программ CHOP-21, CVP. В крайних случаях пациентам, имеющим серьезные противопоказания к назначению ПХТ, можно назначать метрономную терапию типа РЕРС или монотерапию агентами, активными против ЛХ. Кратность назначения и длительность курса в данном случае будут зависеть от эффективности и токсических осложнений. Применяются винбластин** по 5,5 мг/м²  в/в 1 раз в 14 дней, #этопозид** по 50 мг/м² или #циклофосфамид** по 50–150 мг перорально, курсами по 7–14 дней  [4].

3.5 Выбор терапии второй и последующих линий у пациентов с кЛХ

• Пациентам от 18 до 60 лет с кЛХ из группы низкого риска (ранние стадии ЛХ без неблагоприятных прогностических признаков), получившим в качестве первой линии терапии только 2 цикла по схеме ABVD с последующим облучением зон исходного поражения, при рецидиве заболевания рекомендуется рассмотреть возможность проведения 6 циклов по схеме BEACOPP-эскалированный (описание режимов — см. приложение А3.1) [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам до 50 лет с кЛХ с хорошим соматическим статусом (ECOG 0–1, отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний) с рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ с большой массой опухоли или со вторым поздним рецидивом, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника и костей таза, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие средства, как #мелфалан** и ломустин**, рекомендуется проведение консультации в трансплантологическом центре для решения вопроса о возможности проведения высокодозной химиотерапии  (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК), и, при возможности ее выполнения, планирование режимов и сроков противорецидивной терапии [4, 49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: в отдельных случаях при очень хорошем общем статусе и незначительной коморбидности после тщательного обследования ВДХТ с аутоТСКК может быть предложена и пациентам в возрастном интервале от 50 до 60 лет по тем же показаниям.

В детской практике при прогрессировании или раннем рецидиве необходима консультация в трансплантологическом центре для решения вопроса о возможности проведения ВДХТ с аутоТГСК, и, при возможности ее выполнения, планирование режимов и сроков противорецидивной терапии.

В детской практике при лечении позднего рецидива (>12 мес от окончания терапии) возможно применение схем ХТ 2-й линии и повторная лучевая терапия.

• Пациентам с кЛХ и рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ и с большой массой опухоли, либо со вторым поздним рецидивом (если при лечении первого рецидива высокодозная химиотерапия с аутоТГСК не проводилась), которым планируется ВДХТ с аутоТГСК, и если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника, костей таза, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие средства, как #мелфалан** и ломустин**, рекомендуется проведение химиотерапии по любой из схем терапии второй линии на выбор лечащего врача для определения химиочувствительности опухолевых клеток, уменьшения опухолевой массы и мобилизации стволовых клеток перед этапом высокодозной химиотерапии (ВДХТ) [49, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: в качестве терапии второй линии могут применяться комбинации ICE, DHAP, IGEV, BeGEV, GDP, ESHAP, GemOx, IEP и др. (описание режимов — см. приложение А3.1). Режимы с включением брентуксимаба ведотина** и PD-1-ингибиторов (L01XC:         Моноклональные антитела) (ниволумаб**, пембролизумаб**) позволяют повысить долю пациентов с полным ответом перед выполнением ВДХТ с аутоТГСК. Выбор режима терапии второй линии зависит от возможностей и предпочтений медицинской организации, выполняющей программу лечения (описание режимов — см. приложение А3.1).

В детской практике для достижения ремиссии кЛХ перед ВДХТ с аутоТГСК возможно применение сочетанной терапии — препаратами второй линии (#бендамустин**) и иммуноконъюгатом (L01XC:          Моноклональные антитела) (#брентуксимаб ведотин**) [160].  

• Пациентам с кЛХ и рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ с большой массой опухоли или со вторым поздним рецидивом заболевания, которым планируется ВДХТ с аутоТГСК и начата химиотерапия рецидива, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника и костей таза и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан** и ломустин**,  рекомендуется проведение стимуляции гемопоэза с мобилизацией и последующим сбором гемопоэтических стволовых клеток  (ГСК) для последующего проведения аутоТГСК (описание режимов — см. приложение А3.1) [51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: сроки и режим мобилизации ГСК должны выполняться в соответствии с рекомендациями трансплантационного центра, в котором планируется аутоТГСК.

• Пациентам с кЛХ и рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ с большой массой опухоли или со вторым поздним рецидивом, которым запланирована ВДХТ с аутоТГСК и у которых достигнута полная ПЭТ-негативная ремиссия после химиотерапии рецидива, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника, костей таза и грудины, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан** и ломустин**, рекомендуется проведение высокодозной терапии одним из режимов кондиционирования (описание режимов — см. приложение А3.1) с последующей трансплантацией ГСК [49, 50].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с кЛХ и рефрактерным течением заболевания (не достигнута частичная ремиссия после окончания химиотерапевтического этапа, констатировано прогрессирование), либо с первым ранним рецидивом кЛХ (продолжительность ремиссии менее 1 года после завершения индукционного лечения), либо с первым поздним рецидивом кЛХ с большой массой опухоли или со вторым поздним рецидивом, которым запланирована ВДХТ с аутоТГСК и у которых не достигнута полная ПЭТ-негативная ремиссия после химиотерапии рецидива кЛХ, если на предшествующих этапах лечения не проводилось облучение поясничного отдела позвоночника и костей таза, и/или не использовались циклы, включающие такие алкилирующие препараты, как #мелфалан** и ломустин**, рекомендуется проведение терапии рецидива по альтернативной схеме ХТ для достижения ПЭТ-негативной ремиссии перед высокодозной терапией с последующей трансплантацией ГСК [52].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам c иммуногистохимически доказанной кЛХ, которым была выполнена ВДХТ с аутоТГСК, имеющим повышенный риск рецидива или прогрессирования заболевания (резистентность к первой линии терапии, рецидив или прогрессирование лимфомы в течение 12 месяцев после окончания 1 линии терапии, наличие экстранодального поражения при рецидиве до ВДХТ с аутоТГСК), по окончании восстановления гемопоэза после ВДХТ с аутоТГСК рекомендуется проведение консолидирующей терапии #брентуксимабом ведотином** с целью воздействия на минимальную остаточную болезнь (описание режимов — см. приложение А3.1) [53, 160, 165].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 2). – для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). – для детей

Комментарий: консолидирующую терапию брентуксимабом ведотином** проводят в объеме 16 циклов (введений), с контрольным обследованием после каждых 4 введений.

• Пациентам с рецидивами или рефрактерным течением кЛХ после одной или более предшествующих линий терапии, которые не являются кандидатами для ВДХТ с  аутоТГСК, рекомендуется проведение терапии пембролизумабом** (у пациентов старше 3 лет) (описание режима — см. приложение А3.1) [56, 166, 171].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3). – для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). – для детей

• Пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерным течением заболевания после ВДХТ с аутоТГСК, а также не-кандидатам на ВДХТ с аутоТГСК, либо с рецидивами после 2 или более линий предшествующей терапии, рекомендуется проведение терапии #брентуксимабом ведотином** в монорежиме (описание режима — см. приложение А3.1) [54, 165].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: при подтверждении чувствительности опухоли проводится как минимум 8, но не более 16 циклов (введений) брентуксимаба ведотина**с осуществлением контроля в процессе лечения каждые 4 цикла.  После окончания лечения контроль осуществляется в стандартном режиме.

• Пациентам c кЛХ старше 18 лет с рецидивом или рефрактерным течением заболевания после ВДХТ с аутоТГСК и брентуксимаба ведотина** либо после трех и более линий системной терапии, включающей ВДХТ с аутоТГСК, в качестве одной из возможных опций рекомендуется проведение терапии ниволумабом** (описание режима — см. приложение А3.1) [55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: лечение ниволумабом** проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 месяцев.

• Пациентам с кЛХ с рецидивом или рефрактерным течением заболевания после ВДХТ с аутоТГСК рекомендуется проведение терапии ниволумабом**(старше 18 лет) или пембролизумабом**(старше 3 лет) (описание режима — см. приложение А3.1) [55, 56, 166, 171].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 3) – для пембролизумаба** у взрослых пациентов

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4) – для ниволумаба у взрослых пациентов

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) – для детей

Комментарий: в детской практике пембролизумаб** применяется у детей в возрасте от 3 лет и старше с рецидивирующим или рефрактерным течением кЛХ после выполнения ВДХТ с аутоТГСК или после одной или более предшествующих линий терапии при наличии противопоказаний к выполнению ВДХТ с аутоТГСК. [166]

Лечение ниволумабом** или пембролизумабом** проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности. Показания для отмены препарата обсуждаются отдельно в каждой клинической ситуации по результатам обследования каждые 6 месяцев.

• Пациентам c кЛХ с рецидивом или рефрактерным течением после ВДХТ с аутоТГСК, достигшим полной или частичной ремиссии после использования брентуксимаба ведотина** и/или ингибиторов иммунных контрольных точек (L01FF Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1)) (ниволумаб**, пембролизумаб** и др.) или стабилизации после использования ингибиторов иммунных контрольных точек (L01FF Ингибиторы PD-1/PDL-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1/лиганд смерти 1)) рекомендуется консультация в трансплантационном центре для решения вопроса о целесообразности и возможности проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови [57–59].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• Пациентам с кЛХ, исчерпавшим возможности трансплантации, таргетной терапии и иммунотерапии, может быть рекомендовано рассмотреть вопрос о проведении низкотоксичной цитостатической терапии или лучевой терапии по усмотрению лечащего врача с паллиативной целью [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: с паллиативной целью возможно использование #гемцитабин**- (для пациентов старше 18 лет) или ломустин**-содержащих режимов, #бендамустина** в монорежиме, и/или локальной ЛТ, что позволяет у части пациентов получить достаточно длительные ремиссии заболевания, удовлетворительное качество жизни и хорошие показатели длительной выживаемости. Выбор терапии для этих пациентов всегда индивидуален. У пациентов с цитопенией с паллиативной целью возможно использование различных метрономных режимов на фоне сопроводительной терапии. Такой подход позволяет у части пациентов достичь удовлетворительного качества жизни даже без достижения ремиссии [4, 157].

• Пациентам старше 18 лет с кЛХ с множественными рецидивами и/или резистентностью к нескольким линиям терапии, включая аутоТГСК и таргетную терапию, может быть рекомендовано применение с паллиативной целью #ниволумаба** в фиксированной дозе 40 мг каждые 2 недели или #пембролизумаба** в фиксированной дозе 100 мг каждые 3 недели [60, 61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: применение ингибиторов PD1 (L01XC: Моноклональные антитела) позволяет у части пациентов с кЛХ получить достаточно длительные ремиссии, удовлетворительное качество жизни и хорошие для этой группы больных показатели длительной выживаемости.

• Пациентам старше 18 лет с рецидивом или рефрактерным течением кЛХ, ранее не получавшим ЛТ, и достигших полного метаболического ответа (1–3 балла по шкале Deauville) после системной терапии рецидива, может быть рекомендована ЛТ на исходно пораженные зоны (ISRT) в дозах 30 Гр (при отсутствии очагов) или 36 Гр (на остаточные ПЭТ-негативные очаги >2,5 см) [62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с рецидивом или рефрактерным течением кЛХ старше 18 лет, кандидатам на ВДХТ с ауто-ТГСК при достижении частичной ремиссии после системной терапии рецидива может быть рекомендована ЛТ до трансплантации с целью уменьшения объема очагов поражения: стандартная доза облучения - до СОД 30–36 Гр (на крупные очаги — возможно до СОД 40 Гр) [62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

·                    Пациентам старше 18 лет с кЛХ с поздним локализованным рецидивом в лимфатических узлах (не более 3 рядом лежащих некрупных очагов) без симптомов интоксикации может быть рекомендована только ЛТ СОД 36–40 Гр [62].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: данная опция может быть рассмотрена у пациентов с множеством линий терапии в анамнезе, а также при выраженной коморбидности, в пожилом и преклонном возрасте. При локализованном рецидиве у больных, получивших ранее лучевую терапию на область, включающую расположение рецидива, возможно проведение локальной лучевой терапии с использованием современных технологий 3D CRТ, протонной терапии в дозе 30–40 Гр с учётом объёмов, доз и сроков проведенной ранее лучевой терапии, а также дозовой нагрузки на органы риска.

• Пациентам с рецидивирующим или рефрактерным течением кЛХ, достигшим полной ремиссии после терапии рецидива, но не являющимися кандидатами на ВДХТ с аутоТГСК может быть рекомендована ЛТ на все исходные очаги поражения в объеме ISRT 30–36 Гр [62, 167].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5). – для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). – для детей

• Пациентам с рецидивирующим или рефрактерным течением кЛХ, достигших частичной ремиссии после терапии рецидива, но не являющимися кандидатами на ВХТ с аутоТГСК, может быть рекомендована ЛТ только на остаточные очаги в СОД 30–36 Гр. При исходно распространённом процессе у пациентов старше 18 лет облучают только места рецидива (ISRT 30–36 Гр) с возможным повышением дозы на крупные очаги до СОД 40 Гр [62, 167].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) – для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). – для детей

• Пациентам с рецидивами или рефрактерным течением кЛХ с противопоказаниями к проведению противоопухолевой лекарственной терапии может быть рекомендована ЛТ с паллиативной целью в дозе СОД до 30–40 Гр [62, 167].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5) – для взрослых

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4). – для детей

3.6 Лечение нодулярной с лимфоидным преобладанием лимфомы Ходжкина

Вторым типом ЛХ в пересмотренной классификации опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ 2017 г. является нодулярная с лимфоидным преобладанием ЛХ. НЛПЛХ это самостоятельная редкая (заболеваемость — 1,5 на 1 млн) индолентная лимфома с иным, чем у кЛХ, патогенезом и иммунофенотипом НЛПЛХ отличается от кЛХ и клеточным составом (лимфоцитарно-гистиоцитарные клетки), и иммунофенотипом, и клиническим поведением, и, соответственно, подходом к терапии. Заболевание чаще диагностируется у мужчин в возрасте 20–40 лет, и неплохо поддается лечению. Прогноз нодулярной лимфомы благоприятный, однако у 3–5% пациентов отмечается ее трансформация в В-клеточную крупноклеточную лимфому, богатую Т-клетками/диффузную В-крупноклеточную лимфому. Обычно при лечении НЛПЛХ используют принцип выбора терапии идентично кЛХ у всех пациентов, за исключением пациентов со стадией IA без клинических факторов риска. Лечение при ранних стадиях может проводится даже без применения противоопухолевых препаратов, но с лучевой терапией +/– #ритуксимаб**. В случае рецидива крайне необходима повторная биопсия, т.к. есть вероятность трансформации   НЛПЛХ в диффузную В-крупноклеточную лимфому/В-крупноклеточную лимфому, богатую Т-клетками.

• Ранее не получавшим лечение пациентам 18 лет и старше с НЛПЛХ IA стадии без массивного опухолевого поражения и других клинических факторов риска рекомендовано проведение локальной лучевой терапии СОД 30 Гр и/или монотерапии #ритуксимабом** в режиме для ранних стадий В-клеточных неходжкинских лимфом (375 мг/м² 1 раз в неделю в течение 4 недель) [63–66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: проведение одной локальной ЛТ возможно только при условии, тщательно проведенного современного первичного обследования со стадированием по ПЭТ/КТ.

• Ранее не получавшим лечение пациентам моложе 18 лет с НЛПЛХ IA стадии без массивного опухолевого поражения и других клинических факторов риска рекомендовано хирургическое удаление очага и динамическое наблюдение [67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

• Ранее не получавшим лечение пациентам 18 лет и старше с НЛПЛХ IB–II стадиями рекомендовано проведение химиотерапии по схеме ABVD или CHOP (на выбор лечащего врача) в комбинации с #ритуксимабом** и лучевой терапией СОД 30 Гр на зоны исходного поражения [69, 70].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарий: ЛТ пациентам с НЛПЛХ проводится на зоны исходно поражённых лимфатических узлов, определяемых по данным ПЭТ/КТ, с отступами 2–5 см. При невозможности выполнения ПЭТ/КТ до начала лечения объём ЛТ определяется по данным исходных УЗИ, КТ.

• Ранее не получавшим лечение пациентам моложе 18 лет с НЛПЛХ IB–II стадиями рекомендуется проведение химиотерапии по схеме CVP с #ритуксимабом** (описание режимов — см. приложение А3.1) [71, 161, 162, 168, 169].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Ранее не получавшим лечение пациентам с распространенными (III–IV) стадиями НЛПЛХ рекомендовано применение режима R-CHOP  (описание режимов — см. приложение А3.1)  [72,168, 179, 183, 184, 191].  

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

• Ранее не получавшим лечение пациентам старше 18 лет с распространенными (III–IV) стадиями НЛПЛХ c массивным опухолевым поражением, экстранодальным поражением и вовлечением костного мозга рекомендовано применение режима ВЕАСОРРesc в самостоятельном варианте или с #ритуксимабом** (описание режимов — см. приложение А3.1) [73, 74,168].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

• Пациентам с рецидивами или рефрактерным течением НЛПЛХ без признаков трансформации в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому рекомендована терапия рецидивов по схемам химиотерапии, аналогичным схемам для лечения рецидивов кЛХ, с добавлением #ритуксимаба** (описание режимов — см. приложение А3.1)  [75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам 18 лет и старше с рецидивом или рефрактерным течением НЛПЛХ с I–II стадиями рецидива без массивного опухолевого поражения и симптомов интоксикации (В-симптомов) и без признаков трансформации в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому рекомендовано проведение химиотерапии по программе RB (#ритуксимаб** + #бендамустин**) (описание режимов — см. приложение А3.1)  [76, 178].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам с повторными рецидивами НЛПЛХ без признаков трансформации в диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому рекомендуется проведение консультации в трансплантологическом центре для решения вопроса о возможности проведения ВДХТ с аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.7 Лимфома Ходжкина и беременность

• Пациенткам с активным течением ЛХ, у которых определяется беременность, или при выявлении ЛХ во время беременности рекомендовано проведение консилиума, включающего врача-гематолога и врача-акушера-гинеколога, для индивидуального выбора тактики ведения пациентки [7, 79]. Диагноз ЛХ обязательно должен быть верифицирован морфологически, для определения степени распространенности процесса предпочтение отдается ультразвуковой диагностике и магнитно-резонансной томографии [7, 79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: при любых формах, степени агрессивности и стадиях ЛХ возможны три варианта тактики ведения: прерывание беременности, выжидательная тактика или начало противоопухолевой терапии. Выбор тактики должен базироваться на следующих принципах:

1. Сочетание беременности с ЛХ в ремиссии не служит показанием к прерыванию беременности.

2. При выявлении ЛХ во II или III триместрах возможно, если это необходимо, проведение ПХТ во время беременности. Желательно, если это возможно, избегать схем ПХТ, содержащих антиметаболиты, алкилирующие средства в высоких дозах и #этопозид**. При проведении ПХТ необходимо назначение низкомолекулярного гепарина (B01AB Группа гепарина) с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений.

3. При выявлении ЛХ в I триместре беременности у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом (пациенты с IА и IIА стадиями без факторов риска — массивного поражения средостения и поражения >4 областей лимфатических коллекторов) возможна выжидательная тактика и начало лечения во II или III триместре беременности.

4. При рецидивирующем течении ЛХ, а также всем женщинам с впервые диагностированной лимфомой Ходжкина с неблагоприятным прогнозом заболевания, выявленной в I триместре, показано прерывание беременности.

5. Во всех случаях возможность сохранения беременности при активном течении ЛХ, сроки начала лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременности решает только врач-гематолог или врач-онколог. В такой ситуации всегда необходимо стремиться организовать родоразрешение в перинатальных центрах или роддомах с наличием детской реанимации.

6. Время родоразрешения должно быть определено совместно врачами-акушерами-гинекологами и врачами-онкологами или врачами-гематологами. Когда это необходимо, плод должен быть извлечён в срок наибольшей безопасности для его здоровья (после 33–34 недель беременности) и здоровья матери. В связи с возможной миелосупрессией как у матери, так и у плода, ПХТ должна быть отменена за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения. Наиболее благоприятным и безопасным методом родоразрешения на фоне ПХТ являются роды через естественные родовые пути. Оперативное родоразрешение должно проводиться по акушерским показаниям.

• Беременным пациенткам с ЛХ с симптомами интоксикации, синдромом сдавления верхней полой вены или угрозой прогрессирования ЛХ рекомендовано начать проведение монохимиотерапии #винбластином** 6 мг/м² (но не более 10 мг) каждые 10–14 дней для стабилизации болезни и до родоразрешения  [7, 79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: у беременных пациенток с клиническими симптомами ЛХ, резистентных к монохимиотерапии #винбластином**, схемой выбора является схема ABVD (описание режимов — см. приложение А3.1) [80]. После родоразрешения проводят полное обследование и адекватный для конкретной ситуации объем лечения, учитывающий уже полученную терапию и ее эффект.

• Беременным пациенткам с ЛХ рекомендовано проведение профилактики тромбоэмболических осложнений в течение беременности и в послеродовом периоде (6 недель после родов) [7].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: тромбопрофилактика должна подбираться индивидуально на основании профильных рекомендаций.

3.8 Оценка ответа на лечение

• Всем пациентам с ЛХ, после 2 и 4 циклов химиотерапии, после окончания химиотерапевтического этапа и после завершения всей программы лечения рекомендуется оценка ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение лимфом для определения дальнейшей тактики ведения пациента (см. раздел 7.5 данных рекомендаций) [1, 4, 81].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.9 Сопутствующая и сопроводительная терапия

• Пациентам с ЛХ с массивным опухолевым поражением рекомендуется профилактика и лечение синдрома массивного лизиса опухоли: #аллопуринол** 10 мг/кг/сут и инфузионная терапия 3 л/м²/сут с защелачиванием раствора натрия гидрокарбоната** 40–80 ммоль/л под контролем диуреза и плановым назначением #фуросемида** в дозе 1-10 мг/кг, лабораторным контролем кислотно-основного состояния [82, 83, 153].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Пациентам с ЛХ на фоне приема глюкокортикоидов рекомендуется проведение профилактики язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [84].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: язва желудка или двенадцатиперстной кишки является одним из серьёзных побочных эффектов терапии ГКС. Механизм ульцерогенного действия ГКС заключается в повышении секреции соляной кислоты в желудке, изменении качественного состава слизи, торможении регенерации поверхностного эпителия. В связи с ульцерогенностью, при использовании ГКС необходимо проводить антисекреторную терапию с целью профилактики стероидных язв.

По результатам мета-анализа 300 работ [85], язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются практически во всех случаях, если рН внутрижелудочного содержимого поддерживается более 3 в течение суток на протяжении 18 часов. С учетом указанного правила в качестве противоязвенной терапии в настоящее время могут рассматриваться антациды, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса (ИПН). Согласно одному из последних мета-анализов, при использовании ИПН или блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов достоверно эффективнее достигается рубцевание язвенного дефекта, а также снижается риск повторного кровотечения. Лишь препараты этих двух групп позволяют достигать и поддерживать необходимую рН-среду желудка, при которой происходит заживление гастродуоденальных язв.

В настоящее время с антисекреторной целью для профилактики язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе на фоне терапии глюкокортикоидами, применяются два класса препаратов: ингибиторы протонного насоса и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов [86, 87].

• Пациентам c ЛХ, получающим противоопухолевую химио- или лучевую терапию, для профилактики тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов (блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов, антагонисты NK-1 рецепторов (A04AD: Другие противорвотные препараты), стимуляторов моторики желудочно-кишечного тракта (метоклопрамид**), анксиолитиков, антипсихотических средств, ингибиторов протонного насоса, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов [88–90].

  Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: выбор метода профилактики тошноты и рвоты определяется эметогенностью режима терапии, индивидуальным порогом тошноты и рвоты, сопутствующими заболеваниями.

• Пациентам c ЛХ при проведении курсов химиоиммунотерапии с высоким риском фебрильной нейтропении, превышающем 20% или с промежуточным риском ФН 10–20% с наличием факторов риска (возраст ˃65 лет; тяжелые сопутствующие заболевания; почечная, печеночная недостаточность; гемоглобин менее 12 г/дл; недостаточное питание; длительная нейтропения или ФН в анамнезе; отсутствие антимикробной профилактики; ECOG ≥2; открытые раны или раневая инфекция; недавние обширные хирургические вмешательства; женский пол; химиолучевая терапия; цитопения вследствие опухолевого поражения костного мозга; ВИЧ инфекция) рекомендуется первичная профилактика фебрильной нейтропении препаратами Г-КСФ группы L03AA по ATX классификации [91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: профилактическое назначение колониестимулирующих факторов (Г-КСФ): филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24–72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пациентам старше 18 лет пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей.

• Пациентам c ЛХ после зафиксированного ранее эпизода ФН, дозолимитирующей афебрильной нейтропении (после единственного эпизода удлинения интервалов между курсами и/или редукции дозы) рекомендована вторичная профилактика фебрильной нейтропении препаратами Г-КСФ группы L03AA по ATX классификации [91]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии: профилактическое назначение колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24–72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пациентам старше 18 лет  пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно для больных старше 18 лет, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей.

• Пациентам c ЛХ с планируемыми интенсивными режимами химиотерапии рекомендуется устанавливать центральный венозный катетер для проведения ХТ и сопроводительной терапии (см. раздел 7.10) [92].

  Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

• Пациентам с ЛХ с выявленной симптоматической гипогаммаглобулинемией (перенесенная тяжелая инфекция, IgG <4 г/л) рекомендовано проведение заместительной терапии #иммуноглобулином человека нормальным** 0,2–0,4 г/кг в/в каждые 3–4 недели в течение 12 месяцев для лечения вторичного иммунодефицита [93, 94]

  Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарий: терапия проводится под контролем уровня IgG каждые 6 месяцев, пересмотр дозы #иммуноглобулина человека нормального** каждые 6 месяцев. После завершения терапии проводится пожизненное мониторирование уровня IgG 1 раз в год, в случае повторного снижения IgG <4 г/л проводятся повторные курсы заместительной терапии аналогичным препаратом в аналогичном режиме в течение 12 месяцев.

• Пациентам с ЛХ и факторами риска тромботических осложнений с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется применение антикоагулянтов (В01 Антитромботические средства по АТХ классификации), методов физического воздействия (компрессионный трикотаж, пневмомассаж конечностей) [95, 96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

• Пациентам с ЛХ при проведении цитотоксической химиотерапии при риске развития или при развитии мукозита полости рта или других отделов ЖКТ  рекомендуется с профилактической и лечебной целью применение местных и/или системных анальгетиков (M01A: Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (НПВС)), противодиарейных средств (A07:   Противодиарейные, кишечные противовоспалительные / противомикробные препараты), аналогов соматостатина синтетических (H01CB: Соматостатин и аналоги), антибактериальных и противогрибковых препаратов (J01:Антибактериальные препараты системного действия, J02 Противогрибковые препараты системного действия), антидепрессантов, препаратов глютаминовой кислоты (A16AA Аминокислоты и их производные);  в тяжелых случаях — установка назогастрального зонда [97, 98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: выбор метода профилактики и лечения мукозита определяется степенью тяжести и локализацией поражения слизистой ЖКТ.

• Пациентам с ЛХ при проведении цитотоксической химиотерапии для профилактики водно-электролитных нарушений рекомендуется нутритивная поддержка комплексами микроэлементов для парентерального введения, растворами кристаллических аминокислот, растворами углеводов, жировыми эмульсиями, готовыми сбалансированными смесями для перорального приёма (полимерные, олигомерные) в зависимости от вида нарушения питания (V06D: Другие продукты лечебного питания, В05ВА:растворы для парентерального питания) [99, 100].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

• Женщинам детородного возраста с впервые выявленной ЛХ, которым планируется химиотерапия с использованием интенсивных программ терапии ВЕАСОРР эскалированный, ВЕАСОРР-14, ЕАСОРР-14 перед началом лечения рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога первичный для обсуждения вопроса о выборе тактики защиты яичников [8].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Для пациентов с ЛХ детородного возраста рекомендуется обсуждать вопрос о возможности криоконсервации спермы или ооцитов/эмбрионов перед началом терапии [101].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

• Для пациенток с ЛХ — девочек и молодых женщин в педиатрической практике, у которых планируется лучевая терапия на подвздошную область, рекомендуется рассмотрение вопроса о необходимости гомолатеральной овариопексии для защиты яичников [102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: овариопексия особенно показана, если ожидаемая доза облучения на яичники составит более 5 Гр, так как при этом может возникнуть длительная дисфункция яичника. Этого можно избежать, если лучевая терапия проводится с противоположных полей в СОД 20 Гр и яичник находится, как минимум, на расстоянии 2 см от границы лучевой области.

При проведении овариопексии нить должна быть обязательно помечена клипсой. Процедура выполняется врачом-хирургом после консультации врача-радиолога до начала лучевой терапии на поддиафрагмальную область.

• Пациентам с ЛХ при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется провести диагностику причины болевого синдрома и последующую патогенетическую или сипмтоматическую терапию болевого синдрома в соответствии с существующими профильными рекомендациями [103, 104].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)