Лимфома из клеток мантии

3. Лечение

Следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения. Основу современного лечения ЛКМ составляет иммунохимиотерапия с последующей консолидацией и поддерживающей терапией (табл. 2) [34–37]. Применение (R)CHOP-подобных курсов обладает субоптимальной эффективностью: полные ремиссии (ПР) достигаются в трети случаев, а медиана бессобытийной выживаемости (БСВ) составляет 16–20 мес. [34–36].

Основными тенденциями в терапии ЛКМ за последнее десятилетие являются:

1. Интенсификация индукционной терапии высокими дозами #цитарабина** (3-4 курса по 12 г/м²/курс) для пациентов моложе 60-65 лет [38,39];

2. Широкое распространение ауто-ТГСК в качестве консолидации 1-й ремиссии у пациентов моложе 60-65 лет [40–42];

3. Применение комбинаций средних доз цитарабина** с #бендамустином**, препаратами платины [43,44];

4. Постепенное исключение из протоколов интенсивной терапии высоких доз метотрексата**, в первую очередь из-за отсутствия убедительных данных о его эффективности и высокой токсичности у пациентов старшей возрастной группы [45];

5. Замена винкристина** на бортезомиб** в CHOP-подобном режиме для пациентов старше 60-65 лет (схема VR-CAP) [46];

6. Использование поддерживающей терапии моноклональными антителами (ритуксимаб**) после аутоТГСК и среднедозной индукционной терапии (R-CHOP) [47,48];

7. внедрение ингибиторов тирозинкиназы Брутона (BTK) (ибрутиниб**/акалабрутиниб**/занубрутиниб) (АТХ-группа – Ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK)), ингибиторов BCL2 (АТХ-группа – другие противоопухолевые препараты) и иммуномодуляторов (АТХ-группа - другие иммунодепрессанты) в клиническую практику [49–54].

Основываясь на результатах различных исследований использование моноклональных антител, высокодозной индукционной терапии и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток (ауто-ТГСК) по-прежнему являются наиболее эффективным способом достижения полных ремиссий, длительной бессобытийной и общей выживаемости у пациентов моложе 60-65 лет, преимущественноо в группе без мутаций в гене TP53 [39–42].

Введение высоких доз цитарабина** в схемы индукционной терапии позволяет достигать ОО в 90–95%, а ПР не менее чем в половине случаев. Целью высокодозной консолидации с поддержкой ауто-ТГСК является достижение молекулярной ремиссии, что коррелирует с более длительной безрецидивной выживаемостью (БРВ). Плато на кривой БСВ не регистрируется, но около половины пациентов после высокодозной терапии переживают 10-летний рубеж [55].

Снижение дозы цитарабина** в индукционной ПХТ с 12 до 4 г/м² ведет к уменьшению сроков медианы БСВ с 5 до 3 лет, хотя ПР достигаются в 89 и 84% случаев соответственно. Это подталкивает на поиск оптимальной по переносимости и эффективности индукционной ПХТ у пациентов с сопутствующей патологией в возрасте 55-65 лет. Альтернативой высоким дозам цитарабина** и метотрексата** могут быть курсы ПХТ, включающие средние дозы цитарабина** с #цисплатином** (R-DHAP), #бендамустином** (R-BAC) и/или #бортезомибом** (R-HAD+B)*. Их высокая эффективность продемонстрирована не только в терапии рецидивов и резистентных форм, но и у первичных пациентов [43,45,56,57].

По данным проведенного Европейской рабочей группой по ЛКМ, рандомизированного исследования TRIANGLE была продемонстрирована сопоставимая эффективность применения программы R-CHOP/R-DHAP с интеграцией ибрутиниба** в первой линии ЛКМ с и без ауто-ТГСК. При проведении подгруппового анализа было получено преимущество для групп с бластоидным морфологическим вариантом и высокой экспрессией белка р53 при применении программ именно с интеграцией ибрутиниба**. Несмотря, на непродолжительные сроки наблюдения, данная схема лечения может быть рекомендована для больных моложе 60-65 лет, особенно при отсутствии возможности проведения ауто-ТГСК [58]. 

При отсутствии возможности проведения ауто-ТГСК, особенно в региональных медицинских учреждениях, возможно применение в качестве консолидации альтернативного подхода – программы Dexa-BEAM (при отсутствии кармустина** возможна замена на #ломустин** – Dexa-CEAM)[33].

Для пациентов моложе 60-65 лет с наличием мутаций в гене TP53 применение стандартных подходов к терапии ЛКМ неэффективно [16]. Для данной подгруппы больных рационально рассмотрение вопроса о проведение таргетной терапии инибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) и BCL2 (АТХ-группа – другие противоопухолевые препараты) и консолидация с использованием опцией клеточной терапии (трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови (алло-ТГСК) или CAR-T клеточной терапии) в первой линии лечения [33,39,59,60]. По данным проведенного исследования BOVen была показана высокая эффективность политаргетной терапии в лечении ТР53-мутированных форм ЛКМ. Комбинация занубрутиниба, #венетоклакса** и #обинутузумаба** в первой линии у больных ЛКМ с мутациями в гене TP53 позволила достичь 1-летней БПВ и ОВ 84% и 96% соответственно [61]. 

По результатам проведенного  исследования в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России было показано, что при применении стандартных подходов к терапии ЛКМ у пациентов моложе 60-65 лет с наличием комплексного кариотипа показатели БПВ составили 48% [62]. Для данной подгруппы больных также рационально рассмотрение вопроса о интеграции таргетной терапии инибиторами тирозинкиназы брутона (BTK) и BCL2 (АТХ-группа – другие противоопухолевые препараты) к индукционными схемам терапии первой линии лечения и консолидация ауто-ТГСК или CAR-T клеточной терапией. При развитии рецидива после ауто-ТГСК или CAR-T клеточной терапии рациональна ранняя интеграция в схему лечения алло-ТГСК [33].

Медиана возраста пациентов с ЛКМ колеблется около 65 лет, что ограничивает проведение интенсивной терапии не менее чем в половине случаев. Постоянный поиск новых схем иммунополихимиотерапии не позволяет выделить «золотой» стандарт, однако любая интенсификация сопряжена с токсичностью. Например, добавление средних доз цитарабина** к схеме ритуксимаб**-#бендамустин** (R-BAC) позволяет значительно улучшить результаты индукционной терапии, но только у соматически сохранных пациентов в возрасте до 70-75 лет. При невозможности применения среднедозных режимов терапии (R-CHOP или R-B) у пациентов с неудовлетворительным соматическим статусом возможно использование леналидомида** с ритуксимабом**, метрономной терапии, такой как R-PEPC. В ряде случаев возможно использование лучевой терапии, особенно при I-II стадиях заболевания. Неудовлетворительные результаты среднедозной терапии подталкивают к активному внедрению в клиническую практику новых таргетных препаратов, таких как ингибиторы тирозинкинзы Брутона (BTK) (акалабрутиниб**, занубрутиниб, ибрутиниб**), механизм действия которых направлен на блокирование передачи сигнала от В-клеточного рецептора к ядру клетки [49,63,64].

Для пожилых коморбидных больных ЛКМ старше 65 лет с наличием мутаций в гене TP53 рациональна интеграция таргетных препаратов (ингибиторы тирозинкинзы Брутона (BTK) (ибрутиниб**/акалабрутиниб**/занубрутиниб) и BCL2 (АТХ-группа – другие противоопухолевые препараты) – #венетоклакса**) с последующей консолидацией CAR-T клеточной терапией в первой линии лечения [51].

Важной особенностью терапии ЛКМ является медленное достижение ответа и, как следствие, необходимость в проведении от 6 до 8 курсов индукционной терапии. Однако, по данным некоторых исследований было показано, что применение интенсивной индукционной терапии (R-BAC/R-Hd-Ara-C, R-DHAP) позволяет сократить количество курсов до 4, что в свою очередь, обладает сопоставимой эффективностью и снижает риски увеличения токсичности, наблюдаемые при проведении 6-8 курсов терапии  [33,39,62,65]. Таким образом, выбор терапии, в первую очередь, зависит от возраста и соматического статуса пациента, наличия молекулярно-генетических факторов неблагоприятного прогноза и возможностей проведения интенсивной терапии в медицинских организациях разного уровня.

Таблица 2.  Терапия пациентов с ЛКМ в зависимости от возраста и соматического статуса (см. Приложение А3)

3.1. Локальные (I-II) стадии

• Пациентам с верифицированной ЛКМ I-II стадии и бессимптомным индолентным течением рекомендуется использование тактики «watch and wait» – «наблюдай и жди» [24–26].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с верифицированной ЛКМ с I-II стадией без массивного вовлечения лимфоузлов и факторов риска в качестве терапии 1-й линии возможно применение 4-6 курсов ПХТ по схеме R-CHOP и локальной лучевой терапии в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр при достижении полной ремиссии или СОД 36-40 Гр при частичном ответе [26].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. С появлением высокочувствительных методов диагностики I-II стадия у пациентов с ЛКМ устанавливается исключительно редко (в 1-3% случаев). Стандартная терапия не разработана. При применении комбинированного химиолучевого лечения ремиссии достигаются у 95% пациентов.

• Пациентам с верифицированной ЛКМ с I-II стадией моложе 60 лет при массивном вовлечении лимфоузлов и/или при наличии факторов неблагоприятного прогноза (см. раздел 7.1) рекомендовано проводить индукционную терапию по принципам лечения распространенных стадий [25,26].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

3.2. Пациенты моложе 65 лет с сохранным соматическим статусом, являющиеся кандидатами для проведения высокодозной терапии, первая линия терапии.

• Пациентам с верифицированной ЛКМ моложе 65 лет без значимой коморбидности, являющимся кандидатами для проведения высокодозной терапии, рекомендуется проведение индукционной терапии с использованием высоких доз цитарабина** [39,66].

Уровень убедительности рекомендаций – А (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. Предпочтительным вариантом индукционной терапии является применение ротирующих схем с использованием #бендамустина** и цитарабина** в высоких дозах (R-BAC/R-HD-Ara-C), высокая эффективность которой позволяет сократить количество проводимых курсов до 4 с приемлемым профилем токсичности [39]. Ряд европейских исследователей придерживаются схем индукционной терапии, включающих средние дозы цитарабина** в комбинации с #цисплатином** (R-CHOP/R-DHAP) [67]. Американские исследования в большистве случаев предлагают использование программ R-HyperCVAD/R-HMA [38, 68, 69], R-MaxiCHOP/R-HD-AraC [69, 70]  – см. приложение А3. При высоком риске развития синдрома лизиса опухоли, особенно при гиперлейкоцитозе более 50,0 х 10⁹/л, возможно исключение из первого курса терапии ритуксимаба** или проведение предфазы циклофосфамидом** и дексаметазоном**.

• Пациентам с верифицированной ЛКМ моложе 65 лет из группы высокого риска с мутациями в гене TP53, рекомендуется применение политаргетной терапии иБТК ибрутиниб**, в комбинации с #венетоклаксом** и CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами (ритуксимаб**/#обинутузумаб**) [71].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий. По данным проведенных исследований было показано, что у больных с мутациями в гене TP53 показатели БПВ и ОВ при применении стандартных подходов к терапии составляют 0,8 и 1,2 года соответственно [16]. Наиболее эффективной терапевтической стратегией для этой группы больных является проведении политаргетной индукционной терапии.

• Пациентам с верифицированной ЛКМ моложе 65 лет из группы высокого риска с мутациями в гене TP53, рекомендуется применение политаргетной терапии иБТК акалабрутиниб**, в комбинации с #венетоклаксом** и CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами (ритуксимаб**/#обинутузумаб**) [72–74]

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

• Пациентам с верифицированной ЛКМ моложе 65 лет из группы высокого риска с мутациями в гене TP53, рекомендуется применение политаргетной терапии иБТК занубрутиниб в комбинации с #венетоклаксом** и CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторами (ритуксимаб**/#обинутузумаб**) [61]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Пациентам моложе 65 лет с ЛКМ из группы высокого риска с комплексным кариотипом, делецией 17р13, которые расцениваются как пациенты из группы высокого риска, рекомендуется проведение терапии по программе R-BAC/R-HD-Ara-C в комбинации с иБТК и иBCL2 (АТХ-группа – другие противоопухолевые препараты) [33] .

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с верифицированной ЛКМ моложе 65 лет без значимой коморбидности, из группы низкого или промежуточного риска, не являющихся кандидатами на ауто-ТГСК рекомендуется проведение терапии по программе R-CHOP/R-DHAP с интеграцией ибрутиниба** на индукционном и поддерживающих этапах лечения без выполнения ауто-ТГСК [58]

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий. Пациентам с верифицированной ЛКМ моложе 65 лет без значимой коморбидности, в качестве альтернативы ауто-ТГСК возможно проведение интенсивных программ терапии с интеграцией таргетных препаратов с последующей поддерживающей терапией. Аналогичные режимы с или без ауто-ТГСК могут быть применены при возможности у больных ЛКМ моложе 65 лет с наличием комплексного кариотипа, бластоидной морфологии, делеции 17р13, высокого индекса пролиферативной активности (более 30%). По данным рандомизированного исследования TRIANGLE была представлена сопоставимая эффективность применения программы R-CHOP/R-DHAP с ибрутинибом** и дальнейшей поддерживающей терапией ибрутинибом** и ритуксимабом** с или без выполнения ауто-ТГСК [58]. В качестве альтернативных программ может быть использован режим R-BAC/R-HD-Ara-C с интеграцией ибрутиниба** +/- #венетоклакса** [33]. При отсутствии ибрутиниба**, наличии кардиальной патологии (в первую очередь фибрилляции предсердий в анамнезе) возможна интеграция иБТК следующих поколений (акалабрутиниб**/занубрутиниб).

• Пациентам с верифицированной ЛКМ моложе 65 лет без значимой коморбидности, являющимся кандидатами для проведения высокодозной терапии и ауто-ТГСК, рекомендуется при достижении ЧР или ПР проведение ауто-ТГСК в данном алгоритме [40–42,66]:

- сбор аутологичных стволовых кроветворных клеток (получение костномозговой взвеси или цитаферез гемопоэтических клеток) с очисткой трансплантата in vivo от возможной контаминации CD20+ клетками ритуксимабом**;

- мобилизация и сбор стволовых кроветворных клеток проводится при достижении санации костного мозга, подтвержденной данными проточной цитофлуориметрии (минимальная остаточная болезнь) и молекулярно-генетическим исследованием костного мозга (В-клеточная клональность) после того цикла терапии, после которого была достигнута МОБ-негативность.

- проведение режима кондиционирования режимом по выбору трансплантационного центра (предпочтительным режимом является BEAM);

- трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. При достижении полной ремиссии лучшей эффективностью и безопасностью обладает кондиционирование по схеме BEAM±R. В связи с нерегулярностью поставок кармустина** в режиме кондиционирования возможно использование #ломустина** или бендамустина** 140 мг/м² однократно.

• Пациентам с верифицированной ЛКМ моложе 65 лет без значимой коморбидности, при отсутствии возможности выполнения ауто-ТГСК, рекомендуется проведение в качестве консолидации программы Dexa-BEAM [33].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий. при отсутствии возможности проведения ауто-ТГСК в медицинских учреждениях разного уровня в качестве альтернативного консолидирующего подхода рекомендуется программа Dexa-BEAM (при отсутствии кармустина** возможна замена на #ломустин**).

• Пациентам с верифицированной ЛКМ моложе 65 лет без значимой коморбидности после проведения высокодозной терапии и ауто-ТГСК рекомендуется проведение контрольных обследований – КТ, при необходимости – ультразвуковое исследование (УЗИ), позитронная эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией с туморотропными РФП (ПЭТ/КТ исследование с фтордезоксиглюкозой [18F]), а также контроль минимальной остаточной болезни в периферической крови и костном мозге [25,26,32,75].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. эндоскопические методы исследования, особенно колоноскопию, целесообразно выполнять у пациентов с вовлечением ЖКТ 1 раз в 6 мес. ПЭТ/КТ исследование целесообразно выполнять 1 раз в 12 месяцев. Большинство рецидивов возникают в течение первых 3 лет после ауто-ТГСК. Динамическое наблюдение после аутоТГСК проводится не менее 5 лет с интервалом 3-6 мес.

• Пациентам моложе 65 лет с верифицированной ЛКМ с бластоидным вариантом заболевания, гиперлейкоцитозом, мутацией в гене ТР53 и/или при наличии симптомов вовлечения ЦНС рекомендуется профилактика нейролейкемии – спинномозговые пункции с введением лекарственных препаратов в спинномозговой канал в соответствии с рекомендациями для агрессивных В-клеточных нефолликулярных лимфом с высоким риском поражения ЦНС [24,76].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам моложе 65 лет с ЛКМ с мутацией в гене TP53, которые расцениваются как пациенты крайне высокого риска, после выполнения индукционной терапии рекомендуется консультация в трансплантологическом центре с целью рассмотрения возможности выполнения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток в 1-й ремиссии болезни [77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии. При выполнении алло-ТГСК рекомендовано отказаться от аутоТГСК.

• Пациентам с ЛКМ с наличием мутаций в гене TP53, которые расцениваются как пациенты крайне высокого риска, рекомендуется рассмотрение возможности проведения CAR-T клеточной терапии в 1-й ремиссии болезни. [60].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Проведение CAR-T клеточной терапии может быть рассмотрено только в индивидуальных случаях в специализированных лицензированных центрах с возможностью ее проведения.

• Пациентам с верифицированной ЛКМ моложе 65 лет без значимой коморбидности после проведения высокодозной терапии и аутоТГСК рекомендуется проведение поддерживающей терапии ритуксимабом** 375 мг/м² в/в 1 раз в 2 месяца в течение 3 лет и более [65].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. В рандомизированном исследовании Le Gouill с соавторами в группе пациентов, получавших поддерживающую терапию ритуксимабом** с началом через 3 месяца после аутоТГСК, отмечено статистически достоверное улучшение БСВ и ОВ по сравнению с пациентами без поддерживающей терапии [65].

• Пациентам с верифицированной ЛКМ моложе 65 лет без значимой коморбидности после проведения индукционной терапии и +/- ауто-ТГСК рекомендуется проведение поддерживающей терапии ритуксимабом** 375 мг/м² в/в 1 раз в 2 месяца до 3 лет и более в сочетании с иБТК (ибрутиниб**/акалабрутиниб**/занубрутиниб) до прогресии или непереносимости [58,79,80].

ибрутиниб** – Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

акалабрутиниб**/занубрутиниб – Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

3.3. Распространенные стадии у пациентов старше 65 лет и пациентов, не являющихся кандидатами для проведения интенсивной терапии, первая линия терапии.

Целью терапии в этой группе является достижение ремиссии и ее поддержание нехимиотерапевтическими агентами. Выбор тактики, в первую очередь, определяется соматическим статусом пациента, наличием сопутствующей патологии, признаков почечной недостаточности и факторов неблагоприятного прогноза, в первую очередь, мутации в гене TP53. Проводится 4-8 курсов индукционной ПХТ с последующей поддержкой ритуксимабом** до 5 лет и более. В ряде случаев у соматически сохранных пациентов в возрасте до 70 лет возможно выполнение аутоТГСК (режим кондиционирования BEAM-R) [81].

• Пациентам с верифицированной ЛКМ старше 60-65 лет в удовлетворительном соматическом состоянии, однако не являющимся кандидатами для проведения интенсивной терапии, рекомендовано проведение одного из следующих режимов терапии (на выбор лечащего врача и пациента, описание режимов – см. приложение А3):

- #Бендамустин**-содержащие режимы, R-BAC, RiBVD, RB (6 циклов) [43,44,82,83];

R-BAC, RiBVD – Уровень убедительности рекомендаций – 4 (уровень достоверности доказательств – С).

RB – Уровень убедительности рекомендаций – 2 (уровень достоверности доказательств – В).

- R-CHOP (8 циклов) – субоптимальный ответ на тераиию [46];

- VR-CAP (6 или 8 циклов) [84].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. В проспективном рандомизированном исследовании эффективность режима R-B оказалась выше R-CHOP при более благоприятном профиле токсичности: медиана беспрогрессивной выживаемости составила 35,4 мес против 22,1 мес соответственно. Однако при более длительном наблюдении эффективность обоих режимов оказалась схожей. Применение флударабина** в 1-й линии терапии нецелесообразно из-за высокой токсичности и длительной гипоплазии костного мозга. К более интенсивным вариантам индукции можно отнести схему R-BAC (ритуксимаб** 375 мг/м² в 0 или 1 дни, #бендамустин** 70 мг/м² в 1-2 дни и #цитарабин ** 500 мг/м² в 2-4 дни 1 р/д, шесть 28-дневных циклов) [85]. Применение более интенсивных режимов терапии сопряжено с высокой токсичностью и невыполнимостью плана терапии, что негативно сказывается на возможности достижения ЧР и ПР. Другим, довольно интенсивно применяемым во Франции режимом терапии является комбинация RiBVD – ритуксимаб** 375 мг/м² в 1 день, #бендамустин** 90 мг/м² в 1-2 дни, #бортезомиб** 1,3 мг/м² в 1, 4, 8 и 11 дни и дексаметазон** 40 мг во 2 день однократно, шесть 28-дневных циклов [81]. Частота достижения полных ремиссий составляет 75%, а беспрогрессивная выживаемость достигает 70% в течение 2 лет. Схема VR-CAP, подразумевающая включение бортезомиба** в дозе 1,3 мг/м² п/к в 1, 4, 8 и 11 дни в режим R-CHOP (с исключением винкристина**) продемонстрировала улучшение не только БСВ, но ОВ с умеренным увеличением токсичности и обратимыми эпизодами полинейропатии.

• Пожилым коморбидным больным ЛКМ с мутацией в гене TP53 рекомендуется проведение таргетной терапии иБТК и BCL2 (АТХ-группа – другие противоопухолевые препараты) (ибрутиниб**/акалабрутиниб**/занубрутиниб + #венетоклакс**). Кроме того, возможно рассмотрение опций интеграции таргетных препаратов в существующие режимы терапии (R-BAC₅₀₀/R-B + иБТК+/- иBCL2) [51].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с ЛКМ старше 65 лет, с наличием мутаций в гене TP53, которые расцениваются как пациенты ультра-высокого риска, рекомендуется рассмотрение возможности проведение CAR-T клеточной терапии в 1-й ремиссии болезни [51].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии. Проведение CAR-T клеточной терапии может быть рассмотрено только в индивидуальных случаях в специализированных лицензированных центрах с возможностью ее проведения.

• Пациентам с верифицированной ЛКМ старше 65 лет с тяжелой сопутствующей патологией рекомендовано проведение одного из следующих режимов терапии (на выбор лечащего врача; описание режимов – см. приложение А3):

- R-CVP [46, 80];

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

- Леналидомид** + ритуксимаб** (леналидомид** 25 мг (редукция при снижении клиренса креатинина) 1-21 дни 28-дневного цикла) [50,86].

- Ритуксимаб** + ибрутиниб**/акалабрутиниб**/занубрутиниб (ибрутиниб** 560 мг до прогрессии, акалабрутиниб** 200 мг до прогрессии, занубрутиниб 320 мг до прогрессии) [53,54,75].

- Акалабрутиниб** 200 мг – Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

- Занубрутиниб 320 мг – Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии. Возможно участие в клинических исследованиях 1-й линии терапии, так как применение новых малотоксичных таргетных препаратов позволит, по всей видимости, увеличить общую выживаемость в этой группе пациентов.

• Пациентам с верифицированной ЛКМ старше 65 лет и не являющихся кандидатами для проведения интенсивной терапии в случае достижения ремиссии после 1-й линии лечения рекомендуется поддерживающая терапия ритуксимабом** каждые 2 мес. в дозе 375 мг/м² до прогрессирования болезни [87].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Пациентам с верифицированной ЛКМ старше 65 лет рекомендуется проведение поддерживающей терапии ритуксимабом** 375 мг/м² в/в 1 раз в 2 месяца до 3 лет и более в сочетании с иБТК и/или иBCL2 (АТХ-группа – другие противоопухолевые препараты) (ибрутиниб**/акалабрутиниб**/занубрутиниб) до прогресии или непереносимости [53,88,89].

Для комбинации с акалабрутинибом**/занубрутинибом – Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Для комбиннации с ибрутинибом** – Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

• Пациентам старше 65 лет с верифицированной ЛКМ с бластоидным вариантом заболевания, гиперлейкоцитозом и/или при наличии симптомов вовлечения ЦНС рекомендуется профилактика нейролейкемии – спинномозговые пункции с введением лекарственных препаратов в спинномозговой канал в соответствии с рекомендациями для агрессивных В-клеточных нефолликулярных лимфом с высоким риском поражения ЦНС [24,76].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.4. Терапия рецидивов и резистентных форм

Противорецидивная терапия определяется схемой индукционной терапии и продолжительностью ремиссии.

• Пациентам с рецидивом ЛКМ рекомендуется один из следующих терапевтических подходов (описание режимов – см. приложение А3) [90]:

- комбинации #бендамустина** с ритуксимабом** (BR) [91,92]

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

- комбинации #бендамустина** с ритуксимабом** и цитарабином** (R-BAC) [43]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

- комбинации #бендамустина** с ритуксимабом** и #бортезомибом** у пациентов с рецидивами после высокодозного цитарабина** и аутоТГСК [93];

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4).

- R-Hyper-CVAD/R-HMA [94] при возможности с интеграцией иБТК и/или /иBCL2

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

- #R-DHAP+/- иБТК/иBCL2 [95]

- Акалабрутиниб** в монорежиме [96,97];

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)

- занубрутиниб в монорежиме [98,99];

- ибрутиниб** в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом** [100–103];

- высокие/средние дозы цитарабина** + #бортезомиб** (R-HAD-B) у пациентов, получавших в качестве 1-й линии терапии только CHOP-подобные или флударабин**- содержащие схемы [57];

- гемцитабин** – содержащие режимы (R-GemOx, R-GIFOX) у пациентов с рецидивами после высокодозного цитарабина** и ауто-ТГСК [104,105];

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

- леналидомид** в монорежиме [106,107];

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

- леналидомид** в комбинации с ритуксимабом** [106,107];

- #венетоклакс** (при прогрессии после применения ингибиторов БТК) [108,109];

- ибрутиниб**/акалабрутиниб**/занубрутиниб + #венетоклакс** (при агрессивном рецидиве, бластоидном варианте, наличии мутации TP53) +/- анти CD20-моноклональные антитела (ритуксимаб**/#обинутузумаб**). Ингибитор БТК используется до прогрессии, #венетоклакс** применяется до прогрессии в дозе 400 мг в сутки [61,72,74,110,111];

- ибрутиниб**/леналидомид** + ритуксимаб** [112];

- #венетоклакс** + леналидомид** + ритуксимаб** [113].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

• Пациентам с рецидивом ЛКМ после длительной (более 3 лет) ремиссии, ранее не получавшим высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК, в случае ответа на терапию 2-й линии рекомендуется консолидация высокодозной химиотерапией с аутоТГСК [90].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам моложе 60 лет с рецидивом ЛКМ рекомендуется консультация в трансплантологическом центре относительно возможности выполнения аллогенной трансплантации костного мозга и, в случае наличия возможности (отсутствие противопоказаний, наличие подходящего донора, химиочувствительный рецидив), – выполнение аллоТГСК с немиелоаблативным режимом кондиционирования или при возможности проведение CAR-T клеточной терапии [114,115].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии. Применение ибрутиниба** оказалось более эффективным по сравнению с #бендамустин**-содержащими режимами при развитии рецидива в течение первых 24 месяцев. При развитии рецидива после 24 месяцев от завершения ПХТ эффективность монотерапии ибрутинибом** оказалась схожей с #бендамустин**-содержащими режимами [116]. Ряд небольших исследований демонстрируют эффективность монотерапии #венетоклаксом** и схемы R-BAC при развитии рецидива или рефрактерности после терапии ингибиторами БТК [117–123].

Акалабрутиниб**. В исследовании II фазы, включившем 124 пациента с Р/Р ЛКМ, при медиане наблюдения 15 месяцев терапия акалабрутинибом** позволила достигнуть ОО в 81% случаев (частота ПР составила 40%) [96]. 12-месячная БПВ и ОВ составили 67% и 87% соответственно. При более длительном наблюдении (более 24 месяцев) данные были подтверждены – медиана БПВ составила 20 месяцев, а 24-месячная ОВ составила 72% [124].

Ибрутиниб** ± ритуксимаб**. В качестве монотерапии или в комбинации с ритуксимабом** ибрутиниб** позволяет достигать устойчивые ответы у пациентов с Р/Р ЛКМ даже после нескольких линий терапии [100–103]. При медиане наблюдения 27 месяцев частота ОО составила 67% (ПР 23%) при медиане длительности ответа 18 месяцев [101]. 24-месячная БПВ и ОВ составили 31% и 47% соответственно..

Занубрутиниб. Эффективность препарата оценена в двух многоцентровых исследованиях (исследование II фазы включило 86 пациентов с Р/Р ЛКМ и исследование I фазы, включившее 48 пациентов из которых 37 были с Р/Р ЛКМ) [98,99]. Частота ОО составила 85% (ПР 77%) и  87% (30% ПР) в этих двух исследованиях соответсвенно. При медиане наблюдения 14 и 16 месяцев прекращение терапии из-за прогрессии потребовалось в 22% и 33% случаев соответственно. Медиана БПВ составила 17 и 15 месяцев соотвественно. [125].

Леналидомид** + ритуксимаб**. Комбинация леналидомида** с ритуксимабом** позволила достинуть ОО в 57% случаев и ПР у 36% больных [126]. Медианы продолжительности ответа, БПВ и ОВ составили 19, 11 и 24 месяца соответственно. Эффективность монотерапии леналидомидом** в терапии Р/Р ЛКМ продемонстрирована в мультицентровом исследовании II фазы MCL-001 (EMERGE) [104, 127, 128]. Медианы БПВ и ОВ составили 4 и 19 месяцев соотвественно. [127]. В мультицентровом исследовании MCL-002 (SPRINT) при медиане наблюдения 16 месяцев терапия леналидомидом** статистически достоверно улучшала БПВ в сравнениии с выбором исследователя (9 месяцев против 5 месяцев; p = 0,004). [106].

#Бендамустин** + ритуксимаб**. В многоцентровом исследовании II фазы, включившем 67 пациентов с индолентными лимфомами и ЛКМ (n=12), применение комбинации BR позволило достигнуть ОО в 92% случаев (ПР 41%) [129]. В исследовании III фазы StiL, включившего 219 пациентов с Р/Р фолликулярной и индолентной лимфом и ЛКМ (20%), продемонстрировано преимущество режима BR над комбинацией флударабина** и ритуксимаба** [130]. При медиане наблюдения 96 месяцев медиана БПВ составила 34 месяца против 12 месяцев (p < 0,0001).

#Бортезомиб** ± ритуксимаб**. В исследовани II фазы PINNACLE монотерапия бортезомибом** позволила достигнуть ОО у 33% пациентов (ПР у 8%) с медианой продолжительности ответа 9 месяцев [131]. Эффективность комбинации #бортезомиба** и ритуксимаба** продемонстрирована в группе тяжело предлеченых пациентов с Р/Р ЛКМ в исследовании II фазы [132]. Частота ОО составила 40% для всех 25 пациентов и 29% для пациентов с Р/Р ЛКМ. Расчетная 2-летняя БПВ составила 24% для всех пациентов и 60% для пациентов, у которых был достигнут ответ.

Ибрутиниб** + леналидомид** + ритуксимаб**. Частота ОО при использовании комбинации ибрутиниба**, ритуксимаба** и леналидомида** составила 76% (ПР 56%) при медиане наблюдения 18 месяцев [112].

#Венетоклакс** + ибрутиниб**. Включение комбинации ибрутиниба** и #венетоклакса** основано на данных исследования II фазы в группе пациентов с Р/Р ЛКМ с крайне неблагоприятным прогнозом (абберации гена TP53, высокий риск по шкале MIPI) [110]. Частота достижения ПР составила 42% к 16 неделям терапии против 9% при монотерапии ибрутинибом** в более ранних исследованиях у данной прогностически неблагоприятной группы пациентов (р <0,001). У 78% пациентов с достигнутым ответом его продолжительность составила более 15 месяцев.

#Венетоклакс**. Включение данного препарата в клинические рекомендации основано на результатах исследования I фазы оценки эффективности и безопасности #венетоклакса** в терапии пациентов с Р/Р неходжкинских лимфом (n = 106, из них 28 больных с ЛКМ) [108]. Ожидаемая продолжительность 12-месячной ОВ для всей группы пациентов составила 70%, в то время как для пациентов с Р/Р ЛКМ 82%. Высокая опухолевая нагрузка, в том числе у пациентов с ЛКМ, соотносится с риском синдрома лизиса опухоли. В данном случае возможен старт терапии с 20 мг #венетоклакса** ежедневно с постепенным повышением дозы до 400 мг ежедневно в течение 5 недель [117, 133] .

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (АллоТГСК). При подгрупповом анализе пациентов с ЛКМ, кому была выполнена ТГСК в MD Anderson Cancer Center, в группе пациентов с Р/Р ЛКМ применение аллоТГСК (RIC, n = 35) имела удовлетворительные долгосрочные результаты [134]. У большинства пациентов (62%) до аллоТГСК была достигнута ПР (31% во второй ремиссии). Медиана БПВ составила 60 месяцев, а 6-летняя БПВ и ОВ составили 46% и 53% соответственно. 3-месячная и 1-годовая летальность, связанная с аллоТГСК (transplant-related mortality, TRM) составили 0% и 9% соотвественно [134].

В другом исследовании, оценившем эффективность аллоТГСК (RIC) у 33 пациентов с Р/Р ЛКМ (42% из них имели в анамнезе высокодозную ПХТ и ауто-ТГСК), 2-летняя безрецидивная и ОВ составили 60% и 65% соотвественно [135]. При медиане наблюдения почти 25 месяцев ни у одного из 13 пациентов, получивших аллоТГСК после достижения ПР, не было рецидива заболевания.

Таким образом, аллоТГСК является потенциально излечивающим вариантом для подходящих пациентов с Р/Р ЛКМ, при условии достижения ремиссии до этапа ТГСК после терапии второй линии [136].

CAR-T клеточная терапия

Ключевым исследованием по оценке эффективности анти CD19 CAR-T клеточной терапии у больных ЛКМ является ZUMA-2. В исследовании было показано, что при медиане наблюдения 35,6 мес частота общего ответа и ПР составила 91% и 68% соответственно. Для общей группы больных медиана БПВ и ОВ составили 25,8 и 46,6 мес соответственно. У больных, которые достигли ПР, медиана беспрогрессивной выживаемости составила 48 месяцев. Кроме того, при проведении подгруппового анализа было показано, что у больных с мутацией в гене ТР53 медиана БПВ после CAR-T клеточной терапии достигнута не была [115].

3.5. Сопроводительная терапия

• Пациентам с ЛКМ с массивным опухолевым поражением рекомендуется профилактика и лечение синдрома массивного лизиса опухоли: #аллопуринол** для приема внутрь – 100-900 мг/сут (частота приема 2-4 раза/сут после еды) и инфузионная терапия 3 л/м²/сут с защелачиванием раствором 4% натрия гидрокарбоната** 40-80 ммоль/л под контролем диуреза и плановым назначением #фуросемида**, лабораторным контролем (исследование кислотно-основного состояния и газов крови) [135,136,140].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам ЛКМ на фоне приема глюкокортикоидов рекомендуется проведение профилактики язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [140].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии. язва желудка или двенадцатиперстной кишки является одним из серьёзных побочных эффектов терапии ГКС (включены в профилактику осложнений АТГ**). В связи с ульцерогенностью, при использовании ГКС необходимо проводить антисекреторную терапию с целью профилактики стероидных язв. По результатам мета-анализа 300 работ [141], язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются практически во всех случаях, если рН внутрижелудочного содержимого поддерживается более 3 в течение суток на протяжении 18 часов. Согласно одному из последних мета-анализов, при использовании ИПН или блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов достоверно эффективнее достигается рубцевание язвенного дефекта, а также снижается риск повторного кровотечения [139,140].

• Пациентам c ЛКМ, получающим противоопухолевую химио- или лучевую терапию, для профилактики тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов (блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов, антагонистами NK-1 рецепторов (АТХ A04AD Другие противорвотные препараты), глюкокортикоидов, стимуляторов моторики желудочно-кишечного тракта (метоклопрамид**), анксиолитиков, антипсихотических средств, ингибиторов протонного насоса, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов [144–146].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии. выбор метода профилактики тошноты и рвоты определяется эметогенностью режима терапии, индивидуальным порогом тошноты и рвоты, сопутствующими заболеваниями.

• Пациентам c ЛКМ при проведении курсов химиоиммунотерапии с высоким риском фебрильной нейтропении, превышающем 20% (режимы R-CHOP, DA-R-EPOCH, R-Hyper-CVAD, DHAP, ESHAP, ICE, GDP, MINE, R-BAC, R-BAC/R-Hd-Ara-C), или с промежуточным риском ФН 10-20% с наличием факторов риска (возраст ˃65 лет; тяжелые сопутствующие заболевания; почечная, печеночная недостаточность; гемоглобин менее 12 г/дл; недостаточное питание; длительная нейтропения или ФН в анамнезе; отсутствие антимикробной профилактики; ECOG ≥2; открытые раны или раневая инфекция; недавние обширные хирургические вмешательства; женский пол; химиолучевая терапия; цитопения вследствие опухолевого поражения костного мозга; ВИЧ инфекция) рекомендована первичная профилактика фебрильной нейтропении препаратами Г-КСФ группы L03AA Колониестимулирующие факторы по ATX классификации [147].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. профилактическое назначение колониестимулирующих факторов (Г-КСФ): филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей.

• Пациентам c ЛКМ после зафиксированного ранее эпизода ФН, дозолимитирующей афебрильной нейтропении (после единственного эпизода удлинения интервалов между курсами и/или редукции дозы) рекомендована вторичная профилактика фебрильной нейтропении препаратами Г-КСФ группы L03AA Колониестимулирующие факторы по ATX классификации [147].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. профилактическое назначение колониестимулирующих факторов (Г-КСФ): филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или пэгфилграстим в дозе 6 мг или эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, неменее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей.

• Пациентам c ЛКМ с планируемыми интенсивными режимами химиотерапии рекомендуется устанавливать центральный венозный катетер для проведения ХТ и сопроводительной терапии (см. раздел 7.11) [148].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Пациентам с ЛКМ с выявленной симптоматической гипогаммаглобулинемией (перенесенная тяжелая инфекция, IgG <4 г/л) рекомендовано проведение заместительной терапии #иммуноглобулином человека нормальным** 0,2-0,4 г/кг в/в каждые 3-4 недели в течение 12 месяцев для лечения вторичного иммунодефицита [150,151].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий. терапия проводится под контролем уровня IgG каждые 6 месяцев, пересмотр дозы #иммуноглобулина человека нормального** каждые 6 месяцев. После завершения терапии проводится пожизненное мониторирование уровня IgG 1 раз в год, в случае повторного снижения IgG <4 г/л проводятся повторные курсы заместительной терапии аналогичным препаратом в аналогичном режиме в течение 12 месяцев.

• Пациентам с ЛКМ и факторами риска тромботических осложнений с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется применение антикоагулянтов (В01 Антитромботические средства по АТХ классификации), методов физического воздействия (эластическая компрессия нижних конечностей, прерывистая пневмокомпрессия нижних конечностей) [152, 153].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с ЛКМ при проведении цитотоксической химиотерапии при риске развития мукозита или при развитии мукозита рекомендуется с профилактической и лечебной целью применение глюкокортикоидов, соматостатина и аналогов, противодиарейных, кишечных противовоспалительных и противомикробных препаратов, противопротозойных препаратов, антибиотиков гликопептидной структуры, местных анестетиков, антидепрессантов, установка назогастрального зонда [154,155].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии. выбор метода профилактики и лечения мукозита определяется степенью тяжести и локализацией поражения.

• Пациентам с ЛКМ при проведении цитотоксической химиотерапии для профилактики водно-электролитных нарушений рекомендуется нутритивная поддержка комплексами микроэлементов для парентерального введения, растворами кристаллических аминокислот, растворами углеводов, жировыми эмульсиями, готовыми сбалансированными смесями для перорального приёма (полимерные, олигомерные) в зависимости от вида нарушения питания [156,157].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1)

• Для пациентов с ЛКМ детородного возраста рекомендуется обсуждать вопрос о возможности криоконсервации спермы или ооцитов/эмбрионов перед началом терапии [157].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Для пациенток с ЛКМ – девочек и молодых женщин, у которых планируется лучевая терапия на подвздошную область, рекомендуется рассмотрение вопроса о необходимости гомолатеральной овариопексии для защиты яичников [158].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий. овариопексия особенно показана, если ожидаемая доза облучения на яичники составит более 5 Гр, так как при этом может возникнуть длительная дисфункция яичника.  Этого можно избежать, если лучевая терапия проводится с противоположных полей в СОД 20 Гр и яичник находится, как минимум, на расстоянии 2 см от границы лучевой области.

При проведении овариопексии нить должна быть обязательно помечена клипсой. Процедура выполняется хирургом после консультации врача-радиолога до начала лучевой терапии на поддиафрагмальную область.

• Пациентам с ЛКМ при проведении цитотоксической химиотерапии, для профилактики тумор-лизис синдрома, при развитии дегидратации, инфекционных, токсических и геморрагических осложнений, электролитных нарушениях, рекомендуется проведение инфузионной терапии [159].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с ЛКМ при проведении цитотоксической химиотерапии, при развитии геморрагических, инфекционных осложнений, анемии, тромбоцитопении, индуцированных проведением интенсивной химиотерапии, или с лечебной целью пациентам с уже имеющимися геморрагическими осложнениями, для возмещения объема при проведении процедур плазмафереза при гиперлейкоцитозе, при выполнении различных манипуляций (трепанобиопсия, спинномозговая пункция, установка ЦВК и пр.) в условиях тромбоцитопении, рекомендуется заместительная гемотрансфузионная терапия тромбоконцентратом, эритроцитной взвесью, свежезамороженной плазмой (СЗП), факторами свертывания крови VIII (B02BD по АТХ классификации), ингибиторами протеаз, аантифибринолитическими средствами (B02A по АТХ классификации) [160] .

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий. При гематологических заболеваниях с известными показаниями к неоднократным трансфузиям компонентов крови (лейкозы, лимфомы, миелодиспластические синдромы, апластическая анемия и др), с целью профилактики нежелательных реакций и осложнений, связанных с трансфузиями, рекомендуется использование компонентов крови со следующими характеристиками:

- лейкоредуцированные – содержание лейкоцитов в дозе переливаемой среды снижено до 1 х 10⁶ клеток;

- облученные эритроциты и тромбоциты (гамма-излучение или рентегновское излучение в дозе 25-50 Гр);

- ограничение использования донорской плазмы путем использования взвешивающих растворов для эритроцитов;

- после исследования донорской крови на маркеры вирусных инфекций посредством молекулярно-биологических методов.

- Основные реакции и осложнения, связанные с трансфузией (переливанием) компонентов донорской крови представлены в разделе А3 справочная информация.

• Пациентам с ЛКМ при проведении цитотоксической химиотерапии, при развитии токсических и инфекционных осложнений, при электролитных нарушениях, при необходимости проведения парентерального питания, взятия образцов крови и пр. рекомендуется обеспечение сосудистого доступа [161].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

У пациентов с ЛКМ при проведении цитотоксической химиотерапии, в межкурсовых интервалах, после трансплантацаии ГСК, при проведении таргетной и клеточной терапии могут развиваться различные критические состояния вследствие разнообразных причин. Критическими синдромами, требующими перевода в ОРИТ являются: сепсис, септический шок (СШ), ОДН, ОПН, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому или геморрагическому типу, синдром массивного лизиса опухоли, жизнеугрожающее нарушение сердечного ритма, массивное желудочно-кишечное кровотечение. Для лечения жизнеугрожающих осложнений у гематологических пациентов в ОРИТ чаще всего используют следующие методы поддержания жизнеобеспечения: ИВЛ у 50-66% больных; вазопрессорная терапия у 8-75,6% больных, заместительная почечная терапия у 3,2-61% больных [163,164].

3.6. Оценка ответа на лечение

• Всем пациентам с ЛКМ после каждого цикла химиотерапии и после индукционного курса лечения, а также после завершения всей программы лечения (химио- или химиолучевой терапии, поддерживающей терапии и т. д.) рекомендуется оценка ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение лимфом (см. раздел 7.2 данных рекомендаций) [18,165].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии. Дополнительное обследование в процессе индукционного курса для оценки эффекта терапии проводится при наличии показаний – подозрении на недостаточную эффективность.

Оценка ответа на лечение проводится в соответствии с обновленными критериями, предложенными Международной рабочей группой по лимфомам в 2007 году [164].

Полная ремиссия (ПР):

1. Полное исчезновение всех проявлений заболевания, в том числе выявляемых при помощи лабораторных и лучевых методов диагностики, а также клинических симптомов, если они имели место до начала лечения.

2. Размеры лимфатических узлов:

   1. ≤1,5 см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были больше 1,5 см

   2. ≤1,0 см по наибольшему диаметру, если до начала лечения размеры лимфатических узлов были 1,5-1,1 см

3. Печень, селезенка, если были увеличены до начала лечения, не пальпируются, по данным лучевых методов объемные образования в них не выявляются.

4. Костный мозг без признаков опухолевого поражения. Если результат морфологического исследования костного мозга неоднозначный, наличие или отсутствие поражения должно определяться иммуногистохимически.

ПР считается подтвержденной, если достигнутый эффект сохраняется не менее 2 недель или констатируется дальнейшее улучшение.

Неуверенная полная ремиссия (ПРн) констатируется только у пациентов, которым не выполнялась ПЭТ-КТ для оценки эффекта:

• Остаточные изменения, выявляемые только при помощи лучевых методов исследования (особенно это касается остаточных объемных образований в месте массивного опухолевого поражения, чаще всего в средостении), в случае сокращения опухоли более чем на 75% от исходных размеров по сумме двух наибольших её диаметров. Эти остаточные изменения не должны увеличиваться в течение более чем 3 месяцев.

• По другим показателям – соответствие критериям полной ремиссии.

Частичная ремиссия (ЧР):

1. Уменьшение суммы диаметров всех измеряемых очагов (лимфоузлов и/или очагов экстранодального поражения) не менее чем на 50%. Если размеры пораженных очагов менее 3 см по наибольшему диаметру, то 2 наибольших очага должны уменьшиться не менее, чем на 50% по наибольшему диаметру. При наличии более чем 6 очагов поражения более 3 см, достаточна оценка 6 наибольших очагов, доступных четкому измерению в двух перпендикулярных направлениях. При наличии медиастинальных и/или ретроперитонеальных очагов поражения, они обязательно должны учитываться при измерении.

2. Отсутствие новых очагов поражения, отсутствие признаков увеличение какого-либо из ранее диагностированных очагов поражения.

3. В случае исходного поражения костного мозга, статус костного мозга для определения ЧР не значим. Однако при сохранении поражения костного мозга в процессе и/или после завершения лечения, обязательно уточнение характеристики опухолевых клеток. Пациенты с исходным поражением костного мозга, у которых после завершения лечения клинически диагностируется ПР, но при этом сохраняется поражение костного мозга или костный мозг не может быть оценен, относятся к ЧР.

Стабилизация

Показатели опухоли не соответствуют ни критериям ПР или ЧР, ни критериям прогрессирования.

Рецидив (после ПР) или прогрессирование (после ЧР или стабилизации)

1. Появление новых очагов (увеличение лимфатических узлов или объемных образований экстранодальных локализаций) более 1,5 см в наибольшем измерении в процессе или после завершения лечения, вне зависимости от изменения размеров других очагов поражения.

2. Увеличение как минимум одного уже известного очага более чем на 25% от минимального. Для очагов менее 1 см в наибольшем измерении – увеличение до 1,5 см и более.