Острый промиелоцитарный лейкоз
Применяется · Размещена 2025-05-21
Ассоциация онкологов России, Ассоциация содействия развитию гематологии, трансфузиологии и трансплантации костного мозга "Национальное гематологическое общество"
МНН в разделе лечения
Разбор МНН ещё не завершён. Ниже показаны только уже проверенные результаты.
Лечение
3. Лечение
Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.
Схемы лечения с указанием режимов дозирования – см. приложение А3.1
3.1. Основные принципы лечения ОПЛ
Рекомендуется пациентам при возникновении подозрений на ОПЛ клиническую ситуацию и любые действия в отношении пациента расценивать как неотложные и незамедлительные, в том числе до генетического подтверждения диагноза начинать сопроводительную терапию, направленную на коррекцию гемостаза, и специфическую терапию #третиноином** в дозе 45 мг/м2 в сутки до полной ремиссии (см. раздел 3.2. «Первичные действия по проведению сопроводительной терапии при подозрении на диагноз ОПЛ» и раздел 3.3.3. «Лечение коагулопатии») [1–3,5,37].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: хотя существует общий консенсус в отношении необходимости молекулярно-генетического подтверждения диагноза ОПЛ, дифференцирующая (таргетная) и сопроводительная терапия должны быть начаты до получения результатов генетических тестов. Необходимо учитывать любые подозрения на ОПЛ: наличие у пациента тяжелой коагулопатии, геморрагического синдрома, лейкопении, характерной морфологической картины бластных клеток. Во всех таких случаях следует начинать терапию #третиноином** немедленно и продолжать ее до момента подтверждения диагноза или его опровержения на основе генетического исследования.
Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ индукционная терапия, включающая сочетанное применение #третиноина** в дозе 45 мг/м2 в сутки и антрациклинов с цитарабином** или без него (стандартный подход, см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома: схема лечения ОПЛ по программе AIDA/mAIDA) либо третиноина** и мышьяка триоксида (альтернативный подход, см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома: Схема лечения ОПЛ по программе ATO + ATRA) [1–3,5,37].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: всем пациентам независимо от инициального лейкоцитоза курс ХТ должен быть начат не позднее 3-го дня от начала лечения #третиноина**. Пациентам с числом лейкоцитов ≥ 10 × 109/л курс противоопухолевыми препаратами начинают одномоментно с #третиноином**. Оптимальным днем начала курса ХТ для пациентов с числом лейкоцитов < 10 × 109/л может считаться 2-й день от начала приема #третиноина**, поскольку к этому времени уже должен быть подтвержден диагноз ОПЛ и вероятность развития раннего ретиноидного синдрома крайне мала.
3.2. Первичные действия по проведению сопроводительной терапии при подозрении на диагноз ОПЛ
Сопроводительная терапия, направленная на коррекцию гемостаза
Внутримозговые кровоизлияния, легочные и другие кровотечения являются частыми жизнеугрожающими осложнениями ОПЛ вследствие грубых коагуляционных нарушений. Эти осложнения не только становятся наиболее частой причиной смерти на ранних этапах индукционной терапии, но нередко развиваются до установления диагноза ОПЛ и начала терапии [21,22].
Рекомендуется всем пациентам начало сопроводительной терапии, направленной на коррекцию коагулопатии, начинать немедленно при минимальном подозрении на ОПЛ [23,24].
Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: терапия должна включать трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП), криопреципитата, концентрата тромбоцитов для поддержания уровня концентрации фибриногена > 2 г/л и количества тромбоцитов > 50 × 109/л. Мониторинг этих показателей должен выполняться по крайней мере 1 раз в день (при необходимости – чаще). Такая терапия должна продолжаться в течение всего периода индукционной терапии до исчезновения всех клинических и лабораторных признаков коагулопатии. Следует обращать внимание на факторы, повышающие риск развития фатальных кровоизлияний и кровотечений. Эти факторы следующие: уже состоявшееся или активное кровотечение, гипофибриногенемия (< 1,0 г/л), повышение уровня продуктов деградации фибрина или D-димеров в сочетании с увеличением протромбинового времени или активированного частичного тромбопластинового времени, а также гиперлейкоцитоз, наличие бластных клеток в ПК, высокий уровень креатинина, плохой соматический статус. Следует избегать катетеризации центральных вен, спинномозговых пункций и других инвазивных процедур (например, бронхоскопии) перед началом терапии и в период ИР в связи с высоким риском геморрагических осложнений. Проведение интратекальной химиотерапии и инвазивных методом обследования и лечения требует поддержания количества тромбоцитов ≥ 100 × 109/л. Установка центрального венозного катетера должна выполняться опытными врачами только после коррекции коагуляционных нарушений. Кроме того, прокоагуляционный статус при ОПЛ может не только приводить к увеличению риска геморрагических осложнений, но и увеличивать риск тромбозов. Преимущество от использования гепарина натрия**, транексамовой кислоты**, аминокапроновой кислоты**, других антикоагулянтов (B01A: Антитромботические средства) или ингибиторов фибринолиза спорно и не доказано, и эти препараты не должны использоваться вне клинических испытаний. Есть также сообщения о случаях использования рекомбинантного фактора свертывания крови VII** в случае тяжелого, жизнеугрожающего кровотечения [25,26].
3.3. Лечение пациентов с впервые установленным диагнозом ОПЛ
3.3.1. Специфическая (таргетная, целенаправленная) терапия индукции ремиссии
Рекомендуется пациентам c впервые выявленным ОПЛ терапия индукции ремиссии, представляющая собой одновременное применение дифференцирующего лечения (#третиноин** в дозе 45 мг/м2 в сутки) и цитостатического воздействия, включающего высокие дозы антрациклинов (L01DB: Антрациклины и родственные соединения) и цитарабина** (могут применяться режимы AIDA, 7+3 или другие – см. приложение А 3.1.) для оптимальной терапии и достижения хороших результатов лечения [27,37].
Уровень убедительности рекомендации ‒ A (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: самые первые рандомизированные исследования по сочетанному применению #третиноина** и ХТ показали безусловные преимущества данного подхода перед стандартной ХТ: французская группа продемонстрировала в рандомизированном исследовании APL-91, что процент достижения ремиссии в группе, где с ХТ применялась и #третиноин**, составил 91% в сравнении с 81% в группе ХТ. Анализ долгосрочной эффективности лечения этих же пациентов показал, что четырехлетняя бессобытийная выживаемость пациентов, которым проводилась ХТ совместно с #третиноином**, составила 62% в сравнении с 15% у пациентов, у которых была только ХТ (p < 0,0001) [28]. Однозначных жестких рекомендаций по выбору программы ХТ нет. Большинство исследователей склоняются к применению риск-адаптированного испанского протокола AIDA, поскольку при одинаковой эффективности у него существенно меньшие показатели токсичности. [27].
Рекомендуется пациентам с ОПЛ низкого риска при наличии возможности применение в индукционной терапии комбинации третиноина** и мышьяка триоксидом (см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома: Схема лечения ОПЛ по программе ATO + ATRA)) [27].
Уровень убедительности рекомендации ‒ A (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: частота достижения ПР в этих клинических исследованиях, оценивавших эффективность терапии мышьяка триоксидом, варьировала от 86 до 95%. Однако следует отметить, что мышьяка триоксид сочетался с терапией третиноином** и/или ХТ. [30–34].
Поскольку мышьяка триоксид стали широко применять в качестве терапии как 2-й, так и 1-й линии у пациентов с ОПЛ, то побочным эффектам, возникающим вследствие его использования, постоянно уделяют существенное внимание. К серьезным осложнениям относят синдром дифференцировки опухолевых клеток ОПЛ, развитие гиперлейкоцитоза, удлинение QT/QTc-интервала, периферическую полинейропатию, повреждение печени и почек [33,34].
Рекомендуется продолжить лечение #третиноином** до констатации полной гематологической ремиссии [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Не рекомендуется менять стандартную индукционную терапию в зависимости от выявления маркеров, которые рассматриваются как факторы неблагоприятного прогноза (такие как вторичные хромосомные нарушения, мутация в гене FLT3, экспрессия CD56 и bcr3-вариант транскрипта PML/RARA) [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Не рекомендуется модифицировать лечение, основываясь на обнаружении бластных клеток в КМ, даже на 50-й и более день лечения (поздняя терминальная дифференцировка) и при выявлении химерного гена с помощью цитогенетического или молекулярного анализа в эти же сроки [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ с вариантной транслокацией, отличной от PML-RARA, проводить лечение #третиноином** и/или мышьяка триоксидом только при наличии чувствительности к данным препаратам [1].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Комментарии: случаи ОПЛ с вариантной транслокацией крайне редки. Если для ОПЛ с транслокацией ZBTB16-RARA зарегистрировано чуть более 30 случаев, то количество описаний остальных исчисляется единицами. Поэтому тактика противоопухолевой и сопроводительной терапии для варинатных ОПЛ разработана слабо. Можно сказать, что использование третиноина и мышьяка триоксида является оправданным только при наличии к ним чувствительности. При наличии резистентности пациентам должна рассматриваться терапия на основе применения венетоклакса и гипометилирующих препаратов. Например, описаны случаи эффективности терапии ОПЛ с транслокацией RARA::HNRNPCP2, RАRА::THRAP3, PLZF-RARA венетоклаксом в сочетании с гипометилирующей терапией, при транслокации STAT5B::RАRА – сочетания венетоклакса и химиотерапии. Также есть сообщения о возможности достижения полной ремиссии при ОПЛ с транслокацией ZBTB16-RARA при использовании монотерапии венетоклакса [153-157]. Данные о чувствительности ОПЛ с вариантными транслокациями к дифференцирующей терапии представлены в приложении А 3.5.
3.3.2. Лечение коагулопатии
Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ в процессе индукционной терапии применять трансфузионную терапию концентратами тромбоцитов для поддержания уровня тромбоцитов крови ≥ 50 × 109/л и СЗП/криопреципитатом для поддержания уровня фибриногена > 2 г/л, протромбинового индекса ‒ > 70% [131, 132].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: использование #третиноина** не отменило агрессивной заместительной терапии компонентами крови, а лишь несколько уменьшило объемы используемых трансфузионных средств.
Не рекомендуется использовать в рутинной практике гепарин натрия**, транексамовую кислоту**, другие антикоагулянты или ингибиторы фибринолиза, так как их преимущество остается спорным [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации – С (уровень достоверности доказательств – 5)
3.3.3. Лечение гиперлейкоцитоза
Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ с гиперлейкоцитозом (лейкоциты более 50 × 109/л) на фоне программы ХТ начало введение антрациклинов с первого дня терапии #третиноином** [1–3,5,35].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с верифицированным ОПЛ с гиперлейкоцитозом (лейкоциты более 50 × 109/л) на фоне программы ХТ проведение плазмаферезов (плазмаобменов до 1,5-2 л) [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: выполнение плазмаферезов показано не только в качестве процедуры, направленной на профилактику и лечение синдрома распада опухоли, но также и на коррекцию коагуляционных осложнений (ДВС-синдром).
Рекомендуется пациентам с ОПЛ с гиперлейкоцитозом в случае неэффективности циторедуктивной терапии антрациклинами использование лейкоцитафереза при условии максимально возможного контроля геморрагического синдрома [3].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
3.3.4. Лечение побочных эффектов #третиноина** и мышьяка триоксида. Профилактика и лечение синдрома дифференцировки опухолевых клеток
Рекомендуется всем пациентам подбирать индивидуально режим терапии #третиноином** и мышьяка триоксидом, при необходимости его изменять для уменьшения побочного действия препарата и предотвращения развития или уменьшения проявлений ДС (см. приложения А 3.2., А3.3.) [35].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ при увеличении количества лейкоцитов > 10 × 109/л на фоне терапии назначать #дексаметазон** в дозе 4 мг 2 раза в сутки внутривенно (в/в) в течение 2-3 дней с целью профилактики развития ДС [62].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется у пациентов с ОПЛ из группы низкого риска, получающих терапию #третиноином** и #мышьяка триоксидом, в случае увеличения количества лейкоцитов более 10 х 109/л на фоне курса индукции применять #гидроксикарбамид** в дозе 2 г в день до снижения количества лейкоцитов менее 10 х 109/л [1,3].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется у пациентов с ОПЛ в случае увеличения количества лейкоцитов более 10х109/л на фоне дифференцировочного синдрома применять #гидроксикарбамид** в дозе 2 г в день до снижения количества лейкоцитов менее 10х109/л [1,3].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ при увеличении количества лейкоцитов на фоне терапии, сопровождающегося выраженными болями в костях и осслагиями, проводить циторедуктивную терапию [62].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5
Комментарии: в случае возникновения клинически значимого лейкоцитоза с целью иторедукции назначается цитарабин, 100 мг в/в 2 раза в день (не более 3 введений). При неэффективности циторедукции возможна временная отмена дифференцирующей терапии.
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ с минимальными подозрениями на начало развития ДС незамедлительное назначение #дексаметазона** в дозе 10 мг/м2 2 раза в сутки внутривенно до купирования ДС [35].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: введение #дексаметазона** даже при малейшем подозрении на ДС является стандартным подходом к лечению ДС, несмотря на то что прямые доказательства тому, что профилактическое введение глюкокортикоидов снижает летальность, связанную с этим синдромом, отсутствуют.
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ проводить строгий контроль диуреза и агрессивную диуретическую терапию в связи с высоким риском развития отечного синдрома и объемной перегрузки [171,172].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: применение #третиноина и мышьяка триоксида может вызывать значительную задержку жидкости, которая в сочетании с необходимыми при ОПЛ массивными трансфузиями концентрата тромбоцитов, свежезамороженной плазмы, а также внутривенных инфузий, что может привести к отечному синдрому и, как следствие, легочной и полиорганной недостаточности, что может потребовать проведения искусственной вентиляции легких и заместительной почечной терапии. Кроме того, возможно развитие острого почечного повреждения, связанного с синдромом распада опухоли и назначением нефротоксичных препаратов. В таком случае важно строго контролировать наличие периферических отеков, свободной жидкости в полостях, объемы вводимой и выводимой жидкости, массу тела в динамике и величину центрального венозного давления (при наличии центрального венозного катетера). При признаках отрицательного диуреза или отечного синдрома необходимо проведение терапии петлевыми диуретиками под контролем артериального давления и концентрации электролитов в сыворотке крови. Важно дифференцировать изолированный отечный синдром от дифференцировочного синдрома, в симптомокомплекс которого тоже может входить наличие отеков, так как в первом случае назначение глюкокортикостероидных гормонов необоснованно.
Рекомендуется временное прекращение специфической терапии (#третиноин** и/или мышьяка триоксид) только в случаях тяжело протекающего ДС [1–3,5,35].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
3.3.5. Оценка эффективности индукционной терапии
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ выполнить цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) после окончания программы индукции ремиссии, для оценки ответа на лечение [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: У пациентов с ОПЛ после курса ХТ наблюдается две волны выхода из агранулоцитоза. Первое контрольное цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмму) следует выполнять не ранее завершения второй волны выхода, в среднем на 30-й день после завершения курса ХТ. Более ранний анализ пунктата КМ может привести к ложному подсчету процента бластных клеток, продолжающих дифференцироваться опухолевых клеток, которые через 7-10 дней полностью исчезнут из КМ. Таким образом, первое цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) осуществляется в среднем на 30-й день после последнего введения идарубицина** (то есть на 36-40-й день от начала курса) или при окончательном восстановлении показателей ПК.
У пациентов, индукционное лечение которым выполняют мышьяка триоксидом в сочетании с #третиноином**, описанная выше закономерность отсутствует.
Не рекомендуется менять стандартную терапию в зависимости от достижения или недостижения молекулярной ремиссии после индукционной терапии [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: положительный результат ПЦР на этой стадии может отражать задержку созревания опухолевых клеток, а не истинную резистентность.
3.4. Консолидирующая терапия
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, завершившим индукционный этап лечения, применение консолидирующей терапии с включением #третиноина** для снижения вероятности развития рецидива заболевания [1–3,5,36].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Комментарий: применение #третиноина** в стандартной дозе (45 мг/м2 в день) в течение 15 дней в сочетании с ХТ в период консолидирующего лечения снижает риск развития рецидива [37]. Российская группа по лечению ОЛ рекомендует применение #третиноина** на всех этапах терапии ОПЛ [4].
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, получавшим на индукционном этапе #третиноин** и ХТ, проводить 3 курса консолидации, включающей антрациклины (L01DB: Антрациклины и родственные соединения) (#идарубицин**, даунорубицин** и митоксантрон**) (см. приложение А 3.1.) [27].
Уровень убедительности рекомендации ‒ А (уровень достоверности доказательств ‒ 2)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ высокого риска, получавшим на индукционном этапе #третиноин** и ХТ, проводить консолидацию с включением по крайней мере 1 курса ХТ со стандартными или средними дозами цитарабина** (см. приложение А 3.1.) [38].
Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 3)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, получавшим на индукционном этапе третиноин** и мышьяка триоксид, проводить консолидацию также комбинацией #третиноина** и мышьяка триоксида (см. приложение А 3.1.) [33,34].
Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 2)
Комментарий: в настоящее время проведены рандомизированные проспективные исследования, которые доказали высокую эффективность мышьяка триоксида при низкой токсичности в лечении пациентов с ОПЛ из группы низкого риска. В этих исследованиях были предусмотрены четыре 4-недельных курса консолидации мышьяка триоксида и восемь 2-недельных курсов #третиноином** [33,34].
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, завершившим программу консолидирующей терапии, молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене PML-RARА методом ПЦР с чувствительностью по крайней мере 1 × 10‒4 по КМ для оценки молекулярной ремиссии [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
3.5. Поддерживающая терапия
Рекомендуется у пациентов с ОПЛ, завершивших программу индукции и консолидации ремиссии без применения мышьяка триоксида, проводить поддерживающее лечение #третиноином**, #метотрексатом** и меркаптопурином** в течение двух лет либо до констатации рецидива [29,39].
Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств ‒ 2)
Комментарии: поддерживающая терапия меркаптопурином** в дозе 50 мг/м2 внутрь 1 раз в день постоянно (молоком не запивать) и #метотрексатом** в дозе 15 мг/м2 п/к или в/м 1 раз в неделю начинается через 30 дней после последнего курса консолидации. #третиноин** ‒ в течение 2 нед. (1-15-й дни) и применяется 1 раз в 3 мес. [4]. ХТ прекращается через 2 года от момента завершения консолидации, если в течение всего периода наблюдения не были определены молекулярные рецидивы.
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ, получающим поддерживающую терапию, регулярное выполнение общего (клинического) анализа крови (ПК) с подсчетом лейкоцитарной формулы и исследованием уровня ретикулоцитов и тромбоцитов для своевременной модификации доз цитостатических препаратов (L01: Противоопухолевые препараты) [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ, получающим поддерживающую терапию, с частотой 1 раз в 3 мес выполнять цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмму) а также молекулярно-генетическое исследование гена PML::RARА методом ПЦР с чувствительностью по крайней мере 1 × 10‒4 по КМ для контроля МОБ и своевременной диагностики рецидива [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: при констатации молекулярного рецидива (дважды позитивный ответ ПЦР или сочетание ПЦР и FISH), возникшего на фоне поддерживающего лечения, терапия меняется.
3.6. Профилактика и терапия нейролейкемии
Поражение центральной нервной системы (ЦНС) является самым частым экстрамедуллярным очагом при ОПЛ. Так, по крайней мере около 10% гематологических рецидивов сопровождаются вовлечением ЦНС. Поэтому возможность вовлечения ЦНС следует рассматривать у любого из пациентов с ОПЛ с неврологическими симптомами, и она должна быть исключена у всех пациентов с рецидивом [2].
Рекомендуется пациентам с ОПЛ высокого риска, с ранее диагностированной нейролейкемией, интракраниальными кровоизляниями в дебюте, а также пациентам с рецидивом ОПЛ при условии купирования коагуляционных нарушений выполнить спинномозговую пункцию для проведения общего (клинического) анализа спинномозговой жидкости и цитологического исследования клеток спинномозговой жидкости и профилактики нейролейкемии [62].
Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств ‒ 3)
Комментарии: Желательно поддерживать число тромбоцитов перед выполнением спинномозговой пункции 30x109/л и выше. Если уровень тромбоцитов не удается повысить до 30 x 109/л и выше, при отсутствии клинических признаков поражения центральной нервной системы от пункции можно воздержаться до повышения тромбоцитов в гемограмме выше 30 x 109/л.
Если у пациента определяется лейкоцитоз, первую спинномозговую пункцию следует отложить до редукции числа лейкоцитов менее 10 x 109/л.
Рекомендуется пациентам с ОПЛ с диагностированной нейролейкемией проведение терапии нейролейкемии – выполнение спинномозговых пункций с интратекальными введением стандартного набора препаратов (#метотрексат** вводится в дозе 12,5 мг/м2, максимальная доза ‒ 15 мг, концентрация его в растворе должна быть 1,5 мг/мл, то есть объем раствора должен составлять 10 мл; цитарабин** 20 мг/м2, объем раствора должен составлять 3 мл; #дексаметазон** 4 мг, объем раствора должен составлять 3 мл) с интервалом каждые 3 дня. После нормализации показателей ликвора должно быть сделано минимум 3 пункции с таким же интервалом между введениями [35, 62].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Нейролейкемию диагностируют при обнаружении в спинномозговой жидкости, полученной при первой диагностической спинномозговой пункции, любого количества бластных клеток при любом цитозе или цитоза 15/3 и более (т.е. более 5 клеток в 1 мкл).
Рекомендуется пациентам с рецидивом ОПЛ с нейролейкемией, после достижения ремиссии интратекальному введению метотрексата, цитарабина и дексаметазона, проведение краниального облучения [149].
Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: фракционированное облучение головы в суммарной дозе 24 Гр может рассматриваться для профилактики нейролейкемии у тех пациентов с рецидивом ОПЛ, у кого была достигнута ремиссия (достижение нормального клеточного состава спинномозговой жидкости по данным цитологического исследования ликвора и отсутствия клеток с аберрантным иммунофенотипом по данным проточной цитометрии) после системной и интратекальной терапии.
Рекомендуется пациентам с ОПЛ с нейролейкемией, рефрактерной к интратекальному введению метотрексата, цитарабина и дексаметазона, добавление к противоопухолевой терапии мультикиназного ингибитора #сорафениба** (L01E: Ингибиторы протеинкиназы) [151].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Комментарии: была продемонстрирована способность #сорафениба** проникать через гематоэнцефалический барьер с достижением терапевтических концентраций, благодаря чему он может быть использован в случаях с рефрактерной нейролекемией. В многоцентровом исследовании была показана эффективность сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 8 недель: из 27 пациентов с острыми лейкозами и рефрактерным поражением ЦНС у 21 была достигнута санация ликвора. Трое из 27 были пациентами с ОПЛ: у всех была достигнута ремиссия нейролейкемии. Эффективность сорафениба в этом исследовании не была связана с наличием мутации в гене FLT3.
Рекомендуется для лечения рецидивов ОПЛ с вовлечением ЦНС, рефрактерных к терапии мышьяка триоксидом и интратекальным введениям, использование #венетоклакса** как в монотерапии, так и в сочетании с азацитидином [60,61].
Комментарии: есть сообщение об эффективности применения венетокласка у пациента с рецидивом ОПЛ с рефрактерным вовлечением ЦНС, у которого через две недели терапии венетоклаксом, сочетанной с интратекальными введениями химиопрепаратов, была достигнута санация ликвора. При этом было показано, что венетоклакс может пересекать гематоэнцефалический барьер и его концентрация в ликворе составляет приблизительно 1/1000 от концентрации в плазме. Также в сообщении Y.Li и др. комбинированная терапия венетоклаксом в дозе 400 мг в сутки (постепенное увеличение дозы с 100 до 400 мг за 3 дня) в течение 21 дня и азацитидином в дозе 75 мг/м2 в сутки в течение 7 дней позволила достичь ремиссии у пациента с рецидивирующей формой ОПЛ с поражением ЦНС.
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ высокого риска, с ранее диагностированной нейролейкемией, интракраниальными кровоизлияниями в дебюте, а также пациентам с рецидивом ОПЛ после достижения первой ПР профилактика нейролейкемии интратекальным введением #метотрексата** 15 мг, цитарабина** 30 мг и #дексаметазона** 4 мг (введение лекарственных препаратов в спинномозговой канал) [62].
Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств ‒ 3)
Комментарий: поскольку большинство ЦНС-рецидивов возникает у пациентов с гиперлейкоцитозом, некоторые исследователи включают профилактику вовлечения ЦНС у пациентов группы высокого риска. Для таких пациентов целесообразно отложить профилактику нейролейкемии до момента достижения ПР, так как в период индукционной терапии очень высок риск осложнений, связанных со спинномозговой пункцией. Пациентам выполняется 5 спинномозговых пункций (с последовательным введением 3 препаратов) в период курсов индукции/консолидации, затем 1 раз в 3 мес на фоне поддерживающей терапии. [4].
Не рекомендуется профилактика нейролейкемии у пациентов с ОПЛ низкого риска, т. е. если исходное число лейкоцитов не превышало 10 × 109/л [40].
Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств ‒ 3)
3.7. Особые случаи ОПЛ
3.7.1. Пациенты старшей возрастной группы
Рекомендуется пациентов старше 60 лет в хорошем соматическом статусе лечить так же, как и остальных пациентов с ОПЛ с учетом коррекции доз цитостатических препаратов (L01: Противоопухолевые препараты) [41].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Комментарий: в отличие от других форм ОМЛ, ОПЛ у пожилых пациентов выявляется сравнительно редко и имеет относительно благоприятный исход. Эффективность лечения пожилых пациентов с ОПЛ сопоставима с таковой у молодых. Кроме того, пожилых пациентов чаще всего относят к группе низкого риска по сравнению молодыми. Однако у пожилых лиц значительно выше показатели токсичности, обусловленной терапией (более высокая частота развития сепсиса и увеличение смертности, связанной с лечением). Российская исследовательская группа рекомендует применять у пожилых пациентов протокол AIDA, в котором предусмотрено снижение дозировок антрациклинов (L01DB: Антрациклины и родственные соединения) [4].
Рекомендуется пациентам с ОПЛ из группы высокого риска старше 60 лет или с сопутствующей кардиальной патологией, получающим терапию #третиноином** и #мышьяка триоксидом, для проведения циторедукции использовать сниженную дозу #идарубицина** 8 мг/м2 [62].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
3.7.2. Пациенты с тяжелой сопутствующей патологией
Рекомендуется пациентам с тяжелой сопутствующей патологией рассмотреть возможность лечения комбинацией третиноина** и мышьяка триоксида без использования цитостатических препаратов (см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома: Схема лечения ОПЛ по программе ATO + ATRA)) [1–3,5,36].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Комментарий: было разработано несколько альтернативных подходов в лечении пациентов с ОПЛ, направленных на сведение к минимуму применения ХТ. Большинство из них основаны на применении третиноина** и мышьяка триоксида с минимальной ХТ или без ХТ. Эти подходы могут быть использованы у пожилых и молодых пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, которым интенсивная ХТ противопоказана (например, у пациентов с кардиальной патологией или другой серьезной органной патологией). Как и при терапии третиноином** с антрациклинами (L01DB: Антрациклины и родственные соединения), целью лечения у таких пациентов должно быть достижение молекулярной ремиссии с постоянным мониторингом МОБ с целью определения необходимости в дополнительной терапии.
Рекомендуется пациентам с ОПЛ из группы высокого риска, которым невозможна терапия антрациклинами (идарубициин, даунорубицин) и антрацендионами (митоксантрон) из-за кардиальной патологии, сопровождающейся снижением фракции выброса левого желудочка, рассмотреть терапию третиноином**, мышьяка триоксидом и #гемтузумабом озогамицином без использования химиопрепаратов (см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промиелоцитарного синдрома) [3].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Комментарий: кардиотоксичность, связанная с антрациклинами, основывается на субклиническом повреждении клеток миокарда, прогрессирующего до бессимптомного снижения фракции выброса левого желудочка, а затем и до сердечной недостаточности. Клинические проявления могут возникнуть в любой момент после лечения вследствие неспособности сердца компенсировать первоначальное повреждение. В редких случаях острая кардиотоксичность может развиться в любое время во время или вскоре после лечения антрациклинами и, как правило, обратима после отмены препарата.
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, которым невозможна терапия мышьяка триоксидом из-за удлинения интервала QT, не корректирующегося симптоматической терапией, рассмотреть терапию третиноином** и #гемтузумабом озогамицином (см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома) [3].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
3.7.3. Лечение ОПЛ при беременности
Рекомендуется пациенткам при диагностике ОПЛ в течение I триместра беременности выполнить искусственное прерывание беременности по медицинским показаниям [42,44].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Комментарии: #третиноин** обладает высоким тератогенным действием и запрещена для использования в I триместре беременности.
Не рекомендуется беременным пациентка с ОПЛ применять производные мышьяка (L01XX Прочие противоопухолевые препараты), как высоко эмбриотоксичные, в любом триместре беременности [43,45]
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Рекомендуется у пациенток с ОПЛ в I триместре беременности, не желающих прерывать беременность, в качестве индукции использовать #даунорубицин** в монотерапии или в сочетании с #цитарабином** в дозах, аналогичных таковым при лечении небеременных пациенток (см. приложение А3.1.) [42].
Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 3)
Рекомендуется пациенткам с ОПЛ, диагностированным во II или III триместре беременности, в качестве индукции использовать #третиноин** в комбинации с #идарубицином** (см. приложение А3.1.) [43].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Рекомендуется беременным пациенткам выполнять родоразрешение методом кесарева сечения [43].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: выбор способа родоразрешения определяется состоянием плода, соматическим статусом пациентки, гематологическими показателями и строго в соответствии с акушерскими показаниями. Самопроизвольные роды могут быть выбраны как способ родоразрешения только при наличии у пациентки ремиссии ОМЛ, удовлетворительных показателей общего (клинического) анализа крови, при хорошем соматическом статусе пациентки и состоянии плода.
Рекомендуется беременным пациенткам, получающим лечение по поводу ОПЛ, родоразрешение выполнять в период между курсами (оптимально на 33‒34-й неделе) [43].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Комментарии: несмотря на безопасность ХТ во II и III триместре беременности, ее проведение связано с высоким риском спонтанных абортов и преждевременных родов.
Рекомендуется выполнять еженедельный комплекс исследований для оценки функционального состояния плода с особым вниманием к кардиальной функции на фоне программной ХТ ОПЛ [42].
Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 3)
Рекомендуется при плановом преждевременном родоразрешении на сроке 24-35 нед проводить профилактику синдрома острого респираторного дистресса у новорожденного – в/в введение #дексаметазона** 12 мг 2 введения через 12 часов за 2 суток до родов [46].
Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 3)
Не рекомендуется кормление грудью после родоразрешения на фоне продолжающейся специфической терапии [42].
Уровень убедительности рекомендации ‒ В (уровень достоверности доказательств ‒ 3)
Рекомендуется пациенткам после родоразрешения для подавления лактации проведение терапии каберголином 0,5 мг 1 мг (2 таб.) однократно в первый день после родов, или для подавления установившейся лактации по 0,25 мг (1/2 таб.) 2 р/сут через каждые 12 ч в течение 2 дней (общая доза 1 мг) [135].
Не рекомендуется женщинам с ОПЛ планирование беременности в период лечения #третиноином** во время консолидирующей или поддерживающей терапии (тератогенный эффект #третиноина**) [44].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
3.8. Лечение рецидива ОПЛ
Рекомендуется у пациентов с подтвержденным молекулярным рецидивом ОПЛ (определенным как 2 последовательных ПЦР-положительных анализа со стабильным нарастанием уровня PML/RARA-транскрипта по результатам определения экспрессии pML-RAR-a (количественное)) незамедлительно начать терапию, включающую третиноин** и мышьяка триоксид (см. Приложение А3.1. Протоколы лечения острого промилоцитарного синдрома: Схема лечения ОПЛ по программе ATO + ATRA)), с целью предотвращения развернутого рецидива [47,48].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Комментарии: хотя третиноин** в сочетании с ХТ может быть использована в качестве терапии спасения, схемы на основе мышьяка триоксида в настоящее время считаются 1-й линией лечения рецидива ОПЛ после химиотерапии.
Рекомендуется пациентам без молекулярной ремиссии после завершения курсов консолидации или с рецидивом ОПЛ выбирать противорецидивную терапию в зависимости от ранее проведенного лечения и длительности первой ремиссии [1].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Комментарии: пациентам с рецидивом после терапии третиноином в сочетании с химиотерапией следует лечить с использованием подходов, основанных на использовании мышьяка триоксида. В случае рецидива после терапии третиноином и мышьяка триоксидом рекомендовано использование комбинации третиноина и химиотерапии. Исключением могут быть пациенты с поздним рецидивом (длительность первой ремиссии > 2 лет). При достижении повторной молекулярной ремиссии должна быть рассмотрена возможность выполнения трансплантации стволовых клеток крови (см. 3.11 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ОПЛ).
Рекомендуется для пациентов с рецидивом ОПЛ, протекающим только с поражением ЦНС, индукционная терапия из минимум еженедельного (оптимально 2 раза в неделю) интратекального введения 3 препаратов (#метотрексата** 15 мг, цитарабина** 30 мг и #дексаметазона** 4 мг) до полной элиминации опухолевых клеток из спинномозговой жидкости, затем выполняется от 6 до 10 интратекальных введений в качестве консолидации. Параллельно обязательно должно проводиться системное лечение как при костномозговом рецидиве [144].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Рекомендуется для лечения рецидивов ОПЛ после лечения мышьяка триоксидом использование #бортезомиба** в сочетании с мышьяка триоксидом, #третиноином** и #митоксантроном** [58,59].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 3)
Комментарии: Противорецидивная терапия включает курсы индукции и консолидации. Больным с достигнутой молекулярной ремиссией проводится ауто-ТГСК с обязательной профилактикой нейролейкемии с интратекальным введением #метотрексата** 1 раз в месяц в течение 6 месяцев. В случае невозможности выполнения ауто-ТГСК проводится поддерживающая терапия. В случае проявлений нейротоксичности на терапии #бортезомибом** возможно уменьшение дозы #бортезомиба** до 1 мг/м2 или до 0,7 мг/м2 на введение. Подробная схема протокола представлена в приложении (А 3.1) [58,59].
Рекомендуется для лечения рецидивов ОПЛ, в том числе – экстрамедуллярных, включая рецидивы в ЦНС, рефрактерных к терапии комбинацией мышьяка триоксида, третиноина, бортезомиба и митоксантрона, использование #венетоклакса** 400 мг в сочетании с гипометилирующими препаратами [60,152].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Комментарии: в сообщении Y.Li и др. комбинированная терапия венетоклаксом в дозе 400 мг в сутки (постепенное увеличение дозы с 100 до 400 мг за 3 дня) в течение 21 дня и азацитидином в дозе 75 мг/м2 в сутки в течение 7 дней позволила достичь ремиссии у пациента с рецидивирующей формой ОПЛ с поражением ЦНС. Кроме того, относительно низкая токсичность венетоклакс-содержащих курсов позволяет рассматривать их в качестве альтернативы бортезомиб-содержащему курсу у пожилых и у пациентов с плохим соматическим статусом, а также у пациентов с тяжелой полинейропатией.
Рекомендуется для лечения рецидивов ОПЛ с мутацией в гене FLT3, в том числе – экстрамедуллярных, включая рецидивы в ЦНС, рефрактерных к терапии мышьяка триоксидом, использование ингибиторов FLT3 (L01E: Ингибиторы протеинкиназы) в дозах и режимах, аналогичных для терапии ОМЛ, в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами [150].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 4).
Комментарии: для лечения пациентов с впервые выявленным ОПЛ с мутацией FLT3, ингибиторы тиразинкиназ не используются, так как долгосрочные результаты лечения пациентов с мутацией FLT3 третиноином в сочетании с химиотерапией и, в особенности, мышьяка триоксидом, аналогичны результатам лечения пациентов без мутации. Однако, ингибиторы FLT3 могут быть использованы при неэффективности других противоопухолевых препаратов для лечения пациентов с рецидивом ОПЛ. Есть сообщения об эффективности использования гилтеритиниба для лечения резистентного рецидива ОПЛ с эсктрамедуллярным компонентом [150].
3.9. Терапия ОПЛ, индуцированного предшествующей химиотерапией
Рекомендуется лечение пациентов с ОПЛ, индуцированного предшествующей химиотерапией, как пациентов с первичным ОПЛ с поправкой на возможную кардиотоксичность вследствие предшествующей терапии антрациклинами (L01DB: Антрациклины и родственные соединения) и перенесенных инфекционных осложнений [1–3,5,36].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
3.10. Сопроводительная терапия
Рекомендуется всем пациентам сопроводительная терапия для профилактики осложнений на фоне основной терапии [1–3,5].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: с целью лечения гиперурикемии назначают аллопуринол** в дозах, согласно инструкции препарата. Объем вводимой жидкости при ОПЛ (раствор натрия хлорида**, раствор декстрозы**, СЗП, креоприцепитата,, альбумина**, при необходимости, тромбоциты, эритроциты) в течение суток может составлять более 3 л, поэтому необходимы очень жесткий контроль водного баланса и стимуляция диуреза. Также следует помнить, что гиперволемия при ОПЛ может провоцировать более высокий риск легочных осложнений, сердечной недостаточности, имитировать синдром дифференцировки опухолевых клеток.
Важным для купирования осложнений на фоне начала ХТ при гиперлейкоцитозе, особенно на фоне большой волемической нагрузки и коагуляционных нарушений, является выполнение плазмообмена.
Назначение антибактериальных препаратов, противогрибковых препаратов системного действия, противовирусных препаратов регламентируется при ОПЛ теми же правилами, которые используются в лечении ОМЛ. Применение колониестимулирующих факторов при ОПЛ не показано.
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ проводить строгий контроль диуреза и агрессивную диуретическую терапию в связи с высоким риском развития отечного синдрома и объемной перегрузки [171,172].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарий: часто у пациентов с ОПЛ выраженные коагуляционные нарушения и инфекционные осложнения требуют проведения массивных трансфузий компонентов крови и внутривенных инфузий, что может привести к отечному синдрому и объемной перегрузке жидкостью. Кроме того, возможно развитие острого почечного повреждения, связанного с синдромом распада опухоли и назначением нефротоксичных препаратов. В таком случае важно строго контролировать наличие периферических отеков, свободной жидкости в полостях, объемы вводимой и выводимой жидкости, массу тела в динамике и величину центрального венозного давления (при наличии центрального венозного катетера). При признаках отрицательного диуреза или отечного синдрома необходимо проведение терапии петлевыми диуретиками под контролем артериального давления и концентрации электролитов в сыворотке крови. Важно дифференцировать изолированный отечный синдром от дифференцировочного синдрома, в симптомокомплекс которого тоже может входить наличие отеков, так как в первом случае назначение кглюкокортикостероидных гормонов необоснованно.
Не рекомендуется пациентам с ОПЛ назначение филграстима** в связи с высоким риском развития интракраниальных кровоизлияний, за исключением необходимости сбора аутологичных стволовых клеток для выполнения ауто-ТГСК [170, 171].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: анализ медицинской документации 101 пациента с ОПЛ, получавшего терапию в MD Anderson, продемонстрировал, что именно введение филграстима пациентам с ОПЛ с лейкоцитопенией, а не течение заболевания привело к росту количества лейкоцитов. Однако для опухолевых промиелоцитов характерна высокая экспрессия рецептора Г-КСФ, следовательно, воздействие филграстима приводит к стимуляции роста преимущественно опухолевой популяции, а не нормальных миелоидных предшественников. Так как была доказана корреляция между количеством лейкоцитов с коагуляционными нарушениями, назначение филграстима может повысить риск развития жизнеугрожающих кровотечений при ОПЛ.
Рекомендуется всем пациентам при проведении ХТ профилактика и лечение тошноты и рвоты в зависимости от эметогенного потенциала проводимого лечения согласно существующим профильным рекомендациям [52].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуется при возникновении острого или хронического болевого синдрома уточнение этиологии боли; при выявлении очага воспаления – проведение необходимых мероприятий по его лечению согласно соответствующим клиническим рекомендациям (включая при необходимости хирургическое лечение); при исключении инфекционно-воспалительной природы болевого синдрома рекомендуется проведение обезболивающей терапии согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии), в том числе по показаниям ‒ с применением опиоидных анальгетиков, с учетом возможных противопоказаний, связанных с цитопенией, иными клиническими ситуациями [54].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется всем пациентам с ОПЛ воздержаться от проведения инвазивных манипуляций в связи с коагуляционными нарушениями до их купирования [62].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: в том числе следует воздержаться от установки ЦВК в связи с высоким риском образования массивных гематом в области шеи. В условиях плохо контролируемого гемостаза методом выбора обеспечения сосудистого доступа являются ПИЦВК, устанавливаемые через кубитальную или брахиальную вены в полость правого предсердия. ПИЦВК можно безопасно установить даже при самых выраженных нарушениях гемостаза, а высокопоточный ПИЦВК позволяет обеспечить достаточный объем инфузионной терапии [145].
Рекомендуется пациенткам с ОПЛ при развитии маточных кровотечений выполнение общего (клинического) анализа крови и коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза) для определения необходимости назначения B02 Гемостатических средств или проведения трансфузионной терапии [135].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: показания к трансфузиям компонентами донорской крови определяются на основании результатов лабораторных исследований и выраженности геморрагического и анемического синдромов. Из гемостатических средств показано использование транексамовая кислоты** – 250-500 мг внутрь х 3-4 р/день; или внутривенно 1000 мг х 3-4 раза в сутки; апротинин и др [135].
Рекомендуется пациенткам с ОПЛ при развитии маточных кровотечений выполнение ультразвукового исследования матки и придатков трансвагиального и приема (осмотр, консультация) врача-акушера-гинеколога повторного для определения причины кровотечений и объема необходимых диагностических и лечебных манипуляций [135].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациенткам с ОПЛ при развитии маточных кровотечений и неэффективности B02 Гемостатических средств или трансфузионной терапии назначение комбинированных оральных контрацептивов (G03A Гормональные контрацептивы системного действия) [135].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациенткам с ОПЛ при развитии маточных кровотечений и эффективности B02 Гемостатических средств, трансфузионной терапии и комбинированных оральных контрацептивов (G03A Гормональные контрацептивы системного действия) применение хирургических методов остановки маточных кровотечений при условии купирования коагуляционных нарушений [135].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ при развитии внутричерепных кровоизлияний придерживаться общепринятой тактики диагностики и терапии [136].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Не рекомендуется пациентам с ОПЛ при развитии внутричерепных кровоизлияний и наличии показаний для выполнения оперативного вмешательства при условии компенсации коагуляционных нарушений отказ или задержка в выполнении оперативного вмешательства [136].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ при развитии тромботических осложнений придерживаться общепринятой тактики диагностики, терапии и профилактики [137].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, получающим терапию #третиноином** в сочетании с химиотерапией с признаками декомпенсации сердечно-сосудистой патологии снижение дозы антрациклинов (L01DB: Антрациклинов и родственных соединений) [138,139].
Комментарии: при лечении по протоколу AIDA больным из группы низкого риска старше 55 лет или с сопутствующей кардиальной патологией митоксантрон вводится в течение трех дней. Больным из группы высокого риска (инициальный лейкоцитоз ≥ 10 × 109/л) в качестве второго курса консолидации ремиссии проводят курс 5+2 вместо 7+3.
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, получающим терапию #третиноином** и триоксидом мышьяка, избегать назначения препаратов, удлиняющих интервал QT [62].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, получающим терапию #третиноином** и триоксидом мышьяка, при удлинении интервала QTс более 500 мс отменить триоксид мышьяка и проводить симптоматическую терапию до нормализации QT [62].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ проводить диагностику и лечение инфекционных осложнений согласно рекомендациям ведения пациентов с заболеваниями системы крови [140-142].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Не рекомендуется пациентам с ОПЛ проводить первичную противовирусную и антибактериальную профилактику [143].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ проводить первичную противогрибковую профилактику на этапах индукции и консолидации при ожидаемой длительной нейтропении (от 7 дней и более) [143].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: больным ОПЛ противогрибковые препараты (J02 Противогрибковые препараты системного действия) для профилактики назначают в индукции. Профилактика на этапе консолидации химиотерапии также может быть проведена при курсах химиотерапии, приводящих к длительной нейтропении. Препаратом выбора для профилактики является позаконазол** в суспензии (по 200 мг 3 раза после еды).
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, имевшим в анамнезе инвазивный микоз, вызванный плесневыми грибами (инвазивный аспергиллез, мукормикоз и др.), а также диссеминированный инвазивный кандидоз (инвазия в органы), проводить вторичную противогрибковую профилактику во время очередного курса химиотерапии, если ожидается нейтропения от 7 дней и более [143].
Уровень убедительности рекомендаций ‒ C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: вторичная противогрибковая профилактика показана при курсах химиотерапии, сопровождающихся нейтропенией, и при использовании иммуносупресивных препаратов. Для вторичной профилактики назначают препарат, при использовании которого было достигнуто излечение от инвазивного микоза, с 1-го дня послекурсового периода или при количестве гранулоцитов ≤0,5 х 109/л.
3.11. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ОПЛ
Не рекомендуется у пациентов с ОПЛ в первой молекулярной ремиссии выполнять ауто- или алло-ТГСК [1–3,5,36].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Рекомендуется пациентам с рецидивом ОПЛ моложе 45 лет и с хорошим соматическим статусом, у которых получена 2-я молекулярная ПР, рассмотреть возможность выполнения ауто-ТГСК [49].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Комментарии: заготовка аутологичных стволовых клеток производится в перерыве между курсами консолидации при условии достижения пациентом молекулярной ремиссии. Ауто-ТГСК может выполняться только в случае, если в заготовленном аутотрансплантате отсутствует молекулярный маркер. Ауто-ТГСК выполняется после завершения всех курсов консолидации и восстановления показателей крови. Трансплантации предшествует кондиционирование в миелоаблативном режиме с включением #бусульфана** и циклофосфамида** (см. приложение А3.4. Протокол кондиционирования в миелоаблативном режиме при выполнении ауто-ТГСК пациентам с рецидивом ОПЛ) [49].
Рекомендуется пациентам с рецидивом ОПЛ, которым запланировано выполнение ауто-ТГСК, для мобилизации и сбора аутологичных стволовых клеток крови использование филграстима** в дозе 10 мг/кг/сут [130].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Комментарии: в настоящее время принято считать, что минимальным количеством клеток, необходимым для проведения одной аутологичной трансплантации, является 2 × 106 CD34+ клеток/кг веса больного, а оптимальным количеством – значение 3-5 × 106 CD34+ клеток/кг [49].
Рекомендуется у пациентов с ОПЛ, которым была выполнена ауто-ТГСК, проводить поддерживающее лечение #третиноином**, #метотрексатом** и меркаптопурином** в течение года либо до констатации рецидива [49].
Уровень убедительности рекомендации ‒ B (уровень достоверности доказательств ‒ 2)
Комментарии: поддерживающая терапия начинается через 30 дней после проведения ауто-ТГСК при условии восстановления показателей крови (тромбоциты более 100 * 109/л, нейтрофилы более 1 * 109/л). Включает меркаптопурин** в дозе 50 мг/м2 1 раз в день постоянно (молоком не запивать) и #метотрексат** в дозе 15 мг/м2 1 раз в неделю, #третиноин** ‒ 45 мг/м2 внутрь ежедневно после еды (можно в 2 приема) в течение 2 нед. (1-15-й дни) и применяется 1 раз в 3 мес [62]. ХТ прекращается через 2 года от момента завершения консолидации, если в течение всего периода наблюдения не были определены молекулярные рецидивы [49].
Не рекомендуется пациентам с рецидивом ОПЛ старше 40 лет или с отягощенным кардиологическим анамнезом выполнять ауто-ТГСК из-за высокого риска осложнений вследствие миелоаблативного кондиционирования [62].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Рекомендуется пациентам с рецидивом ОПЛ старше 40 лет или с отягощенным кардиологическим анамнезом при наличии полностью совместимого донора после достижения молекулярной ремиссии проведение алло-ТГСК с кондиционированием пониженной интенсивности [62].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Рекомендуется пациентам с рецидивом ОПЛ с цитогенетическими аномалиями, ассоциированными с МДС, после достижения молекулярной ремиссии проведение алло-ТГСК с кондиционированием пониженной интенсивности [62].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Рекомендуется пациентам с рецидивом ОПЛ старше 40 лет или с отягощенным кардиологическим анамнезом при невозможности выполнения алло-ТГСК выполнять проводить поддерживающее лечение, включающее меркаптопурин** в дозе 50 мг/м2 1 раз в день постоянно (молоком не запивать) и #метотрексат** в дозе 15 мг/м2 1 раз в неделю п/к или в/м, #третиноин** ‒ 45 мг/м2 внутрь ежедневно после еды (можно в 2 приема) в течение 2 нед. (1-15-й дни) 1 раз в 3 мес.в течение года либо до констатации рецидива [62].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
Рекомендуется пациентам с ОПЛ, у которых не достигнута 2-я молекулярная ремиссия, рассмотреть возможность выполнения алло-ТГСК [50].
Уровень убедительности рекомендации ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 4)
3.12. Лечебное питание пациентов с ОПЛ
Рекомендуется обеспечение пациентов с ОПЛ, госпитализированных в круглосуточный стационар, диетическим лечебным питанием в соответствии с приказами Министерства здравоохранения РФ, и с учетом соматического статуса и коморбидности пациента, а также с учетом ограничений в питании, связанных с наличием и степенью выраженности цитопении[146-148].
Уровень убедительности рекомендации ‒ C (уровень достоверности доказательств ‒ 5)
Комментарии: организация диетического лечебного питания пациентов с ОПЛ при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии приказами Министерства здравоохранения Российской Федерации от 05.08.2003 г. №330 «О мерах по совершенствованию лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях Российской Федерации», от 21.06.2013 г. №395н «Об утверждении норм лечебного питания» и от 23.09.2020 г. №1008н «Об утверждении порядка обеспечения пациентов лечебным питанием» [146-148].