Волосатоклеточный лейкоз

3. Лечение

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендациях, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации может определяется не только в соответствии с инструкциями по применению, с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности, с возможной коррекцией доз и режима применения с учетом состояния пациента.

Следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

3.1. Показания к началу терапии и определение стратегии лечения ВКЛ

• Пациентам c верифицированным ВКЛ без цитопении или значимой спленомегалии (<+2 см из подреберья) или с не нарастающей цитопенией легкой степени (гемоглобин >110 г/л, тромбоциты >150´10⁹/л, нейтрофилы >2,0´10⁹/л,), без инфекционных эпизодов и без симптомов заболевания, при условии возможности регулярного контроля за пациентом не реже раз в 2 мес., специфическая терапия не рекомендуется [6, 12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с верифицированным ВКЛ с наличием значимой или усугубляющейся цитопении (гемоглобин <110 г/л, тромбоциты <100´10⁹/л, нейтрофилы < 2,0´10⁹/л), инфекционных осложнений, симптомной или нарастающей спленомегалией рекомендуется начало специфической терапии [6, 12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5) 

3.2  Лечение впервые диагностированного волосатоклеточного лейкоза

Основными препаратами в лечении ВКЛ, приводящими к многолетним полным ремиссиям при ВКЛ, являются аналоги пуринов, в частности, кладрибин. Несмотря на высокую эффективность и органную нетоксичность, применение кладрибина в первой линии обычно приводит к длительному миелотокическому агранулоцитозу [20], что опасно у иммунокомпрометированных пациентов с ВКЛ, в связи с чем предпочтительно применение кладрибина после купирования нейтропении применением интерферона-а (#пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа)** или интерферон альфа-2b**) или ингибитора серин-треонинкиназы B-Raf (BRAF) #вемурафениба**. Лечение ВКЛ с экстрамедуллярным поражением также должно быть, в первую очередь, системным, с применением #пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа)** или интерферон альфа-2b** и/или кладрибина, возможно с добавлением к терапии #ритуксимаба**. Рекомендации по применению данных лекарственных препаратов представлены ниже.

• Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ с показаниями к специфической терапии при наличии нейтропении в качестве первого этапа лечения рекомендуется терапия #пэгинтерфероном альфа-2а (40 кДа)** или интерфероном альфа-2b** [6, 21, 22, 74, 75].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: интерферон альфа-2b** обычно применяется в течение 12–16 нед. до назначения аналога пурина (для коррекции нейтропении и профилактики длительного миелотоксического агранулоцитоза в результате применения кладрибина, обычно в дозе 2 млн МЕ/м² (т.е. 3 млн МЕ на 1 введение) х 3 раза в неделю подкожно. В зависимости от показателей гемограммы и индивидуальной переносимости режим применения интерферона альфа-2b** может варьировать. В связи с частым развитием гриппоподобного синдрома на начальных этапах применения интерферона альфа-2b**, терапию следует начинать на фоне приема нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов, постепенно увеличивая дозу до стандартной (2 млн МЕ/м² 3 раза в неделю). При глубокой лейкопении интерферон альфа-2b** и #пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа)** необходимо применять с осторожностью, не форсируя из-за риска временного усугубления лейкопении. #Пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа)** применяется в дозах от 90 до 135 мкг х 1 раз в неделю подкожно. Целью применения интерферона альфа-2b** и #пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа)** является прирост нейтрофилов за счет снижения числа лимфоцитов в гемограмме до уровня <50%, что позволяет избежать агранулоцитоза и инфекционных осложнений после курса аналога пуринов. Параллельно, как правило, происходит уменьшение размера селезенки. Интерферон альфа-2b** и #пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа)**можно не применять перед основным курсом кладрибина при незначительном лимфоцитозе и минимальной инфильтрации костного мозга.

• Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ при выраженной нейтропении (агранулоцитоз) или в период активной инфекции перед терапией аналогами пуринов может быть рекомендовано назначение #вемурафениба** в дозе 240–960 мг/сут до купирования нейтропении (нейтрофилы >1,5 х 10⁹/л)  [23, 24].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: #вемурафениб** обладает патогенетическим действием на аномальную BRAF-киназу опухолевых клеток. Обычно применяется доза #вемурафениба** 240-480 мг/сут на срок лечения в среднем до 3-4 мес. (12-16 нед).

• Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ с показаниями к специфической терапии после завершения терапии интерфероном альфа-2b** и #пэгинтерфероном альфа-2а (40 кДа)**, а также пациентам с незначительным лимфоцитозом и минимальной инфильтрацией костного мозга, которым не показано их предварительное назначение, в качестве основного этапа лечения рекомендуется терапия кладрибином [25].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: при ВКЛ обычно применяют 1 короткий курс кладрибина в дозе 0,1 мг/кг/сут × 7 дней или кладрибина 0,14 мг/кг/сут × 5 дней (дозировки и продолжительность лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния) [25]. В рандомизированных исследованиях не было выявлено различий в эффективности и переносимости препарата при разных режимах введения. Одинаковая биодоступность кладрибина при подкожном и болюсном введении была подтверждена данными фармакологических исследований. С учетом удобства ежедневного подкожного введения препарата данный режим является предпочтительным в терапии ВКЛ. Если терапия кладрибином назначается по какой-либо причине без предварительного курса интерферона альфа-2b** и #пэгинтерферона альфа-2а (40 кДа)** и в условиях глубокой нейтропении у ослабленного пациента, возможно проведение лечения #кладрибином в дробном режиме: 1 введение в неделю до суммарной курсовой дозы [26].

Лечение кладрибином не требует специальной сопутствующей терапии (т. е. не назначаются противорвотные препараты, водная нагрузка), за исключением применения ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** и ацикловира** в соответствии с инструкцией для профилактики инфекций (по показаниям; обязательно в случае нейтропении – до восстановления уровня нейтрофилов >1,0×10⁹/л).

• Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ при симптомной тромбоцитопении, неэффективности или непереносимости лекарственной терапии, осложнениях спленомегалии (инфаркты, разрыв), а также при выраженной спленомегалии (более 10 см ниже реберной дуги), сочетающейся с незначительным поражением костного мозга, рекомендуется выполнение спленэктомии [6, 70, 71].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: при ВКЛ удаление селезенки быстро ликвидирует цитопению, но лишь у 20% пациентов на длительный срок; у большинства же эффект спленэктомии сохраняется менее 1 года с неизбежными в дальнейшем прогрессированием заболевания и потребностью в проведении лекарственной терапии.

3.3 Лечение рецидивов и рефрактерных форм волосатоклеточного лейкоза

• Пациентам с поздним рецидивом ВКЛ (продолжительность ремиссии более 5 лет), рекомендуется повторное лечение, аналогичное первичному [27–29].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: показано, что при достаточной продолжительности ремиссии после первичного лечения ВКЛ аналогом пурина (кладрибин) повторное применение этих препаратов также эффективно.

• Пациентам с ранним рецидивом ВКЛ (продолжительность ремиссии менее 5 лет), рекомендуется специфическое лечение, комбинированное с CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибитором #ритуксимабом** или #обинутузумабом** [30, 31, 34, 47, 48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: при ранних рецидивах монотерапия кладрибином малоэффективна, в связи с чем показано комбинированное применение кладрибина с CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибитором, или #вемурафениба** с CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибитором, или последовательное применение интерферона альфа-2b** и #пэгинтерферона альфа-2а (40 кДа)**, (или #вемурафениба**), кладрибина, CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторов.

В качестве CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибитора обычно применяется #ритуксимаб** (первое введение в виде внутривенной длительной инфузии; дальнейшие введения: внутривенная инфузия или подкожное введение при показаниях).

В случае раннего рецидива или рефрактерности после ранее примененного #ритуксимаба** - применяется CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибитор II типа #обинутузумаб**.

См. также А3.2 – сопроводительная терапия при введении моноклональных антител – ингибиторов CD20 (кластеры дифференцировки 20).

• Пациентам с ВКЛ, не достигшим полной ремиссии через 6–12 мес. после терапии кладрибином, рекомендуется повторная терапия кладрибином в том же режиме, как для первичных пациентов, с добавлением #ритуксимаба** в дозе 375 мг/м² 6 введений с интервалом 28 дней [30, 31].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: период восстановления миелопоэза может быть длительным, поэтому, если у пациента после проведенного курса лечения аналогом пурина отмечается положительная динамика – исчезновение «ворсинчатых» лимфоцитов и тенденция к восстановлению показателей крови, уменьшение размера селезенки, то полноту достигнутой ремиссии оценивают не ранее чем через 6–12 мес. после лечения.

• Пациентам с рецидивом ВКЛ, проявляющимся преимущественно увеличением селезенки, рекомендуется выполнение спленэктомии (см. приложение А4) [6, 70, 71].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: как правило, только спленэктомия не приводит к ремиссии и вслед за ней требуется проведение системной терапии.

• Пациентам с рефрактерным течением ВКЛ с выявленной мутацией BRAFV600E в качестве одного из вариантов терапии рекомендуется #вемурафениб** в дозе 480 мг/сут в течение 2 мес. и более (до достижения ремиссии) [32].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: #вемурафениб** может применяться только при доказанной мутации BRAFV600E. Имеется опыт успешного применения #вемурафениба** в разных дозировках – от 240 мг/сут до 960 мг 2 раза в сутки [32, 33]. С учетом достаточной эффективности и хорошей переносимости можно применять дозу 240 мг 2 раза в сутки. Монотерапия #вемурафенибом** имеет меньшую эффективность (более короткая ремиссия), в связи с чем рекомендуется рассмотреть консолидацию достигнутого эффекта иммуно- или иммунохимиотерапией (см. тезисы ниже).

• Пациентам с рефрактерным течением ВКЛ с выявленной мутацией BRAFV600E при терапии #вемурафенибом** в качестве одного из вариантов терапии рекомендуется добавление #ритуксимаба** [76].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: #ритуксимаб** в стандартной дозе 375 мг/м² внутривенной длительной инфузией применяется после терапии #вемурафенибом** или на фоне применения #вемурафениба**, всего до 8 введений с интервалом от еженедельного до ежемесячного или реже (в зависимости от степени цитопении и соматического статуса).

• Пациентам с рефрактерным течением ВКЛ с выявленной мутацией BRAFV600E после терапии #вемурафениб** в качестве одного из вариантов терапии рекомендуется проведение курса иммунохимиотерапии кладрибин + #ритуксимаб** [6, 30, 31, 77, 78, 88].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: кладрибин применяется в стандартном режиме - 1 курс кладрибина в дозе 0,1 мг/кг/сут × 7 дней или 0,14 мг/кг/сут × 5 дней (дозировки и продолжительность лечения устанавливает лечащий врач в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния), #ритуксимаб** в стандартной дозе 375 мг/м² внутривенной длительной инфузией применяется после терапии кладрибином, обычно 4 – 6 (редко до 8) введений (первое введение обычно проводится сразу после кладрибина, дальнейшие - с интервалом от еженедельного до ежемесячного или реже, в зависимости от степени цитопении и соматического статуса).

• Пациентам с рефрактерным течением ВКЛ с выявленной мутацией BRAFV600E после терапии #вемурафенибом** в качестве одного из вариантов терапии рекомендуется #бендамустин** + #ритуксимаб** (схема RB) [34, 79].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий: #ритуксимаб**применяется в стандартной дозе 375 мг/м² в 1 и 15 дни длительной внутривенной инфузией, #бендамустин** применяется в стандартном режиме 70 мг/м² или 90 мг/м² в 1 и 2 дни; всего проводится до 6 циклов с интервалом 4 недели.

• Пациентам с рефрактерным течением ВКЛ в качестве одного из вариантов терапии рекомендуется Интерферон альфа-2b**в дозе 2 МЕ/м² х 3 раза в неделю [6, 70].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Пациентам с рефрактерным течением ВКЛ в качестве одного из вариантов терапии может быть рекомендована комбинация #бендамустина** в дозе 70 мг/м² в 1–2-й дни с #ритуксимабом** в/в в дозе 375 мг/м² в 1-й и 15 дни, 6 курсов с интервалом 28 дней [34].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4) 

3.4. Сопроводительная терапия пациентов с волосатоклеточным лейкозом

• Пациентам с ВКЛ с наличием или с подозрением на инфекционно-воспалительный процесс рекомендуется выполнение необходимых для диагностики очага инфекции процедур обследования (УЗИ, КТ, микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность; микробиологическое (культуральное) исследование мочи на бактериальные патогены с применением автоматизированного посева; микробиологическое (культуральное) исследование отделяемого из полости рта; исследование микробиоценоза кишечника (дисбактериоз) для уточнения характера инфекции и выработки адекватной тактики лечения [20, 35, 68].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: для исключения инфекции и получения материала для микробиологического и иного исследования, в зависимости от локализации вероятного очага поражения применяются манипуляции и инструментальные методы исследования: торакоскопия, трахеобронхоскопия с выполнением бронхоальвеолярного лаважа, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, ультразвуковое исследование мягких тканей, магнитно-резонансная томография нужной зоны (мягких тканей, малого таза, позвоночника, кости, головного мозга и др.), компьютерная томография нужной зоны (грудная, брюшная полости, малый таз, головной мозг, кости и др.), пункция плевральной полости, спинномозговая пункция, вскрытие и дренирование флегмоны (абсцесса), вскрытие острого гнойного парапроктита. При необходимости выполняется биопсия пораженного органа (ЛУ, легкие, средостение, печень, кишка, кость, опухоль мягких тканей и др.). Полученный материал направляется для выполнения цитологического, гистологического (патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала, при необходимости - с применением иммуногистохимических методов), микроскопического, микробиологического (культурального, бактериологического) исследований.

• Пациентам с ВКЛ с подозрением на развитие инфекционно-воспалительного процесса рекомендуется неотложное назначение терапии противомикробными препаратами системного действия (см. раздел 7.2) [8, 35, 36].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: при лечении пациентов ВКЛ необходима крайняя настороженность в отношении инфекций – гипертермия при ВКЛ, в отличие от лимфом, не является симптомом опухолевой интоксикации и свидетельствует о наличии инфекционно-воспалительного процесса, часто без четко определяемой локализации ввиду нейтропении. У пациентов с ВКЛ особенно часто развиваются пневмонии, синуситы, абсцессы в подкожной клетчатке, межмышечные абсцессы (особенно в мышцах ног), при этом в связи с нейтропенией очаги инфекции при ВКЛ склонны к быстрой генерализации и требуют неотложного назначения терапии противомикробными препаратами системного действия, включая по показаниям антибактериальные, противогрибковые, противовирусные препараты системного действия и прочие (см. раздел 7.2).

• Пациентам с ВКЛ в сочетании с туберкулезом рекомендуется лечение обоих заболеваний одновременно [37].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

• Пациентам с ВКЛ не рекомендуется терапия колониестимулирующими факторами, за исключением пациентов с длительной и глубокой нейтропенией (агранулоцитоз) с наличием тяжелых инфекционных осложнений [38].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3)

• Пациентам с ВКЛ с глубокой анемией при исключении других причин анемии (дефицит железа, или витамина В₁₂, фолиевой кислоты, и т.д.) рекомендуется кратковременная терапия препаратами, стимулирующими гемопоэз (B03XA Другие антианемические препараты) [39].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: при подтверждении дефицита железа, или витамина В₁₂, фолиевой кислоты необходимо проведение соответствующей терапии стимуляторами гемопоэза - препаратами железа, или витамина В₁₂ и фолиевой кислоты. При отсутствии дефицита указанных факторов пациенту с глубокой анемией может быть проведена терапия препаратами, стимулирующими гемопоэз (B03XA Другие антианемические препараты).

• Пациентам с ВКЛ с анемией с симптомами гипоксемии, тромбоцитопении с выраженными геморрагическими проявлениями для коррекции симптомов анемии или тромбоцитопении рекомендуется заместительная гемотрансфузионная терапия тромбоконцентратом, эритроцитсодержащих компонентов крови [85].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: при показаниях к неоднократным трансфузиям компонентов крови, с целью профилактики нежелательных реакций и осложнений, связанных с трансфузиями, рекомендуется использование компонентов крови со следующими характеристиками: лейкоредуцированные — содержание лейкоцитов в дозе переливаемой среды снижено до 1 х 10⁶ клеток; облученные эритроциты и тромбоциты (гамма-излучение или рентгеновское излучение в дозе 25-50 Гр); ограничение использования донорской плазмы путем использования взвешивающих растворов для эритроцитов; после исследования донорской крови на маркеры вирусных инфекций посредством молекулярно-биологических методов. Основные реакции и осложнения, связанные с трансфузией (переливанием) компонентов донорской крови представлены в разделе А3.3.

• Пациентам с ВКЛ из группы риска развития синдрома лизиса опухоли рекомендуется провести профилактику синдрома, включающую адекватную гидратацию и назначение противоподагрических препаратов до начала лечения [83, 84].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: к группе риска развития синдрома лизиса опухоли относятся пациенты с большой опухолевой массой перед курсом иммунохимиотерапии (например, выраженные спленомегалия и/или лимфаденопатия с конгломератами лимфоузлов, высокое содержание лимфоцитов в периферической крови, и/или почечная недостаточность с клиренсом креатинина <70 мл/мин).  В этом случае необходимо провести профилактику синдрома, сопровождающегося повышением концентрации мочевой кислоты (гиперурикемия), включающую адекватную гидратацию и назначение противоподагрических препаратов (например, #аллопуринол** в дозе от 100 - 600 мг в сутки) до начала лечения.

• Пациентам с ВКЛ при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется провести диагностику причины болевого синдрома и последующую патогенетическую или симптоматическую терапию болевого синдрома [6, 40, 41].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: наиболее частая причина боли при ВКЛ – локальный воспалительный процесс (абсцесс, воспаление тканей). В этом случае необходимо проводить активное лечение очага воспаления (включая, при необходимости, хирургическое лечение). При исключении инфекционно-воспалительной природы болевого синдрома пациенту проводится обезболивающая терапия согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии), с учетом возможных противопоказаний, связанных с цитопенией, иными клиническими ситуациями.

3.5 Определение эффективности лечения

• Пациентам с ВКЛ на фоне лечения интерферонами α (интерфероном альфа-2b** или #пэгинтерфероном альфа-2а (40 кДа) **) или #вемурафенибом** рекомендуется оценка эффективности лечения не реже 1 раза в мес. (см. Приложение А3.5) [6, 13].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: оценка эффективности применения интерферонов проводится не ранее чем через 8 нед. после начала лечения. Терапия считается эффективной при наличии положительной динамики по всем или нескольким параметрам (уменьшение цитопении, лимфоцитоза и моноцитопении, уменьшение размера селезенки и висцеральной лимфаденопатии). При снижении лимфоцитоза в крови примерно до 50% и приросте нейтрофилов примерно до 1,5× 10⁹/л, данный этап лечение завершают и проводят курс химиотерапии кладрибином.

• Пациентам, завершившим запланированное лечение по поводу ВКЛ, рекомендуется оценка эффективности лечения через 6–12 мес. после завершения терапии согласно международным критериям (см. Приложение А3.5) [6, 13].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

3.6 Диетическое лечебное питание

Организация диетического лечебного питания пациентов с волосатоклеточным лейкозом при стационарном лечении в медицинских организациях проводится в соответствии с действующими приказами Министерства Здравоохранения Российской Федерации, с учетом соматического статуса и коморбидности пациента, а также с учетом ограничений в питании, связанных с наличием и степенью выраженности цитопении.