Pharm
Support
Клинические рекомендации
КЛИНИЧЕСКАЯ РЕКОМЕНДАЦИЯ

Агрессивные нефолликулярные лимфомы - диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройкой генов c-MYC и BCL2/BCL6, первичная медиастинальная В-клеточная лимфома, медиастинальная лимфома серой зоны, лимфома Беркитта, плазмобластная лимфома.

КР 129_3Взрослые, детиC83.3, C83.7, C83.8, C83.9, C85.2, C85.7, C91.8

Применяется · Размещена 2024-12-24

Ассоциация онкологов России, Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов, онкологов, Российское общество онкогематологов

МНН в разделе лечения

Разбор МНН ещё не завершён. Ниже показаны только уже проверенные результаты.

Лечение

3. Лечение

При выборе тактики и проведении терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения или участие пациентов в исследовательских проектах.

Каждый цикл терапии начинается, если показатели крови соответствуют удовлетворяет следующим критериям:

  • гранулоциты >1 x 109/л,

  • тромбоциты >100 x 109/л.

Для пациентов с цитопенией, обусловленной поражением костного мозга, специфическая терапия возможна и при более низких показателях лейкоцитов и тромбоцитов, однако в этих случаях должна быть обеспечена соответствующая сопроводительная терапия.

При наличии хирургических осложнений лимфом (кишечная непроходимость, кровотечения, перфорация, и другие), необходимо их срочное купирование соответствующими хирургическими пособиями. Также, при наличии, необходима коррекция электролитных нарушений, купирование инфекционных осложнений, болевого синдрома, почечной недостаточности.

Все режимы терапии у больных ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ, кроме ПБЛ, начиная с первого курса, должны проводиться с ритуксимабом** во внутривенной или подкожной форме. В нескольких крупных рандомизированных исследованиях доказано, что подкожная форма ритуксимаба** является столь же эффективной и безопасной, как и внутривенная. Первое введение препарата всем пациентам проводится в дозе 375 мг/м2 внутривенно, во втором и/или последующих циклах терапии ритуксимаб** может вводиться подкожно в фиксированной дозе 1400 мг независимо от площади поверхности тела.

Пациент прекращает лечение по протоколу в случаях прогрессии заболевания или развития токсических эффектов, не позволяющих продолжать химиотерапию в необходимом объеме.

3.1 Первая линия терапии ДВКЛ у взрослых

  • Пациентам старше 18 лет с верифицированной ДВКЛ с высокой опухолевой нагрузкой рекомендуется начинать лечение с режима предфазы на фоне инфузионной терапии (2-3 литра в сутки) и приема #аллопуринола** 600 мг/сут для предотвращения синдрома лизиса опухоли (см. раздел 3.7.) [203]:

    • циклофосфамид** 200 мг/м2 в/в, 1-3 дни, + #дексаметазон** 10 мг/м2 в/в, 1-3-й дни

    • #преднизолон** 100 мг внутрь 5-7 дней

    • #дексаметазон** 10 мг мг/м2 в/в, 1-3-й дни

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: беременным пациенткам #аллопуринол** не назначается.

  • Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ I–II стадии рекомендуется один из следующих лечебных подходов:

    • 4 курса иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP-21 (схемы режимов лечения см. в приложении А3.1) с дополнительными введениями 2 доз ритуксимаба** (4 R-CHOP + 2 R) с последующим выполнением процедуры рестадирования (см. раздел 7.6) [66–73].

    • 6 курсов иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP-21 (схемы режимов лечения см. в приложении А3.1) с последующим выполнением процедуры рестадирования (см. раздел 7.6) [66–73].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: в случае отсутствия противоопухолевого ответа или при наличии признаков прогрессирования пациент переводится на терапию в рамках 2 линии.

  • Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ I–II стадии после завершения стандартных программ лекарственного лечения (R-CHOP, R-CHOEP, R-miniCHOP, R-CVP, R-CEOP, R-GCVP, R-CCOP, R-CNOP, R-MACOP-B, R-DA-EPOCH) и оценки результатов по ПЭТ/КТ (оценка лечения по шкале Deauville см. в приложении Г2) рекомендуется лучевая терапия [37, 74].

    • в случае достижения полного метаболического ответа (1-3 балла по шкале Deauville (см. приложение Г2) – на зоны исходных массивных пораженных лимфоузлов («bulky») и/или зоны экстранодального поражения в суммарной дозе (СД) 30-36 Гр за 15-18 фракций;

    • в случае достижения частичного ответа (4 балла по шкале Deauville (см. приложение Г2) – на зону поражения в СД 36-48 Гр за 18-24 фракции;

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет с впервые установленной ДВКЛ I–II стадии с массивным поражением лимфоузлов/образованием («bulky»), без тяжелой сопутствующей патологиии, рекомендуется применение интенсивных программ химиотерапии (R-mNHL-BFM-90) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.1.1) [75].     

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: Проведение интенсивных программ терапии рекомендовано в специализированных гематологических отделениях, в составе региональных/областных/районных стационаров, которые лицензированы для оказания высокотехнологичной медицинской помощи гематологического/онкологического профиля и обеспечены адекватной трансфузионной, реанимационной, диализной и другими службами.

  • Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет с впервые установленной ДВКЛ I-II стадии с «bulky» (массивным поражением лимфоузлов/образованием), после завершения интенсивной программы (R-mNHL-BFM-90, Hyper-CVAD и т.д.) лекарственного лечения и оценки результатов по ПЭТ/КТ (оценка лечения по шкале Deauville см. в приложении Г2) не рекомендуется проведение лучевой терапии [75–77].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: По данным отечественных и зарубежных исследований в связи с высокой эффективностью программ интенсивной терапии (при условии выполнения в полном объеме с соблюдением доз и тайминга курсов) показаний для проведения консолидирующей лучевой терапии нет. В случае не достижения полной ремиссии больной переводится на терапию 2 линии.   

  • Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет с частичной регрессией или минимальной регрессией опухоли и метаболическим ответом (4-5 баллов по шкале Deauville) рекомендуется ВДХТ с с трансфузией гемопоэтических клеток аутологичных [75–77].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: Программа лечения ДВКЛ I-II стадии включающая индукцию ремиссии стандартными режимами химиотерапии и консолидацию ремиссии лучевой терапии сравнима по эффективности с программами, включающими индукцию ремиссии интенсивными режимами (R-mNHL-BFM-90, Hyper-CVAD и т.д) и консолидацию ремиссии у части больных ауто-ТГСК [75–77], но явно предпочтительнее по возможности ее реализации в более широком круге учреждений практического здравоохранения.

  • Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ III–IV стадии рекомендуется провести иммунохимиотерапию по следующим схемам: 6 R-CHOP-21 с последующими 2 введениями ритуксимаба** в монорежиме, 6 R-CHOEP-14 (моложе 60 лет), 6 R-DA-EPOCH (моложе 60 лет) (схемы режимов лечения см. в приложении А3.1), с последующим выполнением процедуры рестадирования (см. раздел 7.6). [37, 66–68, 78–82, 121, 155, 331].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Пациентам старше 18 лет после завершения стандартной лекарственной терапии и выполнения ПЭТ/КТ рекомендуется проведение лучевой терапии:

    • при достижении полного ответа метаболического ответа (DC 1-3) показана лучевая терапия с консолидирующей целью на зоны исходно массивных или остаточных опухолевых масс в СД 30-36Гр за 15-18 фракций

    • при достижении частичного ответа (DC 4) – пациент переводится на лечение в рамках II линии химиотерапии. При наличии индивидуальных противопоказаний к проведению химиотерапии II линии целесообразно рассмотреть выполнение ЛТ клинически значимых опухолевых очагов в СД 36-48 Гр за 18-24 фракции [37, 66–68, 78–82]. При этом величина СД должна соотносится с пределами толерантности органов риска, входящих в планируемый объем облучения [37, 66–68, 78–82, 357].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: в случае отсутствия противоопухолевого ответа и/или при наличии признаков прогрессирования ДВККЛ пациент переводится на терапию в рамках 2 линии.

  • Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ, относящимся к группе промежуточного и высокого риска (МПИ 2-5), в качестве альтернативного режима рекомендуется проведение 6 циклов иммунохимиотерапии Pola+R-CHP (схемы режимов лечения см. в приложении А3.1) с последующими 2 введениями ритуксимаба** в монорежиме (7-8 циклы) [83].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: эффективность комбинации полатузумаба ведотина с ритуксимабом**, доксорубицином**, циклофосфамидом** и #преднизолоном** (Pola + R-CHP) у пациентов с впервые диагностированной ДВКЛ (МПИ 2-5) была продемонстрирована в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируем исследование III фазы POLARIX. Риск развития рецидива\прогрессирования в группе полатузумаба ведотина был снижен на 27% (ОР 0.73, p <0.02) по сравнению с группой, получавшей R-CHOP.

Процедура рестадирования после 3 и 6 циклов (см. раздел 7.6).

  • Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ при наличии серьезной сердечно-сосудистой патологии (снижение фракции выброса левого желудочка ниже 50%) рекомендуется терапия режимами иммунохимиотерапии, не содержащими доксорубицин** или с использованием пегилированного липосомального доксорубицина**: CHOP с пегилированным липосомальным доксорубицином**, CEOP, CCOP, GCVP, CNOP в комбинации с ритуксимабом** (см. приложение А3.1) [84–90]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

  • Пациентам старше 18 лет с верифицированной ДВКЛ с высоким риском вовлечения ЦНС (4-6 прогностических факторов по шкале CNS-IPI – см. раздел 7.4 данных рекомендаций, а также пациентам с ВИЧ-ассоциированной лимфомой, лимфомой яичка, лимфомой высокой степени злокачественности с транслокацией MYC, BCL-2 и/или BCL-6, лимфомой высокой степени злокачественности, неклассифицируемой,  или ДВККЛ с вовлечением почек или надпочечников, пациентам с IЕ ДВККЛ с поражением молочных желез) рекомендуется проведение профилактики рецидива в ЦНС, которая включает 4 интратекальных введения метотрексата** (12 мг), цитарабина** (30 мг), #дексаметазона** (4 мг) и 2 системных введения высоких доз метотрексата** (1,5-3 г/м2) [31, 91].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: беременным пациенткам профилактика рецидива в ЦНС проводится без введения #метотрексата** [92]

  • Пациентам старше 18 лет с впервые установленным диагнозом ДВКЛ с высоким риском вовлечения ЦНС (4-6 прогностических факторов по шкале CNS-IPI – см. раздел 7.4) данных рекомендаций, лимфомой яичка, с вовлечением почек или надпочечников, с поражением молочных желез) без тяжелой сопутствующей патологии, ECOG <3, в качестве альтернативного режима рекомендуется применение программы R-mNHL-BFM-90 в комбинации с #леналидомидом** и #ибрутинибом** (схема лечения см. в приложении А3.1.1) с последующей трансфузией гемопоэтических клеток аутологичных с кондиционированием в режиме ВВС. [97–100].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ яичка рекомендуется выполнение орхофуникулэктомии. Химиотерапия проводится в соответствии с рекомендациями для ДВКЛ соответствующей стадии с высоким риском вовлечения ЦНС. Лучевая терапия рекомендуется на область всей мошонки СД 26-30 Гр за 13-15 фракций с консолидирующей целью при достижении полного метаболического ответа (DC 1-3 по данным ПЭТ/КТ) [31, 364, 365]. Лучевая терапия в самостоятельном виде при ДВКЛ яичка проводится только при невозможности проведения химиотерапии (наличие тяжелой сопутствующей патологии, пожилой возраст).

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ яичка c вовлечением регионарных лимфоузлов (в воротах ипсилатеральной почки) после завершения лекарственной терапии и выполнения ПЭТ/КТ целесообразно рассмотреть проведение лучевой терапии:

    - при достижении полного ответа метаболического ответа (DC 1-3) показана лучевая терапия с консолидирующей целью на зоны исходно массивных или остаточных опухолевых масс в СД 30-36 Гр за 15-18 фракций [358]

    - при достижении частичного ответа (DC 4) – пациент переводится на лечение в рамках II линии химиотерапии. При наличии индивидуальных противопоказаний к проведению химиотерапии II линии рекомендуется выполнение ЛТ на остаточный конгломерат лимфоузлов в СД 36-48 Гр за 18-24 фракции [37, 66–68, 78–82]. При этом величина СД должна соотносится с пределом толерантности почечной ткани, ее объемом, входящим в планируемый объем облучения и функцией обеих почек по данным статической сцинтиграфии и биохимических показателей. 

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам старше 18 лет с впервые установленной распространенной стадий ДВКЛ яичка (II-IV) выполнение орхифуниколэктомии не целесообразно. Рационально выполнение биопсии опухоли яичка или любого наиболее доступного опухолевого очага. В качестве альтернативного режима химиотерапии рекомендуется применение программы R-mNHL-BFM-90 (блоки А, В) в комбинации с #леналидомидом** и #ибрутинибом** (схема лечения см. в приложении А3.1.1) с последующей трансфузией гемопоэтических клеток аутологичных в режиме ВВС с выполнением спинномозговых пункций с интратекальным введением 3 противоопухолевых препаратов (цитарабин** 30 мг, #метотрексат** 15 мг, #дексаметазон** 4 мг). Лучевая терапия с консолидирующей целью не показана [347]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Пациентам старше 18 лет с впервые установленной ДВКЛ молочной железы (II –IV) выполнение радикальной мастэктомии не целесообразно. Рационально выполнение биопсии опухоли молочной железы. В качестве альтернативного режима химиотерапии рекомендуется применение программы R-mNHL-BFM-90 (блоки А, В) в комбинации с #леналидомидом** и #ибрутинибом** (схема лечения см. в приложении А3.1.1) с последующей трансфузией гемопоэтических клеток аутологичных в режиме ВВС с выполнением спинномозговых пункций с интратекальным введением 3 противоопухолевых препаратов (цитарабин** 30 мг, #метотрексат 15 мг, #дексаметазон 4 мг). Лучевая терапия с консолидирующей целью не показана [348].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет с впервые установленной высоко агрессивной В-клеточной лимфомой или ДВКЛ высокого риска (aaIPI=3 или с дополнительными факторами риска раннего прогрессирования, например, вовлечение ЦНС, костного мозга, яичек и другие) без сопутствующей коморбидности, рекомендовано применение интенсивных протоколов иммунохимиотерапии: BFM-NHL-90m, В-НХЛ-2004М [93]

Уровень убедительности рекомендаций – B, (уровень достоверности доказательств – 3),

  • R-Hyper-CVAD [94] Уровень убедительности рекомендаций – C, (уровень достоверности доказательств – 4),

  • R-CODOXM/R-IVAC [95] Уровень убедительности рекомендаций – C, (уровень достоверности доказательств – 2),

  • R-mNHL-BFM-90, [96]

Уровень убедительности рекомендаций – С, (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет с впервые установленной ДВКЛ non-GCB вариант с высокой экспрессией MUM1 (>40%) с высокой опухолевой нагрузкой, из группы промежуточно-высокого/высокого риска (IPI=3-5, aaIPI=2-3), без тяжелой сопутствующей патологии, ECOG <3, в качестве альтернативного режима рекомендуется применение программы R-mNHL-BFM-90 в комбинации с #леналидомидом** (схема лечения см. в приложении А3.1.1). [97–100].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Проведение интенсивных программ терапии рекомендовано в специализированных гематологических отделениях, в составе региональных/областных/районных стационаров, которые лицензированы для оказания высокотехнологичной медицинской помощи гематологического/онкологического профиля и обеспечены адекватной трансфузионной, реанимационной, диализной и другими службами. В одном из самых крупных ретроспективных исследований [97] было показано, что у больных у больных ДВКЛ non-GCB вариант из группы промежуточно-высокого/высокого риска (IPI=3-5, aaIPI=2-3) эффективность программы R-CHOP крайне низкая, БРВ составляет не более 30%. Необходимым условием терапии больных из этой группы является проведение предфазы. Для больных, соответствующих всем параметрам кроме ECOG (3-4), возможен пересмотр показаний для проведения интенсивной терапии после проведения предфазы при наличии положительной динамики в соответствие со шкалой ECOG.

  • Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет с впервые установленной ДВКЛ non-GCB вариант с коэкспрессией c-MYC+BCL2 (DEL) при отсутствии сочетанной перестройки генов c-MYC и/или BCL2/BCL6, из группы промежуточно-высокого/высокого риска (IPI=3-5, aaIPI=2-3), без тяжелой сопутствующей патологии, ECOG <3, в качестве альтернативного режима рекомендуется программа R2-mNHL-BFM-90/Pola-R-EPCH. (схема лечения см. в приложении А3.1.1) [83, 98]. 

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Данная программа рекомендована для больных, у которых методом FISH исследования были исключены перестройки генов c-MYC и/или BCL2, BCL6. По данным международного исследования III фазы POLARIX представленным F.Morschhauser et al в 2022 и 2023 гг. применение полатузумаб ведотина в программе Pola-R-CHP преодолевает негативное прогностическое значение сочетанной экспрессии белков c-MYC и BCL2 (DEL) и снижает риск рецидива/прогрессии или смерти на 40% в этой группе пациентов в сравнении с терапией R-CHOP. Проведение интенсивных программ терапии рекомендовано в специализированных гематологических отделениях, в составе региональных/областных/районных стационаров, которые лицензированы для оказания высокотехнологичной медицинской помощи гематологического/онкологического профиля и обеспечены адекватной трансфузионной, реанимационной, диализной и другими службами. Для больных, соответствующих всем параметрам кроме ECOG (3 и 4), возможен пересмотр показаний для проведения интенсивной терапии после проведения предфазы при наличии положительной динамики в соответствие со шкалой ECOG.

  • Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет, с впервые установленной ДВККЛ GCB вариант с коэкспрессией c-MYC+BCL2 (DEL) при отсутствии сочетанной перестройки генов c-MYC и/или BCL2/BCL6, из группы промежуточно-высокого/высокого риска (IPI=3-5, aaIPI=2-3), без тяжелой сопутствующей патологии, ECOG <3, в качестве альтернативного режима рекомендуется программа  R-mNHL-BFM-90/Pola-R-EPCH [98, 101].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Данная программа рекомендована только при отсутствии сочетанной перестройки генов c-MYC и/или BCL2, BCL6, исключенных методом FISH исследования. По данным международного исследования III фазы POLARIX представленным F.Morschhauser et al в 2022 г. применение полатузумаб ведотина в программе Pola-R-CHP преодолевает негативное прогностическое значение сочетанной экспрессии белков c-MYC и BCL2 (DEL) и снижает риск прогрессирования или смерти на 40% в этой подгруппе пациентов в сравнении с терапией R-CHOP. Проведение интенсивных программ терапии рекомендовано в специализированных гематологических отделениях, в составе региональных/областных/районных стационаров, которые лицензированы для оказания высокотехнологичной медицинской помощи гематологического/онкологического профиля и обеспечены адекватной трансфузионной, реанимационной, диализной и другими службами. Для больных, соответствующих всем параметрам кроме ECOG (3 и 4), возможен пересмотр показаний для проведения интенсивной терапии после проведения предфазы при наличии положительной динамики в соответсвие со шкалой ECOG.

  • Пациентам в возрасте с 18 до 65 лет с впервые установленной В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности с наличием сочетанной перестройки c-MYC и BCL2 (DHL) из группы промежуточно-высокого/высокого риска (IPI=3-5, aaIPI=2-3), без тяжелой сопутствующей патологии, ECOG <3, в качестве альтернативного режима рекомендуется программа R-mNHL-BFM-90 с #венетоклаксом** и полатузумаб ведотином (схема с указанием доз препаратов представлена в приложении А3) [98, 102, 103]. 

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Данная программа рекомендована только при наличии сочетанной перестройки генов c-MYC и BCL2, выявленных методом FISH исследования.  В 2023г. Andrew D. Zelenetz продемонстрировали высокую эффективность химиотерапии в комбинации полатузумаб ведотином и #венетоклаксом** (Ven 800мг/сут-Pola-R-CHP) в первой линии терапии больных агрессивной В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности с перестройкой генов c-MYC и BCL2 (DHL). Для снижения частоты нежелательных явлений, развившихся при применении дозы #венетоклакса** 800 мг/сут, в нашей программе доза венетоклакса** снижена до 200 мг/сут. Проведение интенсивных программ терапии рекомендовано в специализированных гематологических отделениях, в составе региональных/областных/районных стационаров, которые лицензированы для оказания высокотехнологичной медицинской помощи гематологического/онкологического профиля и обеспечены адекватной трансфузионной, реанимационной, диализной и другими службами. Для больных, соответствующих всем параметрам кроме ECOG (3 и 4), возможен пересмотр показаний для проведения интенсивной терапии после проведения предфазы при наличии положительной динамики в соответсвие со шкалой ECOG.

  • Пациентам в возрасте с 18 до 65 лет, с впервые установленной В-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности с сочетанной перестройкой генов c-MYC и BCL6 (DHL) из группы промежуточно-высокого/высокого риска (IPI=3-5, aaIPI=2-3), без тяжелой сопутствующей патологии, ECOG <3, в качестве альтернативного режима рекомендуется R-mNHL-BFM-90 с #ибрутинибом** (420 мг 1-10 дни) и #леналидомидом**25 мг 1-10 дни (схема с указанием доз препаратов представлена в приложении А3) [98, 102, 104].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: Данная программа рекомендована только при наличии перестройки генов c-MYC и BCL6, выявленных методом FISH исследования.  Проведение интенсивных программ терапии рекомендовано в специализированных гематологических отделениях, в составе региональных/областных/районных стационаров, которые лицензированы для оказания высокотехнологичной медицинской помощи гематологического/онкологического профиля и обеспечены адекватной трансфузионной, реанимационной, диализной и другими службами. Для больных, соответствующих всем параметрам кроме ECOG (3 и 4), возможен пересмотр показаний для проведения интенсивной терапии после проведения предфазы при наличии положительной динамики в соответсвие со шкалой ECOG. 

  • Пациентам старше 65 лет и/или с наличием тяжелой сопутствующей патологии с впервые установленной ДВКЛ при одновременном выявлении паренхиматозного поражения ЦНС рекомендовано проведение программы лечения R-CHOP (см. приложение А3.1) с добавлением 2-4 системных введений высоких доз метотрексата** (3,5 г/м2) [105].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Пациентам старше 65 лет и/или с наличием тяжелой сопутствующей патологии  с впервые установленной ДВКЛ при одновременном выявлении  поражения оболочек головного/спинного мозга (нейролейкемии) рекомендовано проведение программного лечения по схеме R-CHOP с выполнением интратекальных введений противоопухолевых препаратов (#метотрексат** 15 мг, цитарабин** 30 мг, #дексаметазон** 4 мг) дважды в неделю до полной санации ликвора с последующими интратекальными введениями препаратов 1 раз в месяц до завершения  программы иммунотерапии с последующим введением метотрексата** в высоких дозах [91].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: выбор дозы #метотрексата** для внутривенной инфузии определяется возрастом, наличием сопутствующих заболеваний и состояний, выделительной функцией почек. Для снижения токсичности рекомендуется ограничиться 4-часовой длительностью инфузии #метотрексата**. Профилактика поражения ЦНС выполняется на ранних этапах программного лечения, при необходимости – с поддержкой колониестимулирующими факторами (по одному интратекальному введению в 1-й день циклов 1-4, #метотрексат** в высоких дозах назначается на 15-й день 1 или 2-ого циклов и после завершения последнего цикла лечения). В ряде случаев, при тяжелом соматическом состоянии пациента, наличии значимого плеврита/асцита возможно использование системного метотрексата** в конце лекарственного лечения (2 введения препарата с перерывом в 15 дней).

Беременным пациенткам профилактика рецидива в ЦНС проводится без введения #метотрексата** [92]

  • Пациентам в возрасте старше 65 лет и/или с сопутствующей патологией, с впервые выявленной ДВККЛ не являющимися кандидатами на проведение интенсивной терапии, при наличии факторов неблагоприятного прогноза (IPI=3-5, non-GCB вариант, распространенные стадии, наличии перестройки генов c-MYC, BCL2, BCL6, мутации в гене TP53 и других) в качестве альтернативных режимов рекомендуется программы SMART-START или R-EPOCH/R-HMA [98, 106–109].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: При проведении программы SMART-START особое внимание уделяется наиболее хрупким (frail) пациентам с кардиальной патологией. При наличии на начало терапии, имеющейся в анамнезе, возникшей в ходе терапии или при высоком риске развития кардиальной патологии с нарушением ритма, возможна замена #ибрутиниба** на #акалабрутиниб** или #занубрутиниб, как на препараты с меньшей кардиальной токсичностью [98].

  • Пациентам старше 80 лет, с выраженной сопутствующей патологией и/или с ослабленным соматическим статусом с впервые установленной ДВКЛ рекомендуется применение менее токсичных режимов иммунохимиотерапии (R-CVP, BR, R-miniCHOP – см. приложение А3.1.1) [110–115]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

3.2 Первая линия терапии первичной медиастинальной (тимической) В-клеточной крупноклеточной лимфомы у взрослых

  • Пациентам старше 18 лет с установленным диагнозом ПМВКЛ рекомендовано проведение одного из следующих режимов иммунохимиотерапии на выбор лечащего врача (см. приложение А3.1) [116–123]:

    • DA-EPOCH-R

    • R-MACOP-B

    • R-CHOP

    • R-mNHL-BFM-90/R-EPOCH (программа ПМЛ-16)

    • R2-mNHL-BFM-90/R2-EPOCH (программа ПМЛ-19)

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: эффективность и преимущества в достижении противоопухолевого ответа, показателей ВБП и ОВ режимов R-MACOP-B и R-DA-EPOCH над режимом R-CHOP продемонстрированы в нескольких международных и отечественных проспективных и ретроспективных исследованиях. Программа R-MACOP-B рассчитана для использования в условиях дневного стационара. Программы ПМЛ-16 и ПМЛ-19 продемонстрировали высокую эффективность в отечественном проспективном исследовании. Достижение 100% общей и безрецидивной выживаемости вне зависимости от стадии и факторов прогноза, без применения консолидирующей лучевой и высокодозной терапии, дает основание для отказа от консолидации у больных с оcтаточными образованиями в средостении [98, 127].  

  • Пациентам старше 18 лет с установленным диагнозом ПМВКЛ при полном метаболическом ответе (1-3 балла по шкале Deauville) после индукционной химиотерапии по программам R-DA-EPOCH, R-mNHL-BFM-90/R-EPOCH и R2-mNHL-BFM-90/R2-EPOCH показано наблюдение. [98, 127, 128, 332, 333]. 

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Пациентам старше 18 лет с установленным диагнозом ПМВКЛ с исходным массивным поражением средостения при полном метаболическом ответе по данным ПЭТ/КТ только после стандартной индукционной химиотерапии по программе R-CHOP и МАСОР-В рекомендовано проведение консолидирующей дистанционной лучевой терапии на зону поражения в средостении СД 30-36 Гр за 15-18 фракций [37, 116–121, 359, 360].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Пациентам старше 18 лет с установленным диагнозом ПМВКЛ при частичном метаболическом ответе по данным ПЭТ/КТ (4-5 балла по шкале Deauville) и подтверждении активного опухолевого процесса на основании биопсии показано проведение ВДХТ [335].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Для улучшения результатов иммунохимиотерапии пациентам старше 18 лет c впервые установленным диагнозом ПМВКЛ может быть рекомендовано применение в 0-й день цикла #пембролизумаба** 10 мг/кг массы тела или 200 мг в виде 30-минутной внутривенной инфузии или #ниволумаба** фиксированной дозе 240 мг или 40  мг в виде 60-минутной внутривенной инфузии [98,125–126, 342].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Пациентам старше 18 лет при невозможности выполнения ВДХТ следует рассмотреть проведение дистанционной лучевой терапии на остаточный массив опухоли в СД 40-48 Гр [335].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам младше 18 лет с установленным диагнозом ПМВКЛ рекомендована терапия DA-EPOCH-R [336]

  • Пациентам старше 18 лет с впервые установленной медиастинальной лимфомой серой зоны (МЛСЗ) рекомендовано проведение режима иммунохимиотерапии R-DA-EPOCH c включением #дакарбазина** 375 мг/м2 в/в однократно в 5-й день цикла (MGZL-2017) (схема протокола с указанием доз препаратов указана в приложении А3) [98].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: одновременно с началом химиотерапии по по схеме R-DA-EPOCH c включением #дакарбазина** необходимо обсудить больного с одним из трансплантационных центров на предмет возможности и необходимости выполнения аутоТГСК [98].

  • Для пациентов старше 18 лет с впервые диагностированной медиастинальной лимфомой серой зоны (МЛСЗ) в качестве альтернативной программы рекомендуется проведение программы МЛСЗ-16 (индукция 2 блоками А R-m-NHL-BFM-90, далее 4 курса R-BEACOPP-14) (схема протокола с указанием доз препаратов указана в приложении А3) [98].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Учитывая, что МЛСЗ объединяет в себе характеристики двух агрессивных лимфом, рационально объединить в единую гибридную программу терапии два различных подхода, зарекомендовавших себя как наиболее эффективные при ПМВКЛ и ЛХ.

3.3 Лечение первичной лимфомы ЦНС (ПЛЦНС) у взрослых

  • Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет без тяжелой сопутствующей коморбидности с впервые верифицированной ПЛЦНС рекомендовано лечение с включением высоких доз метотрексата** (≥3000 мг/м2) (см. приложение А3.1) [129–133].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Применение химиотерапии значительно улучшило результаты лечения ПЛЦНС. Выбор лекарственных препаратов для лечения ПЛЦНС обусловлен их активностью при НХЛ и способностью проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Стандартные протоколы (CHOP, MACOP-B), применяемые при лечении других форм НХЛ, не эффективны для ПЛЦНС, поскольку входящие в них лекарственные средства не могут проникать через ГЭБ. К препаратам, проникающим через ГЭБ, относят метотрексат**, цитарабин**, прокарбазин**, винкристин**, кармустин**, ломустин**, #тиотепа [134, 137] циклофосфамид**, этопозид**, #цисплатин** и глюкокортикоиды (программы лечения с указанием доз представлена в приложении А3) [129–136]. MTX** в высоких дозах является одним из наиболее часто используемых препаратов для лечения ПЛЦНС. Доза MTX** ≥1 г/м2 уже обеспечивает необходимую лечебную концентрацию в головном мозге, а доза ≥3,5 г/м2 — в ликворе. На основании полученных данных наиболее эффективными режимами лечения признаны монотерапия высокими дозами MTX** (от 3 до 8 г/м2) и комбинация его с другими противоопухолевыми препаратами. Предпочтительными индукционными режимами химиотерапии у взрослых больных ПЛЦНС являются протоколы R-MPV и RL-MPV. Перед каждым курсом химиотерапии при отсутствии противопоказаний рекомендовано проведение спинномозговых пункций и с интратекальным введением 3 противоопухолевых препаратов (цитарабин** 30 мг, #метотрексат** 15 мг, #дексаметазон** 4 мг). При выявлении в дебюте нейролейкемии спинномозговые пункции проводятся до трехкратного получения санированной СМЖ, далее перед каждым курсом химиотерапии.  Индукционный режим R-MPV включает комбинацию ритуксимаба**, метотрексата**, винкристина**, прокарбазина** (см. схемы протоколов). Индукционный режим протокола «CNS-2021” RL-MPV включает комбинацию ритуксимаба**, метотрексата**, винкристина**, прокарбазина** и #леналидомида** (см. схемы протоколов) [137–139]. При отсутствии прокарбазина** рекомендовано проведение курса R-MV с добавлением #леналидомида** 25 мг/сутки или #ибрутиниба** или, #акалабрутиниба** или #занубрутиниба в течение 10 дней каждого цикла [334]

  • Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет без тяжелой сопутствующей коморбидности с впервые верифицированной ПЛЦНС рекомендована консолидация ауто-ТГСК в высокодозных режимах кондиционирования (см. приложение А3.1) [137–139].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

По результатам проведенной в ФГБУ «НМИЦ Гематологии» МЗ РФ в период с 2017 по 2019 гг. клинической апробации 2017.47.1 «Метод улучшения эффективности программной химиотерапии первичной диффузной В-крупноклеточной лимфомы ЦНС» у 18 пациентов было показано преимущество использования индукционной программы R-MPV с последующей ауто-ТГСК в режиме кондиционирования ТВС для молодых больных ПЛЦНС. Достижение полных ремиссий (100%), вероятность 2-летней общей выживаемости (90%, медиана не достигнута) и 2-летней безрецидивной выживаемости (90%, медиана не достигнута) в данной прогностически неблагоприятной группе больных свидетельствует о высокой эффективности протокола, при низкой степени прогнозируемых осложнений (инфекционных и токсических) – 30% [140, 141]. Режим кондиционирования ТВС включает тиотепу, #бусульфан** [134, 137], циклофосфамид** (см. схемы протоколов). Достижение полной ремиссии не является обязательным критерием перед выполнением ауто-ТГСК. Полученные результаты превосходят также результаты применения стандартного режима кондиционирования (BEAM) перед ауто-ТГСК для больных первичной лимфомой ЦНС: частота рецидивов при применении режима BEAM составляет 50% против 10% при использовании схемы TBC [142].

В связи с нерегулярностью поставок тиотепы в 2021 году в ФГБУ «НМИЦ Гематологии» МЗ РФ был разработан новый протокол «CNS-2021» Индукционный режим протокола «CNS-2021” RL-MPV включает комбинацию ритуксимаба**, метотрексата**, винкристина**, прокарбазина** и #леналидомида** (см. схемы протоколов). Режим кондиционирования ВВС включает #кармустин** (Arshad et al., 2023), #бусульфан** [134, 137], циклофосфамид** [139].

  • Пациентам в возрасте от 18 лет с ПЛЦНС при отсутствии возможности проведения ВХТ и ауто-ТГСК рекомендовано проведение этапа консолидации ремиссии по одной из следующих терапевтических стратегий::

    • химиотерапия с включением высоких доз цитарабина** +/– высокие дозы метотрексата** (см. приложение А3.1) [130,143]

    • проведение лучевой терапии на весь головной мозг дозой 23,4-24 Гр за 12 фракций [135].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: в настоящее время отсутствуют сведения о преимуществе того или иного варианта терапии на этапе консолидации ремиссии при ПЛЦНС. Однако, показания для проведения лучевой терапии на головной мозг должны быть ограничены отдельными случаями в виду высокой вероятности развития, отдаленной нейротоксичности. В клинический объём облучения (CTV) следует включать весь головной мозг, зрительные нервы и задние отделы глазных яблок (1/3) даже при отсутствии признаков поражения глаз. При выявлении внутриглазного поражения в объём облучения следует включать оба глазных яблока. Нижняя граница полей облучения должна быть расположена на стыке костей черепа и С1 позвонка, отступ CTV-PTV (планируемый целевой объем) составляет 3-5 мм. Предлучевая подготовка и ЛТ на головной мозг должны проводиться в индивидуальной фиксирующей маске для точности укладки [146].

  • Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет без тяжелой сопутствующей коморбидности с впервые верифицированной ПЛЦНС, после применения программы RL-MPV и ауто-ТГСК рекомендовано проведение поддерживающей терапии #ниволумабом**, #пембролизумабом**  через 3 месяца после ауто-ТГСК в течение 6 месяцев [139].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Пациентам в возрасте от 18 до 65 лет с впервые верифицированной ПЛЦНС, которым по тем или иным причинам невозможно проведение терапии с включением высоких доз метотрексата** (≥ 3000 мг/м2), рекомендована терапия комбинацией #леналидомида** 25 мг/сутки, ритуксимаба 375 мг/м2, #ибрутиниба** 560 мг/сутки/#акалабрутиниба**/#занубрутиниба и #ниволумаба** 2 мг/кг [334, 144, 349-351, 353-354] (см. приложение А3).

    Рекомендовано назначение препаратов в стандартных дозах: #леналидомид** 25 мг/сутки в течение 21 дня [349], #ибрутиниб** в дозе 560 мг/сутки [350], #ниволумаб** 3 мг/кг каждые 2 недели [351], ритуксимаб** 375 мг/м2 в/в в 1 день каждого цикла в течение 6-12 месяцев [349]. (не применяется у детей). При наличии сопутствующей кардиальной патологии рационально назначение #акалабрутиниба** в дозе 200 мг/сутки [353] или #занубрутиниба в дозе 320 мг/сутки [354].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам в возрасте от 18 лет с впервые верифицированной ПЛЦНС, которым по тем или иным причинам невозможно проведение терапии с включением высоких доз #метотрексата** (≥3000 мг/м2), рекомендована терапия комбинацией #темозоломида** и ритуксимаба** (см. приложение А3.1) [145]. (не применяется у детей)

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Рекомендовано пациентам в возрасте от 18 лет с ПЛЦНС при проведении ЛТ назначение #мемантина** в течение 24 недель (во время ЛТ и после неё) для улучшения когнитивных процессов. Рекомендуется пероральный приём #мемантина** по схеме: 1-я неделя – 5 мг 1 раз в день, 2-я неделя – 5 мг 2 раза в день, 3-я неделя – 10мг утром и 5мг вечером, 4-24 недели – 10 мг 2 раза в день [150, 361, 362, 366].

Уровень убедительности рекомендаций — В (уровень достоверности доказательств — 2).

Комментарий: целесообразно рассмотреть проведение ЛТ с паллиативной целью у больных с ПЛЦНС (облучение всего головного мозга дозой 24–36 Гр за 12–18 фракций +/- последущий «буст» на отдельные опухолевые очаги до суммарной дозы 44-46 Гр) [146].

3.4 Первая линия терапии ДВКЛ у детей и подростков до 18 лет

  • Пациентам до 18 лет с установленным диагнозом агрессивной нефолликулярной В-клеточной лимфомы (ДВКЛ, ЛБ или ПМВКЛ) рекомендовано проведение многокомпонентной полихимиотерапии на основе протоколов группы BFM (см. приложение А3.1) в зависимости от групп риска (см. раздел 7.5) с включением ритуксимаба** [151].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: при сохраняющемся остаточном образовании после 4 блока пациенту рекомендовано провести контрольное обследование (ПЭТ/КТ и/или биопсию остаточного образования), в сомнительных случаях – обе процедуры. Если нет данных об активном опухолевом процессе, продолжают курсы АА–ВВ–СС. При подтверждении витальной опухоли проводится аферез ПСК, блок ICE и аутоТГСК. При инициальном поражении ЦНС (особенно при наличии инфильтративных очагов) больным после блока АА проводится эндолюмбальная терапия (по 2 введения в течение одного блока в полной возрастной дозе трех препаратов, кроме введений на блоке СС) или интравентрикулярная терапия в резервуар Оммайя.

3.5 Лечение лимфомы Беркитта у взрослых

Лечение ЛБ проводится в кратчайшие сроки и в режиме оказания неотложной медицинской помощи [24,152].

  • Пациентам старше 18 лет с ЛБ рекомендуется экстренное купирование имеющихся хирургических осложнений (кишечная непроходимость, кровотечения, перфорация), коррекция электролитных нарушений, купирование инфекционных осложнений, болевого синдрома [24, 152].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам старше 18 лет с ЛБ при наличии острой почечной недостаточности рекомендуется проводить ХТ на фоне ежедневных сеансов гемодиализа [153].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам старше 18 лет с ЛБ рекомендуется в качестве основного метода лечения импульсная высокоинтенсивная ХТ +/– ритуксимаб** (см. приложение A3.1) [154].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: при редко встречающихся локальных стадиях заболевания количество курсов ХТ редуцировано в соответствии с протоколами. К факторам плохого прогноза, требующим интенсификации терапии, относят: поражение КМ и ЦНС, повышение ЛДГ >2 верхних границ нормальных значений, поражение почек, костей (мультифокальные очаги), размер опухоли более 10 см.

  • Пациентам старше 18 лет с ЛБ в 1-й линии лечения рекомендуется применение интенсивной терапии по программе ЛБ-М-22 (R-mNHL-BFM-90/R-EPOCH) [98].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В программе предусмотрены две ветки. В одной ветке проводятся 4 блока А, С в соответствии с представленным ранее протоколом ЛБМ-04. В другой ветке предусмотрена возможность проведения только 2 курсов блоковой терапии (А и С) с последующей консолидацией 2 курсами R-EPOCH при: а) плохой переносимости, развитии тяжелых инфекционных осложнений; б) при локальной стадии или полностью резецированной опухоли (I, IIR).

  • Пациентам старше 18 лет с ЛБ в 1-й линии лечения рекомендуется применение интенсивных протоколов ХТ: R-Hyper-CVAD, ЛБ-М-04+/-R, LMB 95, CODOXM/IVAC+/-R, (схемы см. в приложении А3.1) [24].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: основным правилом в терапии ЛБ является соблюдение принципа «доза-интервал», т. е. проведение курса в полных дозах с соблюдением межкурсового интервала. За исключением ситуаций развития жизнеугрожающих осложнений, не рекомендуется прерывать начатый курс ХТ. В исключительных случаях при наличии тяжелых инфекционных осложнений, с которыми не удалось справиться к окончанию межкурсового перерыва, возможно увеличение интервала между курсами.

  • Пациентам старше 18 лет с ЛБ не рекомендуется проведение терапии по схеме R-CHOP вследствие ее неэффективности [24].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам старше 55 лет без поражения ЦНС (не кандидатам для интенсивной ХТ) рекомендуется проведение лечения по протоколу R-DA-EPOCH (см. приложение А3.1) [155].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Всем пациентам с ЛБ рекомендуется устанавливать центральный венозный катетер для проведения ХТ и сопроводительной терапии [24].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам с ЛБ старше 18 лет при применении высоких доз метотрексата** рекомендованы контроль его элиминации (определение концентрации в сыворотке!) и коррекция дозы кальция фолината** ежедневно до нормализации показателей [24].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам с ЛБ старше 18 лет с массивным экстрамедуллярным опухолевым поражением (органов средостения, брюшной полости и др.) рекомендовано проведение профилактики тромботических осложнений под контролем коагулограммы (ориентировочного исследования гемостаза) согласно существующим протоколам профилактики венозных тромбоэмболических осложнений [62].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам с ЛБ старше 18 лет рекомендуется обязательная профилактика нейролейкемии путем интратекального введения 3 противоопухолевых препаратов (цитарабин** 30 мг, #метотрексат** 15 мг, #дексаметазон** 4 мг) 1 раз за курс в течение всего периода терапии [24].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: лечение нейролейкемии должно выполняться в соответствии со стандартными правилами: спинномозговые пункции с введением противоопухолевых препаратов выполняют 3 раза в неделю до получения 3 нормальных анализов ликвора связи с увеличением количества инфекционных осложнений и высоким риском смерти от них. На последующих блоках ХТ (после санации ликвора) спинномозговые пункции с интратекальным введением противоопухолевых препаратов проводят дважды за курс.

Беременным пациенткам профилактика рецидива в ЦНС проводится без введения #метотрексата** [92]

  • Не рекомендуется пациентам с ЛБ старше 18 лет алло-ТГСК в связи с рисками, обусловленными выполнением трансплантации [156].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: Лучевая терапи при лимфоме Беркитта не проводится, за исключением паллиативной терапии и особых ситуаций, когда проведение химиотерапии невозможно.  

3.6 Лечение плазмобластной лимфомы у взрослых

  • Пациентам в возрасте с 18 до 65 лет с впервые выявленной плазмобластной лимфомой (ПБЛ) при отсутствии мутаций в гене TP53 без тяжелой сопутствующей патологии рекомендуется терапия по программе mNHL-BFM-90 (4 блока А) в комбинации с #леналидомидом** [98, 157, 158].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Диагностика и лечение ПБЛ предславляет сложность в связи с редкостью данной нозологии и отсутствии рандомизированных исследований. Программа CHOP не эффективна. Незначительное преимущество получено при применении более интенсивных программ (hyper-CVAD, EPOCH, CODOX-M/IVAC). По аналогии с множественной миеломой #леналидомид** демонстрирует эффективность в лечении ПБЛ как в комбинации с химиотерапией, так и в монотерапии. Проведение интенсивных программ терапии рекомендовано в специализированных гематологических отделениях, в составе региональных/областных/районных стационаров, которые лицензированы для оказания высокотехнологичной медицинской помощи гематологического/онкологического профиля и обеспечены адекватной трансфузионной, реанимационной, диализной и другими службами.

  • Пациентам в возрасте с 18 до 65 лет с впервые выявленной плазмобластной лимфомой (ПБЛ) у которых выявлена мутация в гене TP53, без тяжелой сопутствующей патологии, при наличии совместимого донора после интенсивной терапии по программе mNHL-BFM-90 (2 блока А) в комбинации с #леналидомидом** рекомендуется выпонение трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток  [98].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Проведение алло-ТГСК возможно только после предварительного обсуждения и одобрения в одном из специализированных трансплантационных центров, при наличии подходящего донора и при условии достижения ремиссии на индукционной терапии. Процедуру алло-ТГСК необходимо планировать как можно раньше с момента диагностики заболевания.  

  • Пациентам старше 18 лет с впервые выявленной ПБЛ может быть рекомендован режим EPOCH c добавлением #бортезомиба** (программа представлена в приложении А3) [159–162].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: перед началом лечения ПБЛ у ВИЧ-инфицированных пациентов необходим прием (осмотр, консультация) врача-инфекциониста первичный, имеющего опыт ведения больных с ВИЧ-инфекцией. Одновременно с началом химиотерапии необходимо обсудить больного с одним из трансплантационных центров на предмет возможности и необходимости выполнения аутоТГСК.

3.6 Лечение рецидивов агрессивных нефолликулярных В-клеточных лимфом у взрослых

  • Пациентам от 18 до 65 лет с рецидивами/рефрактерными формами агрессивных нефолликулярных В-клеточных лимфом без значимой коморбидности рекомендуется проведение интенсивных программ противорецидивной терапии по одной из следующих схем:

    • R-DHAP [163] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

    • R-ESHAP Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

    • R-ICE [165] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

    • R-GDP [166] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

    • R-GemOx [167] Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

    • R-DHAX [168] Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

    • R-MINE [169] Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

    • #Полатузумаб ведотин + R-ICE [170] (только для ДВКЛ)

      Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

    • Глофитамаб монотерапия [185] (только для ДВКЛ)

      Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

    • Глофитамаб-GemOx [187] (только для ДВКЛ)

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: препараты, используемые в данных схемах лечения, не оказывают повреждающего влияния на стоволовые гемопоэтические клетки и не ухудшают качество сбора стволовых клеток для аутотрансплантата.

  • Пациентам от 18 до 65 лет с рецидивами/рефрактерными формами агрессивных нефолликулярных В-клеточных лимфом без значимой коморбидности в случае достижения противоопухолевого ответа на противорецидивную терапию при наличии возможности рекомендуется проведение высокодозной химиотерапии с трансфузией гемопоэтических клеток аутологичных [171, 172].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: тактика лечения рецидивов у пациентов после ВДХТ с аутоТГСК определяется физическим состоянием пациента, а также объемом проведенного ранее лечения. У молодых пациентов с хорошим соматическим статусом можно рассматривать возможность выполнения алло-ТГСК (алло-ТКМ). Предлагается рассмотреть вопрос об участии пациентов данной группы в клинических исследованиях.

  • Пациентам с рецидивами/рефрактерными формами ДВКЛ старше 65 лет и/или со значимой коморбидностью и не являющимся кандидатами на проведение ВДХТ с ауто-ТГСК рекомендовано проведение менее интенсивных режимов химиотерапии/иммунохимиотерапии второй и последующих линий терапии, таких как:

    • R+/-GemOx [167, 173] Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

    • BR [174, 175],

    • R+/-CEPP [176],

    • R+/-GDP [166, 177],

    • R+/-#Гемцитабин** + #винорелбин** [178],

    • #Полатузумаб ведотин + BR [179],

    • Ритуксимаб**+ #ибрутиниб**+ #леналидомид** (при non-GCB, при отсутствии других доступных опций) [180]

    • #Глофитамаб монотерапия [185, 186]

      Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

    • #Глофитамаб-GemOx [187]

      (Схемы курсов подробно представлены в приложении А3.1.3.)

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

  • Пациентам с рецидивами/рефрактерными формами ДВКЛ, у которых рецидив был диагностирован более чем через 6 месяцев после предшествующего введения препарата, рекомендовано добавление к противорецидивной терапии ритуксимаба** [89].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам старше 18 лет с рецидивами/рефрактерными формами ПМВКЛ рекомендовано применение #пембролизумаба** в дозе 200 мг каждые 3 недели в монорежиме или комбинации с платиносодержащими курсами 2 линии или #ниволумаба**в дозе 240 мг в/в с #брентуксимабом ведотином** 1,8 мг /кг в/в каждые 3 недели или курсами 2 линии терапии [98, 125,181, 126, 337, 338]

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

  • Пациентам старше 18 лет с рецидивами/рефрактерными формами ПМВКЛ c поражением ЦНС рекомендовано применение 2 курсов по программе DHAP с интеграцией #ниволумаба** 40 мг/сутки, #леналидомида** 25 мг/сутки, #прокарбазина** 100 мг с последующей с трансфузией гемопоэтических клеток аутологичных в режиме кондиционирования ТВВ (#тиотепа 400 мг/сутки, кармустин** 400 мг/сутки, #бусульфан** 4 мг/кг) [352] (см. приложение А3.1)

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам старше 18 лет с рецидивами/рефрактерными формами ПЛЦНС, развившимися после тотального облучения головного мозга рекомендовано в зависимости от физического и неврологического статуса, возраста, сопутствующих заболеваний проведение системной химиотерапии (повторное введение высокодозного метотрексата** 3500 мг/м2 в/в кап., день 1, цитарабина** 2000 мг/м2 в/в кап. 2 раза в день, дни 2-3 с /или без ритуксимаба**[130], #темозоломид** с/или без ритуксимаба**, #топотекан, DHAP, высокие дозы цитарабина**) с или без высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, или повторного облучения или паллиативной помощи (схемы и дозы препаратов указаны в приложении А3.1.5) [129, 130, 182–184].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: пациентам, получившим в первой линии режимы с высокодозным метотрексатом**, без лучевой терапии, выбор между назначением системной химиотерапии или облучения зависит от длительности ответа на ХТ первой линии: если эффект сохраняется относительно долго (1 год и больше), рекомендуется возобновление ХТ, того же или иного режима. Если ответ был коротким или не получен вообще, рекомендуется выполнение ЛТ: на весь головной мозг или вовлеченные области с/или без системной терапии. В иных случаях, как опция рассматривается паллиативная терапия, для отдельных групп пациентов – ВДХТ с аутоТГСК.

  • Пациентам старше 18 лет с рецидивом или рефрактерным течением ДВКЛ (в том числе трансформировавшимися из ФЛ и ЛМЗ), которые ранее получили как минимум две линии системной терапии, рекомендована монотерапия глофитамабом [185].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: Эффективность фиксированной монотерапии препаратом глофитамаб оценивали в исследовании NP30179 – открытом несравнительном многоцентровом многокогоротном клиническом исследовании с участием 155 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВКЛ, которые ранее получили как минимум две линии системной терапии. Все пациенты ранее получали химиотерапию и CD20 (кластеры дифференцировки 20) ингибиторы; 33.5% пациентов ранее прошли терапию на основе Т-клеток с химерным рецептором антигена (CAR) и 18.1% пациентов прошли процедуру трансфузией гемопоэтических клеток аутологичных. У большинства пациентов (89.7%) заболевание было рефрактерным; 58.7% пациентов имели первично рефрактерное заболевание и 84.5% пациентов были рефрактерны к последней ранее проведенной терапии и 88.5% пациентов, которые ранее получали терапию CAR, были к ней рефрактерны. Основным показателем оценки эффективности была частота полного ответа на лечение согласно оценке независимого наблюдательного комитета с использованием критериев Лугано 2014 г., которая составила 40% [185]. При дополнительном наблюдении было продемонстрировано, что медиана длительности полного ответа составила 26,9 месяца, 80,7% пациентов с полным ответом были живы при медиане наблюдения 1,5 года [186].

  • Пациентам старше 18 лет с рецидивом или рефрактерным течением ДВКЛ, которые ранее получили как минимум одну линию системной терапии, рекомендована терапия глофитамабом в комбинации с #гемцитабином** и #оксалиплатином** (Glofit-GemOx) (программа терапии с указанием доз препаратов указана в приложении А3) [187].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: Эффективность и безопасность комбинации препарата глофитамаб с #гемцитабином** и #оксалиплатином** (Glofit-GemOx) оценивали в сравнии с комбинацией ритуксимаб**, #гемцитабин**, #оксалиплатин** (R-GemOx) в исследовании STARGLO – открытом многоцентровом рандимизированном клиническом исследовании с участием 274 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВКЛ, которые ранее получили как минимум одну линию системной терапии. Все пациенты расценивались как некандидаты на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, 62,8% получили одну линию терапии, 37,2% - две и более линии терапии. У большинства пациентов (55,8%) заболевание было первично рефрактерным и 60,6% пациентов были рефрактерны к последней ранее проведенной терапии. Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость; вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования по оценке независимого комитета, а также частота полного ответа. При первичном анализе результатов было продемонстрировано значимое преимущество препарата глофитамаба в комбинации с #гемцитабином** и #оксалиплатином** в отношении ОВ (ОР: 0,59; 95% ДИ: 0,40-0,89; p = 0,011). Значимое преимущество этой комбинации также было отмечено в отношении при ВБП (ОР: 0,37; 95% ДИ: 0,25-0,55; p <0,0001) и частоте ПО (50,3 против 22,0%; 95% ДИ: 16,3-40,3; p <0,0001).

По завершении терапии всеми пациентами был проведён последующий анализ, где глофитамаб в комбинации с #гемцитабином** и #оксалиплатином** демонстрировал преимущество в отношении медианы ОВ (25,5 против 12,9 месяца; ОР: 0,62; 95% ДИ: 0,43-0,88), медианы ВБП (13,8 против 3,6 месяца; ОР: 0,40; 95% ДИ: 0,28-0,57) и частоте достижения ПО (58,5 против 25,3%; 95% ДИ: 19,7-44,4; p <0,0001) по сравнению с комбинацией ритуксимаб**, #гемцитабин**, #оксалиплатин**, соответственно [187].

  • Пациентам старше 18 лет с рецидивами/рефрактерными формами агрессивных В-клеточных лимфом (ДВКЛ, ПМВКЛ, DHL, DEL, ЛБ, ПБЛ) после 2-х линий терапии, или при наличии мутаций в гене ТР53 и при рефрактерности к 1 линии терапии, может быть рекомендована CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) клеточная терапия [188–191].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: В международном рандомизированном исследовании III фазы ZUMA-7 было показано, что у пациентов старше 18 лет c рецидивом/рефрактерностью агрессивных В-клеточных лимфом, применение анти-СD19 CAR-T клеток по сравнению со стандартной противорецидивной терапией позволяет значительно повысить частоту достижения общего ответа (83% против 50%) и полной ремиссии (65% против 32%). При медиане наблюдения 24,9 месяцев 2-летняя ОВ и БПВ составили 61% против 52%, соответственно [192]. Результаты еще одного международного многоцентрового рандомизированного исследования (TRANSFORM) продемонстрировали высокую эффективность применения анти-СD19 CAR-T клеток у пациентов с р/р ДВКЛ по сравнению со стандартной терапией второй линии: медиана бессобытийной выживаемости составила 10 мес. против 2,3 мес., соответственно [192, 193]. 

  • У больных старше 18 лет при рецидивах агрессивных лимфом рекомендуется рассмотреть проведение локальной лучевой терапии с консолидирующей или лечебной целью на зону рецидива. Возможность её проведения, суммарные дозы ЛТ зависят от характера рецидива, состояния пациента, проведенной ранее лучевой терапии [363].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии. Показания к лучевой терапии определяются программой проведенного первичного лечения и характером рецидива (локальный или генерализованный), подтвержденным ПЭТ/КТ, длительностью предшествующей ремиссии, тяжестью состояния больного, сопутствующими заболеваниями. В целом, при локальном и генерализованном рецидиве показания к лучевой терапии и ее параметры аналогичны таковым при лечении локальных распространенных стадий агрессивных лимфом. Определенные трудности могут возникнуть при рецидивах в ранее облученных очагах лимфомы, однако умеренные СД, применяемые в настоящее время у большинства больных агрессивными лимфомами, и высокий технический уровень современной лучевой терапии, позволяют в большинстве случаев проводить повторную лучевую терапиюю

3.7 Особенности ведения беременных пациенток старше 18 лет

Тактика ведения беременности у женщин старше 18 лет с агрессивной лимфомой зависит от трёх слагающих: агрессивности лимфомы, времени возникновения заболевания (I, II, III триместр беременности) и желания женщины сохранить ребенка. Возможны следующие варианты тактики ведения:

1. прерывание беременности

2. проведение лечения во II–III триместрах беременности

3. отсрочка лечения до послеродового периода

  • Беременным женщинам старше 18 лет с ДВКЛ, ПМВКЛ, DHL, DEL, ЛБ, ПБЛ рекомендуется проведение химиотерапии схемами R-CHOP или R-DA-EPOCH в зависимости от варианта лимфомы и факторов неблагоприятного прогноза [59, 194, 195].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Беременным женщинам старше 18 лет не рекомендуется назначение препаратов группы антиметаболитов (L01B по АТХ классификации) [92].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Беременным женщинам старше 18 лет с ДВКЛ, ПМВКЛ, DHL, DEL, ЛБ, ПБЛ рекомендовано проводить расчет дозы препаратов аналогично тому, как это делается при расчете дозы для небеременных пациенток [196]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Не рекомендовано проводить лучевую терапию во время беременности у женщин старше 18 лет [197]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: согласно данным международной комиссии по радиологической защите при воздействии на беременную женщину излучением дозой 100-200 мГр существует высокий риск развития пороков центральной нервной системы плода. Более низкие дозы облучения могут привести к развитию ЗРП, возникновению онкологического заболевания у ребенка в раннем детстве, нарушению фертильности.

  • Беременным женщинам старше 18 лет с ДВКЛ, ПМВКЛ, DHL, DEL, ЛБ, ПБЛ рекомендовано проводить родоразрешение после 37 недель беременности в тех случаях, если пролонгирование беременности до этого срока не несет серьезную угрозу для здоровья матери и плода [198]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Беременным женщинам старше 18 лет с ДВКЛ, ПМВКЛ, DHL, DEL, ЛБ, ПБЛ рекомендовано завершить химиотерапию за 2 недели до предполагаемого срока родоразрешения (не позднее 35-36 недель беременности) в связи с возможной миелосупрессией как у матери, так и плода [198, 199]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Женщинам старше 18 лет с ДВКЛ, ПМВКЛ, DHL, DEL, ЛБ, ПБЛ при наличии показаний рекомендовано продолжение специфической терапии через 1-2 недели после неосложненного родоразрешения путем кесарева сечения или 5-7 дней после родов через естественные родовые пути [59, 339-341]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: лечение агрессивной лимфомы при наличии показаний может быть продолжено сразу после родов через естественные родовые пути и через 1 неделю после неосложненной операции кесарева сечения [200]

  • Женщинам старше 18 лет с ДВКЛ, ПМВКЛ, DHL, DEL, ЛБ, ПБЛ которым показано продолжение противоопухолевого лечения после родоразрешения, рекомендовано подавление лактации [196]

Уровень убедительности рекомендаций — С (уровень достоверности доказательств — 4).

3.8 Особенности ведения ВИЧ-инфицированных пациентов старше 18 лет

  • Пациентам старше 18 лет c ДВКЛ, ПМВКЛ, DHL, DEL, ЛБ, ПБЛ инфицированных ВИЧ, рекомендуется проводить терапию по соответствующим протоколам на фоне постоянного приема антиретровирусной терапии [201].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам старше 18 лет c ДВКЛ, ПМВКЛ, DHL, DEL, ЛБ, ПБЛ инфицированным ВИЧ, не рекомендуется вводить ритуксимаб** при количестве CD4-клеток менее 100/мкл в связи с увеличением количества инфекционных осложнений и высоким риском смерти от них [201].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.9 Оценка ответа на лечение

  • Всем пациентам старше 18 лет с ДВКЛ, ПМВКЛ, DHL, DEL, ЛБ, ПБЛ после завершения всей программы лечения, рекомендуется оценка ответа на терапию в соответствии со стандартными критериями ответа на лечение лимфом (см. раздел 7.6 данных рекомендаций) [39, 202].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

3.10 Сопутствующая и сопроводительная терапия у взрослых

  • Пациентам старше 18 лет с ДВКЛ, ПМВКЛ, DHL, DEL, ЛБ, ПБЛ с массивным опухолевым поражением, рекомендуется профилактика и лечение синдрома массивного лизиса опухоли: #аллопуринол** 10 мг/кг/сут и инфузионная терапия 3 л/м2/сут с защелачиванием раствора натрия гидрокарбоната** 40-80 ммоль/л под контролем диуреза [98, 203, 204].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

  • Пациентам старше 18 лет с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ на фоне приема глюкокортикоидов рекомендуется проведение профилактики язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [205].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: язва желудка или двенадцатиперстной кишки является одним из серьёзных побочных эффектов терапии ГКС. В связи с ульцерогенностью, при использовании ГКС необходимо проводить антисекреторную терапию с целью профилактики стероидных язв.

По результатам мета-анализа 300 работ [206], язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются практически во всех случаях, если рН внутрижелудочного содержимого поддерживается более 3 в течение суток на протяжении 18 часов. В настоящее время с антисекреторной целью для профилактики язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе на фоне терапии глюкокортикоидами, применяются два класса препаратов: ингибиторы протонного насоса и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов [207, 208].

  • Пациентам старше 18 лет c ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ получающим противоопухолевую химио- или лучевую терапию, рекомендована для профилактики тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов (блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов A04AA по ATX классификации), глюкокортикоиды (#дексаметазон** H02AB по ATX классификации) [209–211].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: выбор метода профилактики тошноты и рвоты определяется эметогенностью режима терапии, индивидуальным порогом тошноты и рвоты, сопутствующими заболеваниями.

  • Пациентам старше 18 лет c ДВКЛ, DEL, DHL,  ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ при проведении курсов химиоиммунотерапии с высоким риском фебрильной нейтропении, превышающем 20% или с промежуточным риском ФН 10-20% с наличием факторов риска (возраст ˃65 лет; тяжелые сопутствующие заболевания; почечная, печеночная недостаточность; гемоглобин менее 12 г/дл; недостаточное питание; длительная нейтропения или ФН в анамнезе; отсутствие антимикробной профилактики; ECOG ≥2; открытые раны или раневая инфекция; недавние обширные хирургические вмешательства; женский пол; химиолучевая терапия; цитопения вследствие опухолевого поражения костного мозга; ВИЧ инфекция) рекомендована первичная профилактика фебрильной нейтропении колониестимулирующими факторами группы L03AA по ATX классификации [212]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: лечебное и профилактическое назначение колониестимулирующего фактора: #филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или #пэгфилграстим** в дозе 6 мг или #эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, не менее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей.

  • Пациентам старше 18 лет c ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ после зафиксированного ранее эпизода ФН, дозолимитирующей афебрильной нейтропении (после единственного эпизода удлинения интервалов между курсами и/или редукции дозы) рекомендована вторичная профилактика фебрильной нейтропении колониестимулирующими факторами группы L03AA по ATX классификации [212]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: профилактическое назначение колониестимулирующих факторов: #филграстим** 5 мкг/кг подкожно (п/к) через 24-72 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или #пэгфилграстим** в дозе 6 мг или #эмпэгфилграстим**  в дозе 7,5 мг подкожно, однократно, неменее чем через 24 часа после окончания введения противоопухолевых препаратов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению с целью предупреждения развития и лечения нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией опухолей.

  • Пациентам старше 18 лет c ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ на фоне проведения химиотерапии и в мекурсовых интервалах рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии [213].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: препаратом выбора для профилактики пневмоцистной пневмонии является #ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм]**, назначают по 480 мг ежедневно [98]. [332] Использование ко-тримоксазола [сульфаметоксазол+триметоприм]** ежедневно одновременно предупреждает инфекции, вызываемые Toxoplasma gondii, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides. Пациенты, инфицированные Pneumocystis jirovecii, не должны находиться в одной палате с другими иммунокомпрометированными пациентами.

  • Пациентам старше 18 лет c ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ с планируемыми интенсивными режимами химиотерапии рекомендуется устанавливать центральный венозный катетер для проведения ХТ и сопроводительной терапии (см. раздел 7.11) [214].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

  • Пациентам старше 18 лет с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ с выявленной симптоматической гипогаммаглобулинемией (перенесенная тяжелая инфекция, IgG <4 г/л) рекомендовано проведение заместительной терапии #иммуноглобулином человека нормальным** 0,2-0,4 г/кг (J06BA по АТХ классификации) в/в каждые 3-4 недели в течение 12 месяцев для лечения вторичного иммунодефицита [48, 215].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: терапия проводится под контролем уровня IgG каждые 6 месяцев, пересмотр дозы #иммуноглобулина человека нормального** каждые 6 месяцев. После завершения терапии проводится пожизненное мониторирование уровня IgG 1 раз в год, в случае повторного снижения IgG <4 г/л проводятся повторные курсы заместительной терапии аналогичным препаратом в аналогичном режиме в течение 12 месяцев.

  • Пациентам старше 18 лет с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ и факторами риска тромботических осложнений с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется применение антитромботичеких средств (В01 по АТХ классификации), методов физического воздействия (компрессионный трикотаж, пневмомассаж конечностей) [216, 217].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

  • Пациентам старше 18 лет с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ при проведении противоопухолевой терапии при риске развития мукозита или при развитии мукозита рекомендуется с профилактической и лечебной целью применение глюкокортикоидов, соматостатина и аналогов, противодиарейных, кишечных противовоспалительных и противомикробных препаратов, противопротозойных препаратов с антибактериальной активностью, антибиотиков гликопептидной структуры, местных анестетиков, антидепрессантов, установка назогастрального зонда [218, 219].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: выбор метода профилактики и лечения мукозита определяется степенью тяжести и локализацией поражения.

  • Пациентам старше 18 лет с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ при проведении противоопухолевой терапии для профилактики водно-электролитных нарушений рекомендуется нутритивная поддержка [220, 221].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

  • С пациентами старше 18 лет с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ рекомендуется обсудить вопрос о возможности криоконсервации спермы или ооцитов/эмбрионов перед началом терапии [222].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

  • С пациентками старше 18 лет с ДВКЛ, DEL, DHL, ПМВКЛ, МЛСЗ, ЛБ у которых планируется лучевая терапия на подвздошную область, рекомендуется обсудить вопрос о необходимости гомолатеральной овариопексии для защиты яичников [223].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарий: овариопексия особенно показана, если ожидаемая доза облучения на яичники составит более 5 Гр, так как при этом может возникнуть длительная дисфункция яичника. Этого можно избежать, если лучевая терапия проводится с противоположных полей в СД 20 Гр и яичник находится, как минимум, на расстоянии 2 см от границы лучевой области.

При проведении овариопексии нить должна быть обязательно помечена клипсой. Процедура выполняется врачом-хирургом после консультации врача-радиолога до начала лучевой терапии на поддиафрагмальную область.