Апластическая анемия

3. Лечение

Программа лечения взрослых пациентов с апластической анемией — это комбинированная иммуносупрессивная терапия, проводимая с использованием  двух основных препаратов, обладающих выраженным иммуносупрессивным действием: АТГ** и #циклоспорин**, и/или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [12,39–41]

Современная патогенетическая терапия пациентов с апластической анемией может включать кроме препаратов с иммуносупрессивным действием (АТГ**, #циклоспорин**) лекарственные препараты, направленные на активацию пролиферации клеток-предшественниц кроветворения и одновременное подавление активации цитотоксических клеток. Многочисленными клиническими исследованиями было показано значительное улучшение гематологических показателей под влиянием элтромбопага** [41, 42].  Элтромбопаг** по механизму действия является агонистом тромбопоэтиновых рецепторов, которые локализуются не только на мегакариоцитах, но и на стволовых клетках крови. Элтромбопаг** связывается с трансмембранным доменом тромбопоэтиновых рецепторов, не конкурируя с эндогенным тромбопоэтином, и обладает иммуномодулирующими свойствами посредством активации Т-регуляторных клеток. Кроме того элтромбопаг** обладает хелаторной активностью и способствует выведению токсического железа из клеток печени, сердца и других внутренних органов при перегрузке железом у пациентов с АА, зависимых от трансфузий донорских эритроцитов [43].  Клиническое использование элтромбопага** может сопровождаться моно-, би-, трехлинейным гематологическим ответом у пациентов с рефрактерной апластической анемией, а его использование в программах комбинированной терапии  апластической анемии  достоверно повышает частоту достижения полного ответа и общую выживаемость пациентов [41]. Программа лечения может включать и другие терапевтические воздействия, в частности хелаторную терапию, а также спленэктомию [2, 12, 44]. Огромную роль в реализации программы лечения больных апластической анемией играет заместительная гемотрансфузионная терапия: трансфузии донорских клеток крови (эритроцитная взвесь и тромбоконцентраты) [12, 17, 23].

ТГСК в рамках алгоритма лечения пациентов с АА занимает определенное место: наличие  HLA-идентичного  родственного донора, молодой возраст, короткий гемотрансфузионный анамнез и тяжелая форма заболевания — условия, при которых ТГСК может рассматриваться как терапия выбора (терапия 1 линии) [45]. Существенным недостатком этого метода является ограниченная возможность применения, связанная с отсутствием родственного донора костного мозга у большинства взрослых больных. Тем не менее, ТГСК в настоящее время рассматривается как терапия выбора на первом этапе лечения молодых  больных  тяжелой апластической анемией, имеющих HLA-идентичного родственного донора костного мозга [46, 47]. Поэтому, уже при диагностировании АА необходимо выполнение HLA-типирования пациентов и поиск возможного родственного донора. Абсолютным показанием к проведению ТГСК при АА на любом этапе течения болезни является выявление при цитогенетическом исследовании неблагоприятных хромосомных аберраций и, прежде всего, моносомии 7 хромосомы, свидетельствующие о прогрессии в МДС или ОМЛ.

Совершенствование иммуносупрессивной терапии, реализация программы на ранних этапах течения болезни позволили значительно повысить эффективность лечения апластической анемии: вероятность длительной выживаемости пациентов с  апластической анемией возросла до 80 - 90% [48, 49]. Эффективность лечения в первую очередь зависит от своевременной диагностики апластической анемии, от тяжести заболевания, от возраста пациента, сопутствующей патологии и возможности проведения   комбинированной иммуносупрессивной  терапии или ТГСК  уже на первых этапах лечения [12, 17, 50, 51]. Использование при лечении пациентов апластической анемией глюкокортикоидов как основного метода терапии, неконтролируемой длительной монотерапии #циклоспорином** (более 6 месяцев) и необоснованное применение колониестимулирующих факторов создают неблагоприятные условия для начала  комбинированной иммуносупрессивной терапии и ухудшают ее эффективность [12, 13].

Анализ эффективности комбинированной иммуносупрессивной терапии взрослых пациентов с апластической анемией, представленный  в систематических обзорах клинических исследований в 2010—2019 гг., посвященных проблеме лечения  пациентов с апластической анемией, позволяет рекомендовать разработанный алгоритм лечения как основной протокол иммуносупрессивной терапии взрослых пациентов с апластической анемией  [13, 27, 39, 52, 53].

Программная комбинированная ИСТ проводится у пациентов с приобретенной АА, установленной на основании данных комплексного обследования, в т. ч. анализа периферической крови, миелограммы (стернальная пункция), просмотра гистологических препаратов КМ (билатеральная трепанобиопсия подвздошной кости), исключения клональных заболеваний (цитогенетическое исследование клеток КМ) при отсутствии клинических противопоказаний.

3.1 Консервативная терапия

• Рекомендуется пациентам с АА моложе 40 лет и наличием HLA-идентичного родственного донора проведение трансплантации костного мозга (аллоТГСК) в первой линии терапии для достижения излечения, при отсутствии клинических противопоказаний как у пациента, так и у донора [45, 122].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: HLA-типирование пациентов с АА и сиблингов должно проводиться сразу после установления диагноза. При наличии родственного полностью совместимого донора должна быть проведена консультация пациентов с АА в трансплантационном центре.

• Рекомендуется пациентам с АА без родственного HLA-идентичного донора проведение курса терапии иммуноглобулином антитимоцитарным лошадиным [12, 13, 17, 46, 47, 54, 55]

Доза #иммуноглобулина антитимоцитарного лошадиного составляет 20 мг/кг/сутки или 40 мг/кг/сутки (что соответствует отечественным и мировым протоколам лечения), при продолжительности курса 5 или 4 дня соответственно, включает непрерывное введение суточной дозы препарата 12-ти часовой инфузией. #АТГ лошадиный должен назначаться в рамках Протокола №1 (см. Приложение А3) [12, 13, 17, 39, 52, 55, 56]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Учитывая данные многоцентровых исследований, демонстрирующих терапевтический эффект #АТГ лошадиного, превосходящий кроличий, представленные рекомендации включают лишь протокол лечения #АТГ лошадиного [57].

В связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в курсовом и посткурсовом периоде, курс терапии #АТГ лошадиным рекомендуется проводить в условиях асептической одноместной палаты. Также пациенту рекомендуется пребывание в ней в течение 21-28 дней после окончания курса.

• Рекомендуется пациентам, которым проводится курс #АТГ лошадиного, проведение сопроводительной терапии в возрастных дозировках, включающей профилактику инфекционных осложнений в соответствии с зарегистрированными показаниями (Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**, флуконазол**, ацикловир**), профилактику развития аллергических реакций, в том числе и сывороточной болезни [12, 17, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: проведение профилактики возможных осложнений на курсе начинается за 2 дня от начала терапии и продолжается 2 недели после окончания курса.

• Рекомендуется пациентам с АА без родственного HLA-идентичного донора или старше 40 лет длительная терапия #циклоспорином** [17, 58, 59].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: #циклоспорин**, назначается с 14 дня курса АТГ** в зависимости от функции почек и эффективности контроля артериального давления. Начальная доза препарата — 5 мг/кг в сутки внутрь или в/в. У пациентов старше 60 лет стартовая доза может быть снижена до 3 мг/кг в сутки. В дальнейшем суточная доза изменяется в зависимости от индивидуальной фармакокинетики и индивидуальной переносимости препарата. Целевая резидуальная (то есть взятая перед приемом) концентрация #циклоспорина** в цельной крови составляет 200-400 нг/мл. При развитии почечной токсичности (повышение мочевины и креатинина), неконтролируемой двумя препаратами артериальной гипертензии и печеночной токсичности #циклоспорин** останавливается полностью, независимо от дозы и концентрации в крови. После полного купирования токсичности #циклоспорина** возобновляется в суточной дозе, равной ½ дозы на которой развилась токсичность. При повышении уровня #циклоспорина** в плазме выше 400 нг/мл проводится снижение суточной дозы для вхождения в терапевтический коридор. Средняя суточная доза #циклоспорина** на протяжении курса лечения определяется переносимостью и уровнем достигнутой концентрации. Не рекомендуется повышать дозу до терапевтической при плохой переносимости. Терапия #циклоспорином** продолжается 2 года с медленной отменой.

• Рекомендуется применение хелаторной терапии деферазироксом** (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) у пациентов с АА и наличием хронической посттрансфузионной перегрузки железом в начальной дозе 14 мг/кг/сутки внутрь, с дальнейшим постепенным увеличением дозы при неэффективности до 28 мг/кг/сутки и отсутствии признаков токсичности для купирования перегрузки железом [17, 44].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: перегрузка железом в результате множественных гемотрансфузий служит показанием к проведению хелаторной терапии. При повышении ферритина сыворотки >1000 нг/мл в программу лечения пациентов с рефрактерной АА рекомендуется включить деферазирокс**. Деферазирокс** назначают внутрь в таблетках в максимальной суточной дозе 28 мг/кг; в зависимости от уровня ферритина сыворотки, переносимости терапии препаратом и сопутствующей патологии, возможно уменьшение или увеличение дозы на 4—8 мг/кг/сут. При сочетанном применении с #циклоспорином** необходим более тщательный мониторинг состояния функции почек.

• Рекомендуется пациентам c впервые выявленной тяжелой формой АА проведение терапии элтромбопагом** в дозе до 150 мг/сут с первого дня курса #АТГ лошадиного, в  течение 6 месяцев и более до достижении  ремиссии [17, 60, 125].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: проведение терапии элтромбопагом** возможно в первой линии терапии или при отсутствии эффекта от проведенного курса #АТГ лошадиным в сочетании с #циклоспорином** и отсутствии возможности проведения алло-ТКМ.

• Рекомендуется пациентам c впервые выявленной тяжелой формой АА или рефрактерной АА проведение терапии элтромбопагом** в дозе от 50 до 150 мг/сут в течение 6 месяцев и более при достижении  гематологического эффекта [60].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Также терапия элтромбопагом** возможна как при сохранении одноростковой цитопении (тромбоцитопении), так и панцитопении для улучшения полученных результатов лечения.

• Рекомендуется рефрактерным пациентам проведение повторного курса терапии #АТГ лошадиным через 3-6 месяцев при отсутствии эффективности после 1-го курса. В некоторых случаях может быть обсужден вопрос о возможности проведения cочетанной терапии с элтромбопагом** в первой линии [54, 61].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: в настоящее время для повторного курса терапией выбора является также #АТГ лошадиный.

• Пациентам с констатированной рефрактерностью к 1-му курсу терапии АТГ** рекомендуется консультация в трансплантационном центре с целью оценки возможности проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток крови или костного мозга от неродственного или гаплоидентичного донора [62, 122, 123].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется пациентам с циклоспоринзависимым рецидивом (развитием рецидива на фоне постепенного снижения дозы или сразу после полной отмены - возобновление терапии #циклоспорином** в дозе 5 мг/кг/сут при отсутствии трансфузионной зависимости [12, 54, 58, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: при отсутствии эффекта через 2-3 месяца – обсуждение вопроса о проведении курса #АТГ**.

• Рекомендуется пациентам при развитии рецидива АА проведение повторного курса #АТГ лошадиного в прежнем режиме дозирования [2, 54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

• Не рекомендуется пациентам с АА проведение монотерапии глюкокортикоидами [12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: монотерапия глюкокортикоидами не является патогенетической для АА.

• Рекомендуется всем пациентам с АА при наличии показаний проведение заместительной трансфузионной терапии компонентами крови для купирования анемического и геморрагического синдромов (см. раздел 7.3 данных рекомендаций) [12, 13, 23] .

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: применяется эритроцитная взвесь и тромбоконцентрат, алгоритм применения которых определяется тяжестью течения болезни, то есть выраженностью анемического и геморрагического синдромов и этапом терапии.

Для купирования анемического синдрома при АА должна использоваться эритроцитная масса, очищенная от лейкоцитов и тромбоцитов, с учетом фенотипа эритроцитов донора и реципиента. Для однократного переливания донорских тромбоцитов используют не менее 6—10 доз (одна доза - 0,5-0,7х10¹¹) тромбоконцентрата, полученного от одного донора; трансфузии проводят с частотой от 1 раза в неделю до 1 раза в день в зависимости от следующих факторов: проведение терапии #АТГ** (в дни введения), наличие кровоточивости, лечение антитромботическими средствами, наличие активной инфекции, адекватность трансфузионного прироста. Использование тромбоконцентратов, приготовленных при тромбоцитаферезе, позволяет значительно уменьшить число доноров тромбоцитов на реципиента и снизить риск аллосенсибилизации пациентов. При тяжелом геморрагическом синдроме, характеризующимся маточными, желудочно-кишечными кровотечениями, сопровождающимся развитием ДВС-синдрома, необходимо использовать свежезамороженную плазму.

Тактика использования компонентов крови зависит от этапа ИСТ.

В период подготовки к курсу лечения #АТГ лошадиным необходимо купировать геморрагический синдром, если он имеет место, и повысить количество тромбоцитов выше 30,0 х 10⁹/л, а уровень гемоглобина — выше 90,0 г/л. (кровотечение лучше останавливается при хорошем гемоглобине!!!) Частота переливаний определяется индивидуально.

Тактика гемотрансфузионной терапии в период индукции ремиссии на фоне приема #циклоспорина** вырабатывается индивидуально и зависит от минимально оптимальных для данного пациента уровней гемоглобина и тромбоцитов.

Тактика заместительной трансфузионной терапии компонентами крови (донорские эритроциты и тромбоциты) при рефрактерной АА определяется степенью трансфузионной зависимости пациента.

3.2 Хирургическое лечение

• Рекомендуется проведение лапароскопической спленэктомии рефрактерным пациентам после неэффективной ИСТ в сочетании с элтромбопагом** и отсутствии возможности проведения трансплантации костного мозга от альтернативного донора а так же в ряде случаев необходимости проведения дифференциальной диагностики (см. Приложение 3.8) [12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: в случаях непереносимости АТГ**, при констатации рефрактерной АА, отсутствии других терапевтических опций и возможности проведения трансплантации костного мозга в программу лечения может быть включена спленэктомия.

• Не рекомендуется проведение лапароскопической спленэктомии у пациентов с выявленными аномалиями кариотипа [12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: высокая частота трансформации в МДС/ОМЛ.

3.3 Сопутствующая и сопроводительная терапия

• Рекомендуется всем пациентам с АА на фоне курса терапии АТГ** проведение профилактики язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки [63, 121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: язва желудка или двенадцатиперстной кишки является одним из серьёзных побочных эффектов терапии ГКС (включены в профилактику осложнений АТГ**). Механизм ульцерогенного действия ГКС заключается в повышении секреции соляной кислоты в желудке, изменении качественного состава слизи, торможении регенерации поверхностного эпителия. В связи с ульцерогенностью, при использовании ГКС необходимо проводить антисекреторную терапию с целью профилактики стероидных язв.

По результатам мета-анализа 300 работ [64], язвы желудка и двенадцатиперстной кишки рубцуются практически во всех случаях, если рН внутрижелудочного содержимого поддерживается более 3 в течение суток на протяжении 18 часов. С учетом указанного правила в качестве противоязвенной терапии в настоящее время могут рассматриваться антациды, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонного насоса (ИПН). Согласно одному из последних мета-анализов, при использовании ИПН или блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов достоверно эффективнее достигается рубцевание язвенного дефекта, а также снижается риск повторного кровотечения. Лишь препараты этих двух групп позволяют достигать и поддерживать необходимую рН-среду желудка, при которой происходит заживление гастродуоденальных язв.

В настоящее время с антисекреторной целью для профилактики язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе на фоне терапии глюкокортикоидами, применяются два класса препаратов: ингибиторы протонного насоса и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов [65, 66].

• Рекомендуется всем пациентам с АА на фоне курса терапии АТГ** проведение профилактики бактериальной инфекции [12, 67, 121].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: перед назначением фторхинолонов для профилактики необходимо исследовать мазок со слизистой прямой кишки, исследование повторяют каждые 7 дней. Профилактику отменяют при назначении антибактериальных препаратов системного действия по поводу лихорадки в период нейтропении. Для профилактики используют фторхинолоны, например, ципрофлоксацин** по 0,5 г внутрь 2 раза в сутки.

• Рекомендуется всем пациентам с АА на фоне курса терапии АТГ** проведение профилактики пневмоцистной пневмонии [12, 17, 67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: препаратом выбора для профилактики пневмоцистной пневмонии является #ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм]**,  назначают по 480 мг ежедневно. Пациенты, инфицированные Pneumocystis jirovecii, не должны находиться в одной палате с другими иммунокомпрометированными пациентами.

• Рекомендуется всем пациентам с АА на фоне курса терапии АТГ** проведение первичной противогрибковой профилактики противогрибковыми препаратами системного действия [12, 17, 67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: противогрибковые препараты системного применения назначают за 2 дня до введения АТГ** (в день назначения #преднизолона**).

• Рекомендуется всем пациентам с АА, имевшим в анамнезе инвазивный микоз, вызванный плесневыми грибами (инвазивный аспергиллез, мукормикоз и др.), а также диссеминированный инвазивный кандидоз (инвазия в органы), проведение вторичной противогрибковой профилактики [12, 17, 67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: для вторичной профилактики назначают препарат, при использовании которого было достигнуто излечение от инвазивного микоза, с 1-го дня послекурсового периода или при количестве гранулоцитов ≤0,5 х 10⁹/л, а также в течение всего периода применения иммунодепрессантов.

• Рекомендуется всем пациентам с АА проведение профилактики вирусных инфекций во время проведения курса АТГ** [12, 67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: противовирусную профилактику применяют в течение 3-5 недель. Перевод с пероральной на внутривенную форму проводят у больных с мукозитом.