Менопауза и климактерическое состояние у женщины

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1. Системная менопаузальная гормонотерапия

• Рекомендовано использовать индивидуальный подход к каждой пациентке, что является приоритетным при выборе тактики лечения климактерического синдрома [27], [29], [43], [75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Менопаузальная гормонотерапия (МГТ) позволяет эффективно купировать симптомы климактерического синдрома, а также уменьшить/отсрочить развитие отдаленных последствий дефицита эстрогенов.

Врач при выборе терапии должен соблюдать принципы современной концепции персонализации менопаузальной гормональной терапии.

1. Начало системной МГТ необходимо рассматривать у женщин в возрасте менее 60 лет и с длительностью постменопаузы менее 10 лет. Оптимальное время для старта МГТ – период пери- и ранней постменопаузы. Отсутствуют возрастные ограничения при назначении локальной терапии эстрогенами (эстриолом) симптомов ГУМС.

2. Терапевтическая цель должна заключаться в использовании наиболее подходящей минимальной эффективной дозы МГТ в соответствии с целями лечения.

3. Индивидуализация МГТ (выбор дозы, лекарственной формы препарата, его состава, режима использования) проводится с учетом возраста пациентки, стадии репродуктивного старения, гинекологических заболеваний, коморбидных состояний, предпочтений женщины.

4. Наличие показаний к назначению МГТ и отсутствие противопоказаний.

5. Применение МГТ требует периодической коррекции дозировок в зависимости от стадии репродуктивного старения, возраста, эффективности и переносимости лечения. По мере увеличения возраста пациентки и длительности постменопаузы целесообразно снижать дозу МГТ.

6. Мониторинг лечения и регулярная (не реже 1 раз в год) переоценка польза/риск. Длительность терапии определяется целью терапии и балансом польза/ риск.

7. При выборе МГТ учитывается профиль безопасности составляющих компонентов.

8. Назначение, коррекция или отмена МГТ, а также динамический контроль за эффективностью и переносимостью лечения лежит в зоне ответственности врача акушера-гинеколога.

• Рекомендуется назначение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) женщинам в перименопаузе и постменопаузе для лечения:

  - Вазомоторных симптомов умеренной и тяжелой степени, существенно снижающих качество жизни,

  - Симптомов ГУМС, сексуальной дисфункции

  [4], [33], [40], [21], [45], [46], [47], [49], [50], [52], [63], [64], [72], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82], [83].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: Цель МГТ у женщин в перименопаузе и постменопаузе – частично восполнить дефицит половых гормонов, используя минимальные (оптимальные) дозы гормональных препаратов, способные улучшить общее состояние пациенток, купировать климактерические симптомы, обеспечить профилактику поздних обменных нарушений. При наличии других клинических симптомов, указывающих на дефицит эстрогенов (включая артралгии, мышечные боли, снижение памяти, нарушения сна и психо-эмоциональные нарушения), существенно снижающих качество жизни, возможно назначение МГТ после дообследовании у профильных специалистов и исключении других причин для данных симптомов [21], [83], [84].

По данным когортных и плацебо контролируемых исследований своевременный старт МГТ в перименопаузе или в первые 5 лет постменопаузы снижает риск развития субклинического атеросклероза, ИБС и когнитивных нарушений (при условии нормальной когнитивной функции на момент начала МГТ) [85], [86], [87].

• Рекомендуется назначение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) женщинам в перименопаузе и постменопаузе для профилактики постменопаузального остеопороза [4], [20], [21], [47], [49], [52], [62], [65], [78], [79], [82], [88].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: Пациенткам в постменопаузе (старше 40 лет) показан скрининг для оценки 10-летнего риска основных остеопоротических переломов с использованием алгоритма FRAX. При выявлении среднего (промежуточного) риска (см. Приложение Д) или в случае наличия низкоэнергетических переломов в анамнезе или других факторов риска остеопороза – показано проведение ДЭРА.

МГТ является эффективным методом предотвращения потери костной массы, которая наиболее выражена в первые 3-5 лет постменопаузы, а также способствует сохранению качества кости и межпозвонковых дисков у женщин в постменопаузе. Эффективность МГТ доказана в отношении снижения риска перелома в популяции постменопаузальных женщин.

Снижение риска остеопоротических переломов зависит от длительности приема и возраста начала МГТ, защитный эффект прекращается после отмены терапии.

Имеются доказательные данные о предотвращении потери МПК при пероральном и трансдермальном применении стандартных и низких доз эстрадиола в составе МГТ (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации; Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание)), а также о предотвращении переломов позвонков и других локализаций при применении тиболона (по АТХ – другие эстрогены).

Мониторинг эффективности терапии осуществляется с помощью ДЭРА – 1 раз в 1-2 года.

• Рекомендуется назначение менопаузальной/заместительной гормональной терапии (МГТ/ЗГТ) женщинам для восполнения дефицита эстрогенов при преждевременной недостаточности яичников и ранней менопаузе, в т.ч. после химио-/лучевой терапии, двусторонней овариоэктомии [49], [50], [65], [66], [79], [82], [89].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: Показаниями к назначению ЗГТ половыми стероидами являются лечение симптомов эстрогендефицита, а также первичная профилактика остеопороза. Начинать заместительную гормональную терапию следует как можно раньше после постановки диагноза ПНЯ при отсутствии противопоказаний. 

• Рекомендуется врачу-акушеру-гинекологу учитывать наличие относительных противопоказаний к МГТ с целью оценки рисков лечения для решения вопроса о возможности ее назначения, а также для индивидуального подбора типа, режима, дозы и пути введения МГТ [29]:

  • Длительность постменопаузы (более 10 лет на момент старта МГТ); курение; ИМТ ≥30 кг/м²;

  • отягощенный семейный анамнез по венозным тромбоэмболиям (ВТЭ); повышенный риск рака молочной железы; отягощенный акушерский анамнез (наличие артериальной гипертензии, преэклампсии, гестационного диабета, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты);

  • мигрень; неконтролируемая артериальная гипертензия; коллагенозы; эпилепсия, наличие миомы матки, эндометриоза [82], [90].

Уровень убедительности рекомендаций А уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: назначение МГТ возможно при наличии миомы матки небольших размеров (с межмышечным или субсерозным расположением) при условии проведения ультразвукового исследования матки и придатков не реже 1 раза в 6 месяцев на фоне МГТ. При обнаружении роста/увеличения количества или изменения структуры миоматозных узлов МГТ необходимо отменить [90] [91].

Пациенткам с эндометриозом/аденомиозом в анамнезе в качестве МГТ показана комбинированная эстроген-гестагенная терапия или тиболон, в том числе после гистерэктомии [92].

Отягощенный семейный анамнез по раку молочной железы не является противопоказанием для МГТ и требует дополнительной оценки других факторов риска.

При выявленном носительстве мутаций BRCA1/2 (при отсутствии РМЖ в анамнезе) при назначении МГТ рекомендована консультация врача-онколога и проведение селективного скрининга [75], [93].

• Не рекомендуется назначение МГТ пациенткам при наличии у них следующих заболеваний/состояний (абсолютные противопоказания):

  Кровотечение из половых путей неясного генеза (требуют дообследования и лечения, определение противопоказаний к МГТ или их отсутствие); рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе); диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (эндометрия, яичников, матки); острые и хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени; тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения); генетические тромбофилии высокого риска (дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S), антифосфолипидный синдром, наличие миомы матки с субмукозным расположением узла; наличие полипа эндометрия; аллергия к компонентам МГТ; кожная порфирия; прогестагензависимые новообразования (например, менингиома) (для гестагенов) [4], [29], [21], [49], [50], [51], [52], [63], [64], [72], [74], [81], [93], [94], [95].

Уровень убедительности рекомендаций А, уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: При наличии у пациентки миомы матки с субмукозным расположением узла или при наличии полипа эндометрия рекомендовано оперативное лечение (в случае миомы матки с субмукозным расположением узла – гистероскопическая миомэктомия; в случае полипа эндометрия – гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливанием или гистерорезектоскопия (полипэктомия)). После получения результатов патологоанатомического исследования рассмотреть вопрос о назначении МГТ.

3.1.1  Режимы и характеристики МГТ

• Рекомендуется индивидуальный подбор режима и пути введения препаратов МГТ пациенткам с учетом выраженности симптомов, персонального и семейного анамнеза, стадии репродуктивного старения (по STRAW+10), результатов соответствующих исследований, наличия коморбидных состояний, предпочтений и ожиданий женщины для обеспечения высокой эффективности, безопасности терапии и приверженности к ней [1], [3], [4], [37], [21], [45], [47], [49], [50], [52], [65], [69], [70], [79], [82], [96], [97], [98].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: Препараты МГТ, зарегистрированные в Российской Федерации, имеют широкий спектр лекарственных форм, путей и способов их введения, а также обладают благоприятным профилем безопасности и эффективности, в том числе в отношении рисков сердечно-сосудистых событий и ВТЭО [29].

При инициации МГТ целесообразно подбирать минимальную эффективную дозу препарата. По мере увеличения возраста женщины и длительности постменопаузы рекомендуется рассмотреть возможность снижения дозировки.

В перименопаузе используются стандартные и низкие дозы эстрогенов (по АТХ – Эстрогены) в составе МГТ. В постменопаузе используются низкие и ультранизкие дозы эстрогенов в составе МГТ.

У женщин в постменопаузе старше 45 лет низкодозированные и ультранизкодозированные пероральные эстрогены в составе комбинированной  монофазной МГТ эффективны для лечения вазомоторных симптомов, при этом имеют более благоприятный профиль безопасности и переносимости в сравнении со стандартными дозами эстрогенов.

В РФ зарегистрированы пероральные препараты МГТ с включением стандартных (2 мг), низких (1 мг) и ультранизких (0,5 мг) доз эстрадиола (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации; Антиандрогены и эстрогены; Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание).

В РФ зарегистрированы трансдермальные формы эстрогенов для МГТ – эстрадиол (по АТХ – Эстрадиол) 0,06% – накожный гель с включением максимальной суточной дозы 3 мг эстрадиола (5,0 г геля), стандартной суточной дозы 1,5 мг эстрадиола (2,5 г геля), низкой суточной дозы #0,75 мг эстрадиола (1,25 г геля); Эстрадиол (по АТХ – Эстрадиол) 0,1% накожный гель с включением максимальной суточной дозы 1,5 мг эстрадиола (1,5 г геля), стандартной суточной дозы 1  мг эстрадиола (1,0 г геля), низкой суточной дозы 0,5 мг эстрадиола (0,5 г геля).

Трансдермальные формы эстрогенов вследствие отсутствия первичной стадии печеночного метаболизма имеют благоприятный профиль безопасности при высоких рисках ВТЭО и ЖКБ [71], [99], [100], [101].

Основная функция гестагена в составе МГТ: защитное действие на эндометрий. Важно учитывать свойства прогестагена в составе МГТ. Микронизированный прогестерон** (МНН: Прогестерон**), дидрогестерон** и ряд других прогестагенов (по АТХ – Гестагены), кроме защитного влияния на эндометрий могут обладать и другими эффектами. Например, дроспиренон в составе комбинации с эстрадиолом (по АТХ – Прогестагены и эстрогены) обладает антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектом, способностью препятствовать задержке жидкости,  улучшать ряд метаболических параметров  [97], [98]. Микронизированный прогестерон** (МНН: Прогестерон**) и дидрогестерон** в наименьшей степени ассоциированы с повышением риска РМЖ в сравнении с другими гестагенами в составе МГТ [104], [105], [106]. Современная низкодозированная и ультранизкодозированная комбинированная пероральная МГТ с эстрадиолом, который используется в составе МГТ, и гестагенами (дидрогестерон** [71] [107] [108] [109] [99] [110] [111], микронизированный прогестерон** (МНН: Прогестерон**) [71], [101], [107], [108], [109], дроспиренон [112], левоноргестрел и др.) представляется достаточно безопасной в отношении тромботических осложнений [29]. Однако оценка пользы и риска назначения МГТ, выбор лекарственного препарата, его состава, и пути введения должны проводиться индивидуально, с учетом особенностей клинической картины и наличия факторов риска ВТЭО.

В качестве МГТ у женщин в постменопаузе в ряде стран (в том числе в РФ) также используется синтетический стероид тиболон (по АТХ – другие эстрогены). При пероральном приеме препарат метаболизируется с образованием трех активных метаболитов, из которых два обладают эстрогеноподобной активностью, в то время как третий метаболит обладает слабой гестагеноподобной и андрогеноподобной активностью. Эффективность его применения для купирования климактерических симптомов сопоставима с эстрадиолом в составе МГТ (2,5 мг тиболона эквивалентно по действию 1-1,5 мг эстрадиола). Препарат используется для лечения симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в постменопаузе (но не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации) или сразу после двусторонней овариэктомии, для профилактики и лечения остеопороза при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных средств, используемых для профилактики остеопороза, а также может благоприятно влиять на сексуальную функцию у женщин в постменопаузе. Тиболон не оказывает пролиферативной активности в отношении эндометрия и молочных желез,  значимого влияния на рост миоматозных узлов [40], [96].

• Рекомендуется назначение монотерапии эстрогенами (по АТХ – Эстрогены) в непрерывном режиме женщинам с удаленной маткой, вне зависимости от фазы климактерия, для лечения климактерических симптомов и/или профилактики остеопороза [4], [39], [62], [111]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: необходимо учитывать показания к гистерэктомии и объем операции (тотальная или субтотальная). Монотерапия эстрогенами показана только при тотальной гистерэктомии. В случае надвлагалищной ампутации матки, а также пациенткам после гистерэктомии по поводу аденомиоза, с распространенным наружным генитальным эндометриозом в анамнезе, показано назначение комбинированной эстроген-гестагенной терапии или тиболона [21], [92], [115]

Используются препараты, содержащие эстрадиол. Пути введения: пероральный (таблетки) и парентеральный (накожный – гели) в непрерывном режиме. 

• Рекомендуется назначение монотерапии прогестагенами (по АТХ – Гестагены) женщинам в периоде менопаузального перехода для профилактики гиперпластических процессов эндометрия и регуляции менструального цикла [4], [5], [49], [114].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: используется микронизированный прогестерон** (МНН: Прогестерон**) в дозе 200-400 мг в сутки; #дидрогестерон** 10-20 мг в сутки [117]. Прогестерон и его производные назначаются на срок не менее 10-15 дней.

#Левоноргестрел в дозе 52 мг в форме внутриматочной терапевтической системы (по АТХ – Пластиковые спирали с гестагенами) имеет показание к использованию в качестве гестагенного компонента МГТ. Применение #левоноргестрела в форме внутриматочной терапевтической системы (по АТХ – Пластиковые спирали с гестагенами) в период менопаузального перехода возможно у женщин, нуждающихся в контрацепции, а также при наличии обильных маточных кровотечений, не связанных с органической патологией матки [69].

• Рекомендуется назначение комбинированной эстроген-гестагенной терапии (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации; Антиандрогены и эстрогены; Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание)) в циклическом режиме женщинам с интактной маткой в перименопаузе, через 6 месяцев после последней менструации, для лечения климактерических симптомов и профилактики постменопаузального остеопороза [31], [36], [39], [48], [49], [50], [51], [65], [83], [119], [120].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: По согласованию с врачом-акушером-гинекологом возможно назначение МГТ не ранее чем через 3 месяца после последней менструации.

Следует информировать женщину о том, что препараты МГТ не обладают контрацептивным эффектом.

В перименопаузе используются стандартные и низкие дозы эстрогенов в составе МГТ.

В РФ зарегистрированы комбинированные формы пероральных препаратов, содержащие стандартную дозу (2 мг) и низкую дозу (1 мг) эстрадиола в сочетании с гестагеном, а также препарат перорального эстрадиола (2 мг).

Для трансдермальной МГТ используется стандартная доза – 1,5 мг эстрадиола 0,06% накожного геля (2,5 г геля); 1,0 мг эстрадиола 0,1% накожного геля (1,0 г геля) (применяется согласно инструкции к препарату).

При назначении трансдермального пути введения эстрогенов в качестве гестагенного компонента используются микронизированный прогестерон** (МНН: Прогестерон**) (по АТХ – Гестагены) (перорально или вагинально) в дозе 200-300 мг в сутки; дидрогестерон** (по АТХ – Гестагены) перорально 10-20 мг в сутки в зависимости от ИМТ. Прогестерон и его производные назначаются на срок не менее 10-14 дней.

• Рекомендуется назначение комбинированной эстроген-гестагенной терапии (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации; Антиандрогены и эстрогены; Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание)) в  циклическом режиме женщинам с ПНЯ (спонтанной или хирургической, вследствие химио- или лучевой терапии) с интактной маткой для лечения климактерических симптомов  и профилактики остеопороза [3], [41], [50], [65], [78], [120], [121], [122], [123], [124].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: При назначении терапии пациенткам с ПНЯ учитывают предпочтения пациентки относительно пути и способа введения препарата, а также необходимость контрацепции. Рекомендуется назначение эстроген-гестагенной терапии в циклическом режиме женщинам с ПНЯ для лечения климактерических симптомов, улучшения качества жизни, профилактики остеопороза и других возраст-ассоциированных заболеваний как минимум до возраста естественной менопаузы – 50-51 года. При длительном применении ЗГТ при ПНЯ есть возможность перехода на непрерывную монофазную терапию при необходимости.

При ПНЯ в качестве эстрогенного компонента заместительной терапии препаратами половых гормонов возможно назначать трансдермальные или пероральные формы эстрогенов в стандартных или, при необходимости (недостаточное купирование симптомов), высоких дозах [27], [123].

Трансдермальные формы эстрогенов (по АТХ – Эстрадиол) включают 0,06% накожный гель в суточной дозе 1,5-2,25 мг эстрадиола (эстрадиола гемигидрата), максимально до 3,0 мг (2,5-3,75 г геля, максимально до 5,0 г в сутки) или 0,1% накожный гель в суточной дозе 1,0-1,5 мг эстрадиола (эстрадиола гемигидрата) (1,0-1,5 г геля).

Пероральные формы эстрогенов включают эстрадиол в суточной дозе 2 мг (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации); Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание).

В качестве гестагенного компонента возможно использовать (микронизированный) #прогестерон** (МНН – прогестерон**) (по АТХ – Гестагены) в дозе 200-400 мг/сут (перорально или вагинально) или #дидрогестерон** перорально в дозе 10-20 мг/сут на срок 12-14 дней во вторую фазу менструального цикла для профилактики гиперпластических процессов эндометрия [41, 69, 75, 83].

Возможно использование пероральных фиксированных сочетаний прогестагенов и эстрогенов (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации); Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированое сочетание)): 2 мг эстрадиола с 10 мг дидрогестерона** или 2 мг эстрадиола с 150 мкг левоноргестрела в сутки в циклическом режиме [65], [78].

• Рекомендуется назначение монофазной комбинированной низкодозированной эстроген-гестагенной терапии (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации; Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание)) в непрерывном режиме женщинам с интактной маткой в постменопаузе для лечения климактерических симптомов и профилактики постменопаузального остеопороза [4], [40], [44], [48], [49], [47], [51], [64], [83], [123], [124].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: Непрерывный монофазный режим МГТ назначается не ранее чем через 12 месяцев после последней менструации. Для пероральной МГТ используется низкая доза эстрогена – 1 мг эстрадиола. В РФ зарегистрированы следующие комбинированные формы пероральных препаратов: эстрадиол 1 мг/дидрогестерон 5 мг; эстрадиола ‎1 мг/дроспиренон‎ ‎2 мг.

 Для трансдермальной МГТ в ранней постменопаузе используется доза – 1,5 мг эстрадиола 0,06% накожного геля (2,5 г геля); 1 мг эстрадиола 0,1% накожного геля (1 г геля), с последующим снижением дозы через 3-5 лет применения [69], [98].

По согласованию с врачом-акушером-гинекологом возможно назначение МГТ, начиная с 0,75 мг эстрадиола 0,06% накожного геля (1,25 г геля) или 0,5 мг эстрадиола 0,1% накожного геля (0,5 г геля) с индивидуальной коррекцией дозы (при необходимости).

При назначении трансдермального пути введения эстрогенов в качестве гестагенного компонента дополнительно используются микронизированный прогестерон** (МНН: Прогестерон**) (перорально или вагинально) в дозе 100 мг в сутки (при повышении дозы эстрогенов – 200 мг в сутки); дидрогестерон** 10 мг в сутки (при повышении дозы эстрогенов – 20 мг в сутки); внутриматочная система с левоноргестрелом (ВМС-ЛНГ) 52 мг (по АТХ – Пластиковые спирали с гестагенами); прогестерон** (гель вагинальный) – 90 мг (1 аппликатор) 2 раза в неделю.

Переход на монофазный комбинированный режим МГТ при применении циклической комбинированной МГТ возможен в следующих случаях:

- Через 1-2 года приема низкодозированной МГТ в циклическом режиме при возрасте женщины на момент начала терапии старше 50 лет.

- По достижении пациенткой среднего возраста менопаузы (51-52 года), при начале использования МГТ до 50 лет.

- При изменении характера менструальноподобной реакции: скудные мажущие выделения/полное отсутствие в течение более 2-х последовательных циклов.

- При желании пациентки прекратить менструальноподобную реакцию после приема низкодозированной циклической МГТ в течение не менее 12 месяцев (во избежание прорывных кровотечений) [115].

• Рекомендуется назначение монофазной комбинированной ультранизкодозированной эстроген-гестагенной терапии (по АТХ – Прогестагены и эстрогены в комбинации; Прогестагены и эстрогены (для последовательного «календарного» приема); Прогестагены и эстрогены (фиксированное сочетание)) в непрерывном режиме женщинам с интактной маткой в постменопаузе для лечения климактерических симптомов [4], [40], [44], [48], [49], [51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Для пероральной МГТ женщинам в постменопаузе возможно использовать ультранизкую дозу эстрогена – 0,5 мг эстрадиола в составе препарата. В РФ зарегистрированы следующие комбинированные формы пероральных препаратов: эстрадиол 0,5 мг/дидрогестерон 2,5 мг; эстрадиола ‎0,5мг/дроспиренон‎ ‎0,25мг.

• Рекомендуется при назначении МГТ пациенткам с сердечно-сосудистыми и метаболическими заболеваниями пользоваться Российскими критериями приемлемости с целью минимизации рисков и определения категории безопасности МГТ, а также выбора режима и дозы препаратов [29] (см. приложение В)

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: МГТ (как пероральная, так и трансдермальная) может быть назначена при варикозном расширении вен нижних конечностей, при курении (с учетом совокупности всех факторов риска), а также при условии контроля АД с помощью антигипертензивных препаратов. МГТ положительно влияет на липидный профиль у женщин в пери- и постменопаузе. Своевременно начатая МГТ может снизить риск развития СД 2 типа на 30%.

При выявлении/подозрении на наличие факторов сердечно-сосудистого риска, сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний пациентке должна быть рекомендована консультация врача терапевтического профиля.

• Рекомендуется отдавать предпочтение трансдермальному пути введения препаратов эстрогенов у женщин с климактерическими симптомами при наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с нарушением всасываемости [98].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Не рекомендуется назначать препараты тестостерона (по АТХ – Производные 3-оксоандростена) для лечения женщин с когнитивными, сердечно-сосудистыми и метаболическими нарушениями [4], [21], [128].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: В РФ препараты тестостерона для лечения климактерических симптомов не зарегистрированы. Согласно данным систематического обзора и мета-анализа РКИ 2019 года препараты тестостерона могут быть эффективны для лечения женщин в постменопаузе, у которых после биопсихосоциальной оценки диагностировано снижение сексуального влечения. Эффективность в отношении улучшения общего самочувствия, скелетно-мышечного и когнитивного здоровья, а также показатели безопасности требуют дальнейшего изучения [128].

• Не рекомендуется накладывать произвольные ограничения на длительность МГТ при наличии показаний и отсутствии противопоказаний к ее применению [3], [4], [40], [44], [48], [75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).  

Комментарии: Решение о продолжении МГТ принимается совместно пациенткой (хорошо информированной) и ее врачом, с учетом конкретных целей лечения и объективной оценки текущих индивидуальных преимуществ и рисков терапии.

Нет никаких причин накладывать жесткие ограничения на продолжительность МГТ. Данные наиболее важных РКИ свидетельствуют в поддержку безопасности терапии, по крайней мере, в течение 5 лет у здоровых женщин, начавших ее до возраста 60 лет [105].

Эксперты NAMS в 2015 г. (и 2022г) опубликовали заявление о возможном продолжении использования МГТ в минимальной эффективной дозе у женщин в возрасте ˃65 лет для лечения персистирующих приливов при условии, что пациентка получила подробную информацию о возможных рисках и находится под тщательным врачебным наблюдением [75].

Нет окончательного решения, каким образом лучше прекращать прием МГТ: постепенно или резко. У некоторых женщин ультранизкая доза гормонального препарата способна поддерживать общее благополучие и адекватное купирование симптомов, поэтому они предпочитают получать такое лечение до момента их полного завершения.

3.1.2 Локальная гормональная терапия

В РФ для вагинального применения зарегистрированы препараты эстриола (по АТХ Природные и олусинтетические эстрогены (G03CA)) в форме свечей, крема или геля в различных дозах: стандартной 0,5 мг, низкой 0,2 мг и ультранизкой 0,05 и 0,03 мг. Препараты с содержанием низкой и ультранизкой дозы эстриола представлены как в виде монотерапии, так и в сочетании с лактобактериями (по АТХ – Другие антисептики и противомикробные препараты для лечения гинекологических заболеваний (G01AX)).

• Рекомендовано назначение локальной гормонотерапии, содержащей стандартную дозу эстриола (по АТХ – Природные и полусинтетические эстрогены (G03CA)) 0,5 мг, женщинам в перименопаузе и постменопаузе для купирования проявлений генитоуринарного менопаузального синдрома [129], [130], [131], [132], [133], [134], [135].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1a).

Комментарий: Локальная (вагинальная) терапия эстриолом предпочтительна для женщин с жалобами на сухость влагалища, диспареунию или дискомфорт при половой жизни, связанный с этим состоянием. Эффективность локального эстриола 0.5 мг в лечении ГУМС/ВВА доказана в ходе РКИ и систематических обзоров [127], [128], [129]. В начале лечения препараты назначают ежедневно в терапевтической дозе 0.5 мг в течение 2-4 недель (терапия насыщения), по мере улучшения – 2 раза в неделю длительно (поддерживающая терапия) (см. таблицу 4 приложения А3). Лечение ГУМС рассматривается как долговременная терапия, так как ограничений для перерывов и возобновления приема этих препаратов нет. Симптомы ГУМС и выраженность атрофических изменений мочеполового тракта имеют прогрессирующее течение и возобновляются через 1-3 месяца после прекращения гормональной терапии. Эстриол интравагинально не имеет возрастных ограничений и может быть назначен женщинам старше 60 лет. В зависимости от тяжести симптомов гормональные препараты могут использоваться совместно с лубрикантами. Следует учесть для пациенток, принимающих системную МГТ, что она может быть недостаточно эффективна для купирования симптомов ГУМС, и это может потребовать дополнительного назначения локальной терапии эстрогенами. Длительные когортные исследования со сроком наблюдения от 7 до 18 лет, данные РКИ при сроке наблюдения до 52 недель показывают отсутствие влияния локальных эстрогенов на эндометрий, поэтому не требуется дополнительного использования прогестагенов [129].

Локальная гормональная терапия эстрогенами эффективна для профилактики рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей, возникающих в постменопаузе на фоне атрофических изменений урогенитального тракта [131], [132]. Применение локальных эстрогенов может давать положительный эффект в отношении симптомов гиперактивного мочевого пузыря [133].

• Рекомендовано назначение локальной гормонотерапии, содержащей низкую дозу эстриола 0,2 мг в комбинации с лиофилизированной культурой лактобактерий и 2,0 мг прогестерона (по АТХ – Прочие препараты, применяемые в гинекологии); содержащей ультранизкую дозу эстриола 0,05 мг (по АТХ – Эстриол); ультранизкую дозу эстриола 0,03 мг в комбинации с лиофилизированной культурой лактобактерий (по АТХ – Прочие препараты, применяемые в гинекологии), женщинам при эстрогендефицитных состояниях/постменопаузе для купирования симптомов вульвовагинальной атрофии [136], [137], [138], [139], [140], [141], [142], [143], [144], [145] [146].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2a).

Комментарий: Плацебо – контролируемые и сравнительные исследования показали эффективность локальных препаратов, содержащих низкую и ультранизкую дозы эстриола (в комбинации с лиофилизированной культурой лактобактерий или без нее) для коррекции симптомов вульвовагинальной атрофии и поддержания здоровой экосистемы влагалища.

3.2 Негормональное лечение

3.2.1. К негормональным медикаментозным методам лечения менопаузальных симптомов относятся:

СИОЗС, СИОЗСН, препараты цимицифуги (МНН: Цимицифуги кистевидной корневищ с корнями экстракт), бета-аланина, полипептидов эпифиза (МНН: Полипептиды шишковидной железы [эпифиза] крупного рогатого скота) [2], [4], [21], [44], [48], [49], [70], [117], [145], [146], [147], [148], [149], [150], [151], [153], [154], [155], [156], [157], [158], [159], [160], [161], [162], [163], [164], [167], [168], [169], [170].

• Рекомендуется применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) женщинам с климактерическим синдромом, имеющих противопоказания к МГТ, в том числе пациенткам с гормонозависимыми злокачественными новообразованиями, или не желающих использовать МГТ, с целью купирования вазомоторных и психоэмоциональных симптомов и улучшения сна [2], [117], [146], [147], [150], [151], [152], [153], [155], [156], [157], [158], [159].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарий: к препаратам, которые достоверно облегчают вазомоторные симптомы и улучшают сон, относятся СИОЗС и СИОЗСН. Однако, В РФ СИОЗС и СИОЗСН не имеют зарегистрированных показаний к применению при климактерическом синдроме.

К СИОЗС относятся препараты #пароксетин** (используемые дозы 10-20 мг/сут) [150], [156, 195], #циталопрам (используемые дозы 10-20 мг/сут) [148], [170, 195], #эсциталопрам (используемые дозы 10-20 мг/сут) [149] и #флуоксетин** (используемые дозы 20 мг/сут [170, 195]). К СИОЗСН – #венлафаксин (используемые дозы 75 (37,5-150) мг/сут) [157],[158, 195].

У женщин, перенесших рак молочной железы и получающих тамоксифен**, следует отдавать предпочтение #венлафаксину, #эсциталопраму или #циталопраму [148], [149], [158] и избегать применения #пароксетина, #флуоксетина и #сертралина** из-за влияния на метаболизм тамоксифена** [195].

СИОЗС не влияют на активность ингибиторов ароматазы и могут безопасно использоваться у женщин, получающих данные препараты.

Длительность терапии СИОЗС и СИОЗСН составляет 3-6 месяцев. Вопрос о продолжении терапии решается индивидуально.

С целью минимизации побочных эффектов СИОЗС и СИОЗСН лечение начинают с минимальных доз с постепенным увеличением. Отмена препарата также должна проводиться с постепенным снижением дозы в течение не менее чем 2 недель во избежание появления симптомов отмены [160].

• Рекомендуется применение лекарственных препаратов цимицифуги кистевидной корневищ с корнями экстракт (по АТХ – Прочие препараты, применяемые в гинекологии) женщинам при наличии у них противопоказаний к МГТ или иных факторов, препятствующих ее назначению, для терапии вазомоторных симптомов легкой и средней степени тяжести [2], [171], [172].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Цимицифуги (МНН: Цимицифуги кистевидной корневищ с корнями экстракт) кистевидной корневищ экстракт  не является фитоэстрогеном в классическом его понимании и действует через рецепторы серотонина, дофамина и норадреналина в головном мозге [2], [172].

Согласно данным систематического обзора и мета-анализа экстракт корневищ цимицифуги (МНН: Цимицифуги кистевидной корневищ с корнями экстракт) более эффективен в лечении вазомоторных симптомов, чем плацебо, хотя эффект менее выражен, чем у МГТ [2, 171].

• Рекомендуется назначение лекарственных препаратов бета-аланина (по АТХ – Прочие препараты, применяемые в гинекологии) женщинам при наличии у них противопоказаний к МГТ или иных факторов, препятствующих назначению МГТ для терапии вазомоторных симптомов легкой и средней степени тяжести [173], [174], [175], [176]

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Рекомендуется женщинам, имеющим противопоказания к применению МГТ или отказе от ее проведения, назначение полипептидов эпифиза [шишковидной железы] крупного рогатого скота (по АТХ – Прочие препараты, применяемые в гинекологии) для лечения климактерических симптомов [168], [169], [177].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: Полипептиды эпифиза [шишковидной железы] крупного рогатого скота стимулируют продукцию пептидов, блокирующих структуры гипоталамуса, участвующих в возникновении вазомоторных симптомов. Препарат не оказывает влияния на уровень эстрадиола, уровни гонадотропинов в плазме крови и толщину эндометрия у женщин в период постменопаузы. Препарат противопоказан при предраковых или злокачественных заболеваниях, в т.ч. эстрогензависимых опухолях половых органов и молочной железы [168], [169], [177].

3.2.2. К негормональным немедикаментозным методам коррекции менопаузальных симптомов относятся: фитоэстрогены, увлажнители и лубриканты, модификация образа жизни.

• Рекомендуется применение альтернативных негормональных методов коррекции менопаузальных симптомов у женщин, имеющих противопоказания к МГТ или не желающих использовать МГТ [2], [3], [4], [23], [21], [80], [119], [128], [159], [161], [162], [163], [164], [165], [166], [167], [168], [169], [178], [179], [180], [181], [182], [183], [184], [185], [186], [187], [188], [189], [190], [191], [192], [193], [194].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарии: Снижение массы тела ассоциировано со снижением степени тяжести и количества вазомоторных симптомов [178].

Использование фитоэстрогенов: транс–ресвератрола, изофлавонов сои, красного клевера способствует снижению количества и тяжести приливов жара [190], [191], [192], [193], [194], [195].

Использование когнитивно-поведенческой терапии, [179], [180], [181], [182], клинического гипноза [183], [189], акупунктуры [184] снижает частоту и степень тяжести вазомоторных симптомов, могут улучшить сон и настроение.

• Рекомендуется использование негормональных лубрикантов, регулярное использование увлажнителей пролонгированного действия, а также тренировка мышц тазового дна женщинам для терапии симптомов ГУМС [23], [49], [50], [72], [80], [118], [196], [197], [198], [199], [200].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).