Злокачественные опухоли слюнных желез

3. Лечение

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендаций, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощи, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

3.1.  Выбор метода лечения

Далее представлены принципы лечения эпителиальных злокачественных новообразований слюнных желез. Принципы лечения неэпителиальных злокачественных опухолей (сарком, лимфом) слюнных желез не отличаются от таковых при иных локализациях указанных нозологий (см. соответствующие клинические рекомендации по вопросам оказания медицинской помощи пациентам при злокачественных новообразованиях лимфоидной, кроветворной и родственной им тканей и злокачественных новообразованиях других типов соединительной и мягких тканей).

• Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения пациентов с эпителиальными злокачественными новообразованиями слюнных желез [16,17].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: Минимальным объемом операции при подозрении на наличие злокачественной опухоли околоушных слюнных желез является субтотальная резекция околоушной железы.

• При стадиях T1–T2, N0 рекомендовано полное хирургическое удаление первичной опухоли. В случае выявления при плановом патолого-анатомическом исследовании операционного материала тканей слюнной железы аденокистозного рака, мукоэпидермоидного рака низкой степени дифференцировки, неблагоприятных гистологических признаков (положительные края, периневральная инвазия) рекомендовано проведение послеоперационной дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) [16,18].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

• При стадиях T1–2, N+M0 рекомендовано полное хирургическое удаление первичной опухоли в сочетании с лимфаденэктомией шейной с последующим проведением в послеоперационном периоде ДЛТ [16,19].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств– 3)

• При стадиях T3–4a, N0 M0 рекомендовано полное хирургическое удаление первич- ной опухоли, в случае аденокистозного, протокового рака и аденокрациномы – в сочетании с лимфаденэктомией шейной, в послеоперационном периоде рекомендовано проведение ДЛТ [16].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств– 3).

• При стадиях T3–4a, N0 M0  в случае выявления при плановом патолого-анатомическом исследовании операционного материала неблагоприятных гистологических признаков (низкодифференцированная опухоль, положительные края, периневральная инвазия, сосудистая эмболия) рекомендовано рассмотреть вопрос о проведении одновременной химиолучевой терапии (ХЛТ) [7].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

• При стадии T3–4a, N + M0 рекомендовано полное хирургическое удаление первич- ной опухоли в сочетании с лимфаденэктомией шейной с последующим проведением в послеоперационном периоде ДЛТ [16].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 3).

• При стадии T3–4a, N + M0 в случае выявления при плановом патолого-анатомическом исследовании операционного материала тканей слюнной железы неблагоприятных гистологических признаков (низкодифференцированная опухоль, положительные края, периневральная инвазия, опухолевые эмболы в сосудах) рекомендовано рассмотреть вопрос о проведении одновременной ХЛТ [7,13]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• При невозможности выполнения радикального оперативного вмешательства на первом этапе всем пациентам рекомендовано проведение ЛТ или одновременной ХЛТ с учетом общего состояния пациента [7].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

• При стадии T4b рекомендована ЛТ или одновременная ХЛТ с учетом общего состояния пациента [16].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: при невозможности проведения радикального хирургического или     радикального лечения возможно проведение лекарственного терапии.

• При локорегионарном рецидиве заболевания без предшествующей лучевой те рапии (ЛТ) рекомендовано полное хирургическое удаление с решением вопроса о ЛТ/ХЛТ. При невозможности выполнения радикального оперативного вмешательства рекомендовано рассмотреть вопрос о ЛТ/ХЛТ или лекарственного лечения [7].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• При локорегионарном рецидиве после ЛТ рекомендовано полное хирургическое удаление с решением вопроса о повторной ЛТ/ХЛТ. При невозможности выполнения радикального оперативного вмешательства рекомендовано рассмотреть вопрос о повторной ЛТ [7].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

 3.2.  Принципы ЛТ

• В случае назначения ЛТ в самостоятельном варианте рекомендована дистанционная ЛТ при поражении мягких тканей в следующем режиме - первичный очаг и клинически определяемые регионарные метастазы (лимфоузлы размером ≥1см или с наличием центрального  некроза) - СОД 66–70 Гр.  Профилактическое облучение регионарных  зон шеи (Ib - III уровень) со стороны поражения,  при отсутствии клинически определяемых метастазов проводится  при всех  низкодифференцированных или местно-распространенных  (Т3-4) опухолях, исключение составляют ацинозноклеточный и аденокистозный  рак. При наличии пораженных лимфоузлов в зону облучения включаются лимфоузлы   Ib - V уровней. Элективное облучение противоположной половины шеи включая I - III уровни проводится при наличии метастазов в нескольких регионарных лимфоузлах шеи на стороне поражение и при злокачественных опухолях подчелюстной слюнной железы  до СОД 50Гр.    

Лучевая терапия осуществляется в режиме РОД 2 Грей (Гр)/фракция, 5 раз в неделю в течение 6–7 недель; [1-4, 96]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)  

• В качестве послеоперационного облучения  при наличии  одного или нескольких  неблагоприятных гистологических признаков  (низкодифференцированная опухоль, положительные или близкорасположенные края резекции, периневральная инвазия, сосудистая эмболия, метастазы в регионарные лимфоузлы, Т3-4а, аденокистозный рак, нарушение целостности опухолевого узла во время удаления) рекомендована дистанционная ЛТ в следующем режиме: на ложе удаленной опухоли, с формированием дополнительного объема при наличии периневральной инвазии  включающего канал лицевого нерва  до коленчатого ганглия, язычного и подъязычного нерва вплоть до основания черепа - СОД 50 - 66Гр. Профилактическая послеоперационная лучевая терапия на регионарные зоны (уровень I-III) проводится при всех злокачественных опухолях подчелюстной слюнной железа (кроме ацинозно-клеточной и аденокистозной опухоли в стадии Т1)- СОД 50Гр. Во всех остальных случаях необходимость профилактического облучения зависит от стадии, гистологического подтипа и локализации опухоли. При наличии клинически определяемых метастазов в объём облучения включаются лимфоузлы  I - V уровней - СОД 50-60Гр.  Рекомендуемый интервал между оперативным вмешательством и сроком начала послеоперационной ЛТ 6-8 недель.

Лучевая терапия проводится в режиме РОД 2 Грей (Гр)/фракция, 5 раз в неделю в течение 5–6,5 недель;  [1-4, 96]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4)

3.3.  Принципы лекарственной терапии

Выбор лекарственной терапии должен быть индивидуализирован в зависимости от характеристик пациента (общее состояние, морфологического строения опухоли и ее рецепторного статуса).

• В качестве одновременной ХЛТ рекомендовано назначение цисплатина**+ ЛТ с соблюдением следующего режима: ЛТ на первичный очаг (70 Гр) и ЛУ (50 Гр) – фракция 2 Гр/сут ежедневно (понедельник – пятница) в течение 7 нед.; Цисплатин** в дозе 100 мг/м² на фоне гипергидратации в 1, 22 и 43-й дни ЛТ (суммарная доза во время ЛТ – 300 мг/м²) [25].

Уровень убедительности рекомендаций – В (уровень достоверности доказательств – 2)

В случае выявления отдаленных метастазов и состояния пациента 0–3 по шкале оценки общего состояния онкологического больного по версии Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) рекомендовано проведение лекарственной терапии, или выжидательная тактика (при медленной прогрессии опухоли), или селективная метастазэктомия, или антиандрогенная терапия при наличии гиперэкспрессии рецепторов к андрогенам [7,13]

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5)

При рецидивных неоперабельных опухолях или наличии инкурабельных отдаленных метастазов рекомендованными предпочтительными режимами ХТ являются:

o #паклитаксел** 175 мг / м2 в / в в 1-й день (3-часовая инфузия) + карбоплатин** AUC 5-6 в / в в 1-й день, каждые 3 нед. [26,89];

o Доксорубицин** 50 мг/м2 в 1 день + #блеомицин** 30 мг в/в в 1-5 дни + цисплатин** 20 мг/м2 1-5 дни каждые 3 нед. [27].

o Доксорубицин** 60мг/м2 в/в в 1-й день + #блеомицин** 10мг в/в в 1–5-й дни + #винкристин** 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни, каждые 3 нед. [28]

o Цисплатин** 50мг/м2 в/в + доксорубицин** 50мг/м2 в/в + #циклофосфамид** 500мг/м2 в/в в 1-й день каждые 4 нед. [90].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

При рецидивных неоперабельных опухолях или наличии инкурабельных отдаленных метастазов рекомендованными дополнительными режимами ХТ являются:

o доксорубицин** 60 мг/м² 1-й день + цисплатин** 40 мг/м² 1-й день каждые 3 нед. [28];

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

o доксорубицин** 30 мг / м² в / в в 1-й и 8-й дни + #цисплатин** 50 мг / м² в / в в 1-й и 8-й дни, каждые 3 нед. [28;

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

o #паклитаксел** 60–80 мг / м² в / в еженедельно + #карбоплатин** AUC-2 в / в еженедельно до прогрессирования или неприемлемой токсичности. [28];

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

o #гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в 1-й и 8-й дни + цисплатин** 70 мг/м2 в/в 2-й день , каждые 3 недели [91].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

o Цисплатин** 80мг/м2 в/в в 1-й день + #винорелбин** 25мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед. [28, 88].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Кумулятивная доза доксорубицина** не должна превышать 450–500 мг / м2, количество курсов ХТ зависит от эффекта и переносимости проводимого лечения.

При рецидивных неоперабельных или метастатических опухолях слюнных желез, рефрактерных к стандартным режимам химиотерапии при наличии мутации в гене ERBB2 (или положительном статусе HER2neu по данным ИГХ или FISH) c целью повышения выживаемости рекомендовано назначение #трастузумаба** 2мг/кг массы тела (4 мг/кг – нагрузочная доза) в/в кап 1 раз в  неделю (нед)  в виде монотерапии или 6 мг/кг (8 мг/кг – нагрузочная доза) в/в кап 1 раз в 3 нед в составе лекарственного лечения [22].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4)

При наличии рецепторов к андрогенам у пациента с отдаленными метастазами и со- стоянием по ECOG 0-3 рекомендовано в рамках антиандрогенной терапии назначение #бикалутамида** в дозе 150 мг 1 раз в сутки энтерально ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [20]. С целью достижения максимального противоопухолевого эффекта для достижения максимальной андрогенной блокады возможно добавление  #гозерелина** :  #Гозерелин** 3,6 мг. подкожно 1 раз в 28 дней (или #гозерелин** 10.8 мг подкожно 1 раз в 84 дня) + #бикалутамид** 50мг 1 раз в сутки энтерально ежедневно [20,84].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств– 4)

При рецидивных неоперабельных или метастатических опухолях слюнных желез, рефрактерных к стандартным режимам химиотерапии при наличии подтверждённой мутации в гене BRAF рекомендована таргетная терапия ингибиторами BRAF по схеме #дабрафениб** 150 мг внутрь×2 раза в сут. + #траметиниб** 2 мг внутрь×1 раз в сут.×12 мес. до прогрессирования или непереносимой токсичности c целью повышения выживаемости [7, 81, 96].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств– 4)

При рецидивных неоперабельных или метастатических опухолях слюнных желез, рефрактерных к стандартным режимам химиотерапии, рекомендовано проведение комплексного геномного профилирования на основе секвенирования нового поколения (NGS) с использованием образцов опухолевой ткани или жидкостной биопсии, с целью выявления молекулярных мишеней ( мутации или слияния генов : ERBB2 , NTRK, RET, BRAF, C-KIT и пр.) и последующей пользы от определенной таргетной терапии [29].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5)

При опухолях с MSI-H/dMMR или высокой мутационной нагрузкой (TMB ≥10 mut/Mb) при прогрессировании на фоне предшествующего лечения (или непереносимости) по решению врачебной комиссии возможно назначение #Пембролизумаба** 200мг в/в 1 раз в 3 недели, до прогрессирования или непреодолимой токсичности, но не более 24 месяцев [7,82,97].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств– 4)

При рецидивных неоперабельных или метастатических опухолях слюнных желез, рефрактерных к стандартным режимам химиотерапии при наличии подтверждённого слияния гена NTRK (1,2 или 3)  рекомендован ларотректиниб 100 мг х 2 р/сут перорально или энтректиниб 600 мг/сут перорально до прогрессирования или непереносимой токсичности перорально c целью повышения выживаемости [85,86,87].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств– 4)

При рецидивном неоперабельном или метастатическом аденокистозном раке  слюнных желез, рефрактерном к стандартным режимам химиотерапии рекомендован #ленватиниб** 24 мг в сутки внутрь или #сорафениб** 800 мг в сутки внутрь  перорально до прогрессирования или непереносимой токсичности перорально c целью повышения выживаемости[80,81].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств– 4)

Комментарии: Незарегистрированные в РФ режимы таргетной терапии при рецидивных неоперабельных или метастатических опухолях слюнных желез, рефрактерных к стандартным режимам химиотерапии при наличии подтверждённых мутаций/перестроек различных генов могут назначаться по решению врачебной комиссии при наличии абсолютных противопоказаний к ХТ или исчерпании ее резервов.

3.4.  Принципы хирургического лечения

• Рекомендована оценка всех пациентов до лечения врачом-онкологом, специали- зирующимся на опухолях головы и шеи, которому рекомендовано предпринять сле- дующие действия:

— рассмотреть адекватность биопсийного материала, стадирования и визуали- зации опухолевого процесса (КТ, МРТ) для определения степени распростра- нения опухоли,

— исключить наличие синхронной первичной опухоли,

—  оценить текущий функциональный статус и возможность хирургического лечения, если первичное лечение было нехирургическим,

— разработать проспективный план наблюдения пациента, который будет включать адекватное обследование зубов, питания и здорового образа жизни, а также вмешательства и любые другие дополнительные исследования, которые необходимы для полной реабилитации пациента.

Хирургическое вмешательство не следует модифицировать на основании клиниче- ского ответа, полученного до лечения, при настоящем осмотре (регрессии опухоли), за исключением случаев прогрессии опухоли, которая вынуждает проводить более обширную операцию для охвата всей опухоли во время окончательной резекции [7,29]

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказа- тельств – 5).

Комментарии:

Оценка резектабельности.

Поражение опухолью следующих структур связано с плохим прогнозом или классифицируется как стадия Т4b (например, неоперабельность, связанная с технической невоз- можностью выполнить микроскопически радикальное оперативное вмешательство): зна- чительное поражение крыло-нёбной ямки, тяжелые тризмы из-за инфильтрации опухолью крыловидных мышц; макроскопическое распространение опухоли на основание черепа (например, эрозия крыловидных пластинок или основной кости, расширение оваль- ного отверстия и др.); возможная инвазия (охват) стенки общей или внутренней сонной артерии. «Охват» обычно оценивается радиологически (по данным КТ и МРТ) и в случаях  если опухоль окружает ≥270° окружности сонной артерии. Также непосредственное распространение опухоли из регионарных ЛУ с поражением кожи, прямое распространение на структуры средостения, предпозвоночную фасцию или шейные позвонки относится к критериям нерезектабельности[17,29].

Удаление первичного очага.

По возможности рекомендовано выполнять удаление первичной опухоли единым блоком. Рекомендовано планировать хирургическое удаление в зависимости от степени распространения первичной опухоли, установленной при клиническом исследовании, и тщательной интерпретации соответствующих радиографических снимков. В случае если опухоль прилежит к двигательному или сенсорному нерву, не исключено наличие пери- невральной инвазии. В данной ситуации следует выделить нерв в проксимальном и ди- стальном направлениях и выполнить его резекцию до получения чистого края. Доказано, что для получения ткани, свободной от опухоли, полезна диагностика проксимального и дистального краев нерва методом замороженных срезов (срочное патолого-анатомическое исследование операционного материала). Предпочтительно выполнять одномомент- ную реконструкцию резецированного участка нерва [17][30].

Края резекции.

Чистый край определяется как расстояние от инвазивного края опухоли до края резекции ≥5 мм. Близкий край определяется как расстояние от инвазивного края опухоли до края резекции

<5 мм. Первичную опухоль следует помечать таким образом, чтобы патологоанатом мог адекватно оценить ориентацию препарата. Шейную лимфаденэктомию необходимо ориентиро- вать или выполнять срезы по порядку для определения уровня ЛУ, включенных в зону дис- секции. Реконструкцию хирургических дефектов нужно проводить с использованием кон- венциальной техники по усмотрению хирурга. По возможности рекомендуется первичное ушивание, но при этом не следует пренебрегать широкими краями резекции. По усмотре- нию врача-хирурга выполняется пластика с применением местных/регионарных лоскутов, свободных лоскутов, расщепленного кожного лоскута или других лоскутов с/без рекон- струкции лицевого скелета [17,31].

3.5 Обезболивание

Порядок и рекомендации по обезболиванию при злокачественных новообразова- ниях слюнных желез соответствуют рекомендациям, представленным в клинических реко- мендациях «Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».