3. Лечение
3.1 Патогенетическая медикаментозная терапия
Для ATTR-ПН разработана патогенетическая терапия. В настоящий момент в РФ доступны три метода [1-5]:
• пероральный пожизненный прием препарата Тафамидис;
• пожизненный прием препарата Эплонтерсен в виде самостоятельных подкожных инъекций с помощью автоматической шприц-ручки;
• трансплантация печени.
Рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный всем пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН, с целью назначения патогенетической терапии и последующего контроля ее эффективности и безопасности [1-5].
Комментарий: всем пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН необходимо проводить оценку тяжести невропатических нарушений с контрольной оценкой каждые 6 месяцев с целью коррекции проводимой терапии [96]. Увеличение результата оценки на 7-16 пунктов говорит об ухудшении состояния пациента и необходимости пересмотра текущей терапии [96].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Рекомендуется назначение препарата N07XX08 Тафамидис всем пациентам с подтвержденным молекулярно-генетическим методом диагнозом ATTR-ПН на 1, 2 и 3 стадиях болезни перорально в суточной дозе 20 мг, вне зависимости от приема пищи в поддерживающем непрерывном пожизненном режиме приема, с целью патогенетической терапии [45-51, 82].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарий: тафамидис является патогенетическим препаратом для терапии ATTR-ПН. Тафамидис замедляет прогрессирование болезни путем селективного связывания с тироксинсвязывающим сайтом белка ТТР и стабилизации тетрамера ТТР как дикого, так и мутантного типов. Подготовки к терапии и дополнительного обследования перед началом лечения не требуется.
Рекомендуется назначение препарата N07XX08 Тафамидис всем пациентам с подтвержденным молекулярно-генетическим методом диагнозом ATTR-ПН, либо с «диким типом» транстиретинового амилоидоза, на 1, 2 и 3 стадиях болезни, с наличием сопутствующей амилоидной кардиомиопатии, подтвержденной клинико-инструментальными методами, в суточной дозе 61 мг перорально (соответствует 80 мг тафамидиса меглюмина), вне зависимости от приема пищи, в поддерживающем непрерывном пожизненном режиме приема, с целью патогенетической терапии [52-59, 82].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)
Наличие кардиомиопатии у пациента с ATTR-ПН требует назначения препарата Тафамидис в дозе именно 61 мг ввиду того, что доза 20 мг существенного влияния на кардиологические симптомы не оказывает. При этом кардиальная патология является основным фактором, ограничивающим продолжительность жизни пациентов с ATTR-ПН и «диким типом» транстиретинового амилоидоза.
Рекомендуется назначение препарата Эплонтерсен пациентам с подтвержденным молекулярно-генетическим методом диагнозом ATTR-ПН на 1, 2 и 3 стадиях болезни подкожно 45 мг один раз в месяц в непрерывном режиме приема для снижения прогрессирования полинейропатии и улучшения качества жизни [2, 96-98].
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарий: согласно клиническим рекомендациям Международного общества по амилоидозу, пациентам с ATTR-ПН на 1 и 2 стадиях болезни назначаются представители класса сайленсеров (АТХ N07XX Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы) в соответствии решением лечащего врача и локальными законодательными документами [73]. Препарат Эплонтерсен является представителем класса сайленсеров, который зарегистрирован в РФ для терапии взрослых пациентов с ATTR-ПН [76]. Препарат Эплонтерсен действует путём блокирования синтеза транстиретина на уровне РНК, предотвращая образование амилоида, как вариантного, так и дикого типа.
Эплонтерсен применяется у пациентов с различными вариантами гена и на разных стадиях заболевания, в том числе у пациентов, ранее получавших стабилизаторы. Препарат обеспечивает выраженное устойчивое снижение сывороточной концентрации транстиретина на ~80 %. На фоне терапии Эплонтерсеном отмечается замедление прогрессирования транстиретиновой амилоидной полинейропатии по комплексным неврологическим показателям, а также улучшение показателей качества жизни. У пациентов наблюдается значимое замедление прогрессирования полинейропатии по комплексному показателю шкалы mNIS+7 и значимое улучшение показателей качества жизни по шкале Norfolk QoL-DN. Эплонтерсен применяют в том числе у пациентов со смешанным фенотипом заболевания (полинейропатия и кардиомиопатия) в той же дозе, что и у пациентов с транстиретиновой полинейропатией. Данные об эффективности аналогичной дозы у пациентов с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией в отношении снижения риска от сердечно-сосудистых событий продолжают накапливаться.
3.2 Хирургическое патогенетическое лечение
Рекомендуется проводить трансплантацию печени ортотопическую пациентам с достоверным диагнозом ATTR-ПН, подтвержденным молекулярно-генетическим методом, в возрасте до 50 лет, с небольшой длительностью заболевания, нормальным индексом массы тела, генетическим вариантом Val30Met, на 1 или 2 стадии болезни, с целью патогенетического лечения [60-65].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: эффективность метода заключается в замещении клеток печени с патологическим генотипом, т.е. в исключении основного источника синтеза измененного нестабильного белка. Показано, что общая 5-летняя выживаемость составляет приблизительно 100 % для пациентов с Val30Met вариантом и 59 % для пациентов с другими генетическими изменениями. Основными причинами постоперативной смертности являются сердечно-сосудистые события (29 %) и септицемия (26 %). Однако трансплантация печени не предотвращает прогрессирование кардиологических расстройств (некоторым пациентам с не-Val30Met-вариантом и кардиомиопатией может быть показана комбинированная трансплантация печени и сердца). Поражение глаз и ЦНС также часто прогрессирует и/или развивается после трансплантации печени, поскольку продолжается локальный синтез патологического ТТР в эпителии сетчатки и сосудистом сплетении мозга. По результатам Мирового регистра трансплантации (n = 2044), 20-летняя выживаемость пациентов с ATTR-ПН составила 55,3 %. Трансплантация печени эффективна, но имеет большой перечень ограничений, а также разную выживаемость при разных генетических вариантах. Наилучшие результаты достигаются в случае, если процедура проводилась у молодых пациентов, у которых болезнь не достигла 3 стадии.
Не рекомендуется проводить трансплантацию печени ортотопическую пациентам с достоверным диагнозом ATTR-ПН, подтвержденным молекулярно-генетическим методом, старше 50 лет, длительным катамнезом болезни (больше 5 лет), на 3 стадии заболевания при наличии тяжелой полинейропатии (3 стадия), ортостатической гипотензии, хронической сердечной недостаточности, удлинения комплекса QRS более 120 мс и утолщением межжелудочковой перегородки, с целью предотвращения ухудшения состояния и тяжелых нежелательных явлений [1-5, 60-65].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
3.3 Симптоматическая терапия и обезболивание
Рекомендуется назначение препаратов группы M01A нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты и/или препараты группы N02B другие анальгетики и антипиретики, согласно инструкции, пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН с болевым синдромом (ноцицептивной болью) с целью лечения болевого синдрома и улучшения качества жизни [66, 83].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при назначении препаратов следует учитывая риск падений у пациентов с ATTR-ПН, имеющих ортостатическую гипотензию [66, 83].
Рекомендуется назначение препаратов групп N06AA неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов (N06AA09 Амитриптилин**), N03AX другие противоэпилептические препараты (N03AX12 Габапентин), N02B другие анальгетики и антипиретики (N02BF02 Прегабалин**), N06AB селективные ингибиторы обратного захвата серотонина пациентам с подтвержденным диагнозом ATTR-ПН с болевым синдромом (неврогенные боли хронического характера, нейропатический болевой синдром) с целью лечения болевого синдрома и улучшения качества жизни [66, 83].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: указанные препараты назначаются в соответствии с рекомендациями EFNS, в качестве терапии первой линии (монотерапия или комбинация). При назначении препаратов следует учитывая риск падений у пациентов с ATTR-ПН, имеющих ортостатическую гипотензию [66, 83].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: при назначении препаратов следует учитывая риск падений у пациентов с ATTR-ПН, имеющих ортостатическую гипотензию [66, 83].
Рекомендуется назначение препарата N06AX16 #Венлафаксин (группа N06AX другие антидепрессанты) с немедленным освобождением в дозировке 12,5 мг 2 раза в сутки в течение первых трех дней, в течение следующих трех дней в дозе 37,5 мг 2 раза в сутки, далее с пролонгированным высвобождением в дозе 37,5 мг 1 раз в сутки; доза препарата с пролонгированным высвобождением титруется каждые три дня, сначала до 75 мг в сутки, затем еще через три дня до 150 мг 1 раз в сутки и выше, при необходимости, пациентам с болевым синдромом (неврогенные боли хронического характера, нейропатический болевой синдром) с целью лечения болевого синдрома и улучшения качества жизни с целью лечения болевого синдрома и улучшения качества жизни [103].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарий: оценку эффективности препарата в исследованиях проводили по субъективным шкалам (опроснику по диагностике хронической боли, госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS, со сроком наблюдения 2 месяца).
Рекомендуется проводить симптоматическую терапию пациентам с ATTR-ПН и патологией сердечно-сосудистой, вегетативной нервной систем или органов ЖКТ с целью коррекции соответствующих нарушений [1-5, 67].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: симптоматическая терапия подбирается в зависимости от ведущих клинических проявлений и может быть направлена на коррекцию желудочно-кишечных нарушений, ортостатической гипотензии и других проявлений вегетативной дисфункции, сердечной недостаточности, а также нарушений ритма и проводимости сердца. У пациентов с амилоидной кардиомиопатией лечение сердечно-сосудистых нарушений требует индивидуального подхода в связи с риском ортостатической гипотензии и ограниченной переносимостью ряда стандартных схем терапии сердечной недостаточности. При признаках застойной сердечной недостаточности приоритетным направлением является контроль задержки жидкости и перегрузки объёмом. Вопрос о хирургическом лечении нарушений ритма сердца решается индивидуально, по общим кардиологическим показаниям, с учётом клинического состояния и согласно соответствующим клиническим рекомендациям. Больным амилоидозом противопоказаны препараты групп C01A сердечные гликозиды и C08 Селективные блокаторы кальциевых каналов с прямым действием на сердце (C08DA01 верапамил**, C08DB01 дилтиазем), которые могут накапливаться в амилоиде. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора имплантируемого однокамерного***/двухкамерного*** препятствует симптоматической брадикардии с высокой степенью развития атриовентрикулярной блокады. Лечение сердечной недостаточности и нарушений ритма сердца проводятся по соответствующим клиническим рекомендациям. При деструкции стекловидного тела у больных ATTR-амилоидозом может потребоваться витреоэктомия. При наличии неконтролируемой глаукомы проводят трабекулоэктомию (синустрабекулоэктомию) или витреоэктомию для лечения офтальмологической формы амилоидоза.
3.4 Немедикаментозная терапия
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: необходимы профилактика пролежней, гипостатической пневмонии, контрактур, вторичных инфекционных осложнений, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.
3.5 Диетотерапия
Не применяется.
