Трансплантация печени, наличие трансплантированной печени, отмирание и отторжение трансплантата печени

3. Лечение

Трансплантация органа стимулирует развитие иммунного ответа, который может привести к дисфункции и потере трансплантата. Прием иммуносупрессивной терапии направлен на подавление ответа иммунной системы реципиента и предупреждает развитие отторжения. Лекарственные препараты, рекомендуемые вне показаний (офф-лейбл), возможно использовать только при коде МКБ-10 Z94.8 (в соответствии с распоряжением Правительства РФ от 16.05.2022 г. № 1180-р «Об утверждении перечня заболеваний или состояний (групп заболеваний или состояний), при которых допускается применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками) лекарственного препарата, не указанными в инструкции по его применению»).

• Не рекомендуется выполнение трансплантации печени пациентам при наличии абсолютных противопоказаний (ВИЧ-инфекция при наличии виремии и отсутствия АРВТ, внепеченочное распространение злокачественных опухолей, активная внепеченочная инфекция, активный алкоголизм, психические заболевания) в связи с высоким риском неблагоприятного исхода [195].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 3)

• Не рекомендуется выполнение трансплантации печени пациентам при наличии относительных противопоказаний (высокий периоперационный кардиологический, анестезиологический и хирургический риск, возраст более 65 лет, индекс массы тела (ИМТ) более 35 кг/м², выраженный спаечный процесс в брюшной полости, в ряде случаев - распространенный тромбоз воротной вены) в связи с высоким риском неблагоприятного исхода [195].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: после того как были исчерпаны возможности консервативного лечения и установлена необходимость трансплантации печени, требуется ответить на 3 основных вопроса:

1. Сможет ли пациент перенести операцию и ранний послеоперационный период;

2. Будет ли пациент привержен к терапии и режиму, необходимому для выживания после трансплантации печени;

3. Есть ли у пациента сопутствующие заболевания, которые могут скомпрометировать его выживание или функцию трансплантата.

Результаты ответов на эти вопросы и обусловливают наличие противопоказаний к ТП [27].

Вопрос противопоказаний к ТП основывается, помимо принципов доказательной медицины, также на законодательном уровне в каждой стране, занимающейся трансплантацией. В настоящее время не подлежит сомнению необходимость ТП при циррозе печени вирусной этиологии, однако наличие ВИЧ в основном рассматривается как противопоказание к ТП [27]. Однако в ряде стран наличие контролируемой ВИЧ-инфекции не является противопоказанием к ТП [28].

Отдельной строкой в противопоказаниях к ТП стоит вопрос технической выполнимости операции. Наиболее важной анатомической особенностью при циррозе печени является наличие тромбоза воротной вены (ТВВ). ТВВ 1-2 стадии (Yerdell) не является противопоказанием к ТП [29, 30]. Однако распространенный ТВВ (3-4 стадия Yerdell) считается относительным противопоказанием, зависящим от центра ТП [27-30]. В настоящее время выполнение ТП при распространенном ТВВ возможно в центрах с большим опытом подобных вмешательств, с применением различных вариаций восстановления портального кровотока. При этом результаты таких ТП не отличаются от результатов ТП без ТВВ [30].

3.1 Консервативное лечение

Предоперационная подготовка реципиентов детского возраста перед трансплантацией печени

• Всем детям — потенциальным реципиентам печени — в предоперационном периоде рекомендуется оптимизация консервативной терапии основного заболевания и коррекция его осложнений, включая активный поиск и санацию (в том числе с применением антибактериальных препаратов системного действия) очагов инфекции (с выполнением предтрансплантационного инфекционного обследования), нутритивную поддержку, коррекцию метаболических/водно-электролитных нарушений и кислотно-щелочного состояния, коррекцию анемии и коагулопатии, а также лечение осложнений портальной гипертензии (асцита (путем назначения диуретиков и дренирования брюшной и плевральной полостей) и эпизодов желудочно-кишечного кровотечения) по показаниям с целью подготовки к ТП [76, 77, 83, 84,  86, 87, 88, 155].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Десенсибилизирующая подготовка реципиентов к АВ0-несовместимой трансплантации

• У потенциальных реципиентов рекомендовано считать допустимыми титры естественных антигрупповых антител не более 1:8, иммунных — не более 1:4 (пороговые значения определяются локальным протоколом центра). Всем реципиентам рекомендуется мониторирование уровня группоспецифических антител (агглютининов α/β и иммунных анти-A/anti-B антител) не реже 1 раза в неделю, а также дополнительно по клиническим показаниям (в т.ч. при изменении терапии/подготовке к вмешательствам) для профилактики развития гуморального отторжения и дисфункции трансплантированной печени [87, 89].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется динамическое мониторирование титров антител и трансфузионная поддержка с использованием свежезамороженной плазмы группы AB(IV) (или иной плазмы, совместимой с парой “донор-реципиент”) у потенциальных реципиентов печени с умеренным превышением уровня антигрупповых антител (до 1:32) при их стабильном клиническом состоянии для профилактики развития острого гуморального отторжения и дисфункции трансплантата печени [87, 89, 90, 91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• В случаях, когда, несмотря на трансфузионную терапию, титры антигрупповых антител превышают допустимые (целевые) значения, а также при необходимости быстрой подготовки реципиента (ургентные показания к трансплантации) или при исходно высоких титрах антител (более 1:32), реципиентам рекомендуется проведение терапевтического плазмафереза (плазмообмена) с замещением объёма удалённой плазмы свежезамороженной плазмой AB(IV) до достижения целевых титров/снижения уровня антител [80, 87, 89, 90].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• При отсутствии противопоказаний (персистирующего инфекционного процесса, тяжёлой цитопении) пациентам с повышенными титрами антигрупповых антител, сохраняющимися/устойчивыми несмотря на трансфузионную терапию свежезамороженной плазмой AB(IV), рекомендуется введение #ритуксимаба** в дозе 375 мг/м² перед трансплантацией [80, 87, 89, 90].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Стандартный протокол подготовки реципиентов с исходно высокими титрами антигрупповых антител к АВ0-несовместимой трансплантации печени

• После подтвержденной клиническими и лабораторными методами санации всех очагов инфекции, за 14-20 суток до планируемой даты трансплантации детям рекомендуется однократное проведение внутривенной инфузии #ритуксимаба** 375 мг/м² [82, 87, 152, 153].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: после введения #ритуксимаба** проводится курс плазмафереза с полным замещением объема циркулирующей плазмы свежезамороженной плазмой АВ(IV) – до достижения целевого уровня группоспецифических антител, который необходимо контролировать после каждого сеанса.

• У пациентов раннего возраста с высоким риском инфекционных осложнений, а также с тяжелой цитопенией, введение #ритуксимаба** рекомендуется считать нецелесообразным, в связи с чем специфическая предоперационная подготовка у этих больных включает только плазмаферез – несколько сеансов до достижения допустимых титров антигрупповых антител [152].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

3.2 Хирургическое лечение

Хирургическое вмешательство у реципиента включает в себя следующие этапы:

● Гепатэктомия;

● Наложение сосудистых анастомозов (в следующей последовательности: кавальная, портальная, артериальная реконструкция);

● Гемостаз и формирование желчеотводящего анастомоза.

• Рекомендуется формировать сосудистые и билиарные анастомозы у реципиентов во время операции по трансплантации печени без избытка длины и с соблюдением геометрических пропорций для профилактики послеоперационных сосудистых и билиарных осложнений, связанных с перегибом, перекрутом и складыванием анастомоза [2, 3].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: удаление пораженной печени в большинстве случаев представляет собой наиболее трудоемкий этап. В случае опухолевых поражений печени это связано с выраженной гепатомегалией. В случаях же цирроза, несмотря на значительное уменьшение размеров печени, гепатэктомия усложняется наличием венозных коллатералей в связках печени и ее воротах, наличием спаек, а также изменением обычных топографо-анатомических отношений в верхнем отделе брюшной полости и нарушениями свертывающей системы крови. Формирование желчеоттока может быть реализовано как с использованием билио-билиарного анастомоза, так и с выключенной петлей тонкой кишки.

• Рекомендуется использовать анатомический артерио-артериальный анастомоз без использования дополнительных вставок (при наличии технической возможности, путем формирования прямого анастомоза между печеночной артерией донора и реципиента) у реципиентов печени для профилактики развития тромбоза печеночной артерии и связанных с этим послеоперационных осложнений [205, 206, 207].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется осуществлять выбор методики кавальной реконструкции с учетом опыта центра на основании анализа до- и периоперационных характеристик реципиента и морфометрических параметров донорского органа у реципиентов печени для профилактики развития интраоперационных и послеоперационных осложнений, связанных с пережатием нижней полой вены и нарушением венозного оттока от трансплантата печени [208, 209].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

• Рекомендуется выполнять билиарную реконструкцию путем формирования анастомоза между желчными протоками донора и реципиента по типу “конец-в-конец” без использования стента при наличии технической возможности и отсутствии патологических изменений со стороны желчного протока пациента у реципиентов печени от посмертного донора для снижения частоты развития восходящего холангита и сохранения возможности ретроградного эндоскопического доступа в желчные протоки [210, 211].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется выполнять билиарную реконструкцию путем формирования гепатикоеюноанастомоза между желчным протоком донора и выключенной по Ру петле тощей кишки реципиента при наличии патологически измененного желчного протока пациента либо при технически невыполнимой либо неудачной стандартной (билиобилиарный анастомоз по типу “конец-в-конец”) реконструкции у реципиентов печени от посмертного донора для восстановление адекватного желчеоттока от трансплантата и снижения частоты послеоперационных осложнений [210, 211].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется использовать физиологическую портальную реконструкцию (путем формирования порто-портального анастомоза по типу “конец-в-конец”) при наличии технической возможности у реципиентов печени для улучшения послеоперационных результатов и эффективной декомпрессии системы воротной вены [212, 213, 214].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется выполнение интраоперационной тромбэктомии из воротной вены у реципиентов печени с предтрансплантационным тромбозом воротной вены (при наличии технической возможности) с последующей физиологической портальной реконструкцией у реципиентов печени для улучшения послеоперационных результатов и эффективной декомпрессии системы воротной вены [212, 213, 214].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется использование физиологической неанатомической портальной реконструкции (путем формирования jump-графта, ренопортальной транспозиции, варикопортального анастомоза) при технической невозможности выполнения физиологической анатомической портальной реконструкции реконструкции у реципиентов печени для улучшения послеоперационных результатов и эффективной декомпрессии системы воротной вены [212, 213, 214].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется использование нефизиологической неанатомической портальной реконструкции (путем кавапортальной гемитранспозиции) в крайних случаях при технической невозможности выполнения физиологической анатомической и неанатомической портальной реконструкции реконструкции у реципиентов печени для восстановления кровотока в систему воротной вены трансплантата [212, 213, 214].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется использование нефизиологической неанатомической портальной реконструкции в крайних случаях при технической невозможности выполнения физиологической анатомической и неанатомической портальной реконструкции реконструкции у реципиентов печени для восстановления кровотока в систему воротной вены трансплантата [212, 213, 214].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Рекомендуется использование вакуум-ассистированной лапаростомии либо редукции трансплантата печени в зависимости от опыта центра и степени несоответствия размера трансплантата и брюшной полости пациента у реципиентов печени с синдромом “большого по размеру трансплантата” для временного закрытия брюшной полости и последующего этапного ушивания [215, 215, 217].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

• Рекомендуется применение различных методов модуляции портального кровотока в зависимости от предоперационных и интраоперационных параметров реципиента и трансплантата у реципиентов печени с синдромом “малого по размеру (потоку) трансплантата” для профилактики развития дисфункции и первичного нефункционирования трансплантата и связанных с ними послеоперационных осложнений [218, 219].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

3.3 Иное лечение

Терапия в раннем послеоперационном периоде

• Рекомендуется назначение антибактериальной и противогрибковой терапии/профилактики в соответствии с локальным протоколом и инфекционными рисками пациента с целью предотвращения инфекционных осложнений [27, 157, 204].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Антибактериальная и антимикотическая терапия

Комментарии: антибактериальный препарат системного действия следует назначать с учетом эпидемиологической ситуации в стационаре, коррекция терапии проводится при необходимости по результатам микробиологического мониторинга.

• Рекомендуется проведение профилактической антимикотической терапии флуконазолом** в дозе 100-200 мг/сут. у реципиентов стандартного риска, перенесших трансплантацию печени с целью предотвращения грибковых осложнений [175, 204].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение профилактической антимикотической терапии вориконазолом**, микафунгином** либо каспофунгином** у реципиентов высокого риска (например, ретрансплантация), перенесших трансплантацию печени, с целью предотвращения грибковых осложнений [175, 204].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение антимикотической терапии вориконазолом**, амфотерицином В липосомальным, микафунгином** либо каспофунгином** в возрастных терапевтических дозах у реципиентов с высевом грибов рода Candida и/или положительном маннановом тесте, перенесших трансплантацию печени с целью лечения грибковых осложнений [175, 204].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение антимикотической терапии вориконазолом** в возрастных терапевтических дозах у реципиентов с высевом грибов рода Aspergillus, перенесших трансплантацию печени с целью лечения грибковых осложнений [175, 204].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Сопутствующая терапия

• Рекомендуется проведение противоязвенной терапии (ингибиторы протонной помпы и антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов) реципиентам, перенесшим трансплантацию печени для профилактики развития острых эрозий и язв ЖКТ [27].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется проведение антиагрегантной терапии реципиентам, перенесшим трансплантацию печени с целью профилактики артериальных тромботических осложнений [27].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: чрезвычайно важно строго следить за водным балансом. Отдельного внимания требует волемический статус пациента: асцит, жидкость в плевральных полостях, отеки, анасарка, ЦВД. Вес, объем введенной (выпитое, введенные растворы, влияющие на водно-электролитный баланс) и выведенной жидкости (моча, рвота, желчь, неучитываемые потери – 500 мл/сут. при отсутствии лихорадки), окружность живота на уровне пупка, ЦВД должны фиксироваться каждое утро.

Ежедневно должны осматриваться все послеоперационные раны (послеоперационные швы, отверстия дренажей и др.). Все швы обрабатываются растворами антисептиков и дезинфицирующих средств.

Начальная иммуносупрессивная терапия после трансплантации печени [27]

• Рекомендуется у реципиентов печени поддержание определенного уровня иммуносупрессивной терапии, достаточного для предотвращения отторжения и не вызывающего развития токсичности [27, 92].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется у детей реципиентов печени использовать #такролимус** (капсулы) 0,1-0,15 мг/кг/сут., #такролимус** (капсулы пролонгированного действия) внутрь в дозе 0,1 – 0,15 мг/кг/сут. с целью профилактики отторжения трансплантата [27, 165, 175, 223].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется у взрослых реципиентов печени использовать такролимус** (капсулы), такролимус** (капсулы пролонгированного действия) внутрь с целью профилактики отторжения трансплантата [27, 165, 175, 223].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: такролимус** (капсулы), такролимус** (капсулы пролонгированного действия) – основной иммунодепрессант, применяемый после трансплантации печени в виде монотерапии или в составе двух- или трехкомпонентной терапии более чем у 90 % больных.

• Рекомендуется поддерживать целевой уровень концентрации #такролимуса** в диапазоне 8-10 нг/мл в течение первых 3 мес. после операции и 6-8 нг в дальнейшем у реципиентов печени с сохранной функцией почек для достижения оптимального уровня подавления иммунитета [27, 165].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: снижение концентрации ниже 5 нг/мл допускается при снижении СКФ ниже 40 мл/мин., при этом требуется назначение других иммунодепрессантов.

Комментарий: #такролимус** (капсулы), #такролимус** (капсулы пролонгированного действия) метаболизируется печенью при тяжелой ранней дисфункции трансплантата постоянно, высокая концентрация может привести к развитию нежелательных побочных реакций. Появление нефро-, нейротоксичности служит поводом для снижения дозы #такролимуса** (капсулы), #такролимуса ** (капсулы пролонгированного действия).

• Рекомендуется терапию #такролимусом** у реципиентов печени проводить под контролем концентрации #такролимуса** в сыворотке крови для подбора оптимальной дозы иммунодепрессанта [27].

Комментарии: при всех преимуществах трансплантации печени, связанных с высокой устойчивостью трансплантата к иммунной реакции организма реципиента, проведение медикаментозной иммуносупрессивной терапии является решающим компонентом лечения реципиентов, поскольку риск потери трансплантата в результате острого или хронического отторжения существует всегда и представляет угрозу для жизни больного. Использование различных комбинаций препаратов обеспечивает индивидуальный подбор иммуносупрессивной терапии, соответствующей функции трансплантата, заболеванию реципиента и его коморбидному статусу, а также степени выраженности побочных эффектов.

• Рекомендуется внутривенное введение #базиликсимаба** в дозе 20 мг интраоперационно и на 4 сутки после трансплантации в качестве индукционной терапии у взрослых реципиентов группы иммунологического риска (аутоиммунные заболевания, молодой возраст и т.д.) для снижения частоты развития острого отторжения трансплантата [27, 165, 195].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: индукция иммуносупрессивной терапии при трансплантации печени желательна не столько с точки зрения профилактики отторжения, сколько в целях временного прикрытия на период, когда невозможно, нежелательно или ограничено применение других иммунодепрессантов. Использование индукции позволяет свободно и безопасно модифицировать начальную иммуносупрессивную терапию, вплоть до ее отсроченного назначения, при развитии нестандартных клинических ситуаций и осложнений (почечная и полиорганная недостаточность, лейкопения и тромбоцитопения, инфекция, неврологические нарушения).

Кортикостероиды системного действия

• Рекомендуется внутривенное введение #метилпреднизолона** в качестве стартовой иммуносупрессивной терапии в периоперационном (за 5-10 минут до реперфузии трансплантата в дозе 10 мг/кг) и раннем послеоперационном периоде (в течение суток с последующим снижением или отменой) у реципиентов печени с целью профилактики отторжения [27, 168, 180].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: пациентам, трансплантированным по поводу аутоиммунных заболеваний печени (в первую очередь аутоиммунного гепатита; при необходимости — других аутоиммунных/холестатических заболеваний), может рассматриваться назначение глюкокортикоидов с постепенным снижением дозы до минимальной поддерживающей (схема редукции определяется клинической ситуацией и протоколом центра) для профилактики рецидива основного заболевания и поддержания функции трансплантата [27, 179, 168].

• Рекомендуется использовать #циклоспорин** внутрь в начальной дозе 5–6 мг/кг в сутки 2 раза в день у реципиентов печени при непереносимости #такролимуса** (капсулы), #такролимуса** (капсулы пролонгированного действия) для профилактики развития отторжения [27].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: циклоспорин** с начала 1970-х годов являлся основным ингибитором кальциневрина и широко использовался при трансплантации различных органов. С появлением #такролимуса** циклоспорин** уступил ему место в большинстве протоколов иммуносупрессивной терапии при трансплантации печени. Но он может быть назначен в некоторых ситуациях, в основном при непереносимости или манифестации нейротоксичности #такролимуса** или наличии грубых исходных неврологических нарушений (например, при болезни Вильсона–Коновалова, сахарном диабете).

• Рекомендуется поддерживать целевой уровень концентрации #циклоспорина** в диапазоне 200-250 нг/мл (трехкомпонентный протокол) и 200-300 нг/мл (двухкомпонентный протокол) в течение первых 3 месяцев у реципиентов печени с непереносимостью #такролимуса** для профилактики развития острого отторжения [27].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется назначение препарата микофенолата мофетил**/#микофеноловая кислота** в дозе 2000 мг либо 1440 мг при восстановлении перистальтики у реципиентов печени для профилактики риска развития острого отторжения [27, 179].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: использование микофенолата мофетил**/#микофеноловой кислоты** в составе начальной иммуносупрессивной терапии позволяет снизить дозы ингибиторов кальциневрина или временно их отменить, сохраняя и улучшая тем самым функцию почек. Добавление микофенолата мофетил**/#микофеноловой кислоты** может быть особенно полезно пациентам с более высоким риском отторжения, таким как молодые пациенты, подвергающиеся трансплантации печени по поводу фульминантной печеночной недостаточности, и пациенты с аутоиммунным поражением печени [27, 176, 177].

• Рекомендуется назначение эверолимуса** в начальной дозе 1 мг 2 раза в сутки под контролем концентрации в крови при непереносимости других иммунодепрессантов у реципиентов печени для профилактики риска развития острого отторжения не ранее, чем через 4 недели после трансплантации при условии заживления послеоперационной раны [27, 179].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: использование эверолимуса** в составе иммуносупрессивной терапии позволяет снизить дозы ингибиторов кальциневрина или временно их отменить, сохраняя и улучшая тем самым функцию почек. Добавление эверолимуса** может быть особенно полезно пациентам с гепатоцеллюлярным раком в анамнезе в связи с потенциальной возможностью профилактики рецидива [27, 176, 177].

Отторжение после трансплантации печени

• Рекомендуется подтверждать диагноз отторжения у реципиента печени морфологически по результатам пункционной биопсии трансплантата при исключении других причин клиническими, лабораторными и инструментальными методами [27].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: при современных схемах иммуносупрессивной терапии частота острого клеточного отторжения составляет не более 30 % в первые 12 мес. после трансплантации [92, 93]. Как правило, оно подавляется усилением иммуносупрессивной терапии, и случаи потери трансплантата в результате острого отторжения в настоящее время встречаются весьма редко.

Отторжение пересаженной печени может развиваться на любых сроках и должно быть заподозрено при развитии дисфункции трансплантата, проявляющейся клинически (асцит, желтуха, гепатомегалия, кожный зуд, лихорадка) или только биохимическими отклонениями. Дифференциальный диагноз проводится между следующими состояниями (Табл. 3).

Таблица 3. Дифференциальная диагностика при отторжении трансплантата

Морфологическая диагностика патологии аллотрансплантированной печени по результатам пункционной биопсии

• Морфологическую оценку отторжения трансплантированной печени у реципиентов печени рекомендуется проводить при исследовании пункционных тонкоигольных биоптатов. Биоптат считается адекватным, если в гистологических срезах имеется не менее семи портальных трактов. Именно в них появляются изменения, характерные для отторжения и других видов патологии. В основе патологии при остром отторжении лежат воспалительные и некротические процессы [94, 95].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Острое отторжение трансплантированной печени

В соответствии с принятой международной классификацией Banff-95 [96], острое отторжение печени определяется как «воспаление аллотрансплантата, вызванное генетическими различиями между донором и реципиентом, при котором прежде всего повреждаются междольковые желчные протоки и эндотелий портальных вен и печеночных венул, иногда печеночной артерии и ее ветвей». Экспертная группа Banff-95 не советует для острого отторжения трансплантированной печени употреблять такие синонимы, встречающиеся в литературе, как: ранее отторжение, клеточное отторжение, недуктопеническое отторжение, отторжение без потери протоков, обратимое отторжение. В соответствии с критериями Banff-95 существует качественная и полуколичественная оценка степени острого отторжения.

Качественная оценка острого отторжения основана на степени и распространенности воспалительного процесса в портальных трактах (Таблица 4).

Таблица 4. Качественная оценка острого отторжения аллотрансплантированной печени

Полуколичественная оценка степени острого отторжения осуществляется на основании так называемого индекса активности острого отторжения (RAI). Индекс получают путем сложения степеней воспаления трех структур биоптата: портальных трактов, желчных протоков и вен (RAI = степень воспаления портальных трактов+ степень воспаления желчных протоков + степень воспаления вен) (Таблицы 5 – 7).

Таблица 5. Показатель активности острого отторжения по степени портального воспаления

Таблица 6. Показатель активности острого отторжения по степени воспалительного повреждения желчных протоков

Таблица 7. Показатель активности острого отторжения по степени воспаления вен

От величины индекса активности зависит степень острого отторжения: RAI 0-2 – отторжение отсутствует; RAI 3- неопределенная степень острого отторжения; RAI 4-5 – легкая степень острого отторжения; RAI 6-7 – умеренная степень острого отторжения; RAI 8-9 – тяжелая степень острого отторжения.

Хроническое отторжение аллотрансплантированной печени

Хроническое отторжение аллотрансплантированной печени характеризуется необратимой потерей желчных протоков и мелких артерий, а также облитерирующей артериопатией. Это ведет к гепатоцеллюлярному холестазу, дистрофии и некрозу гепатоцитов, центрилобулярной атрофии. Характерным признаком является наличие склероза и гиалиноза стенки артерий. В сохранившихся желчных протоках может быть незначительная мононуклеарная инфильтрация эпителия, нарушение базальной мембраны и пролиферация соединительной ткани. В соответствии с критериями Banff-95 различают ранее и позднее хроническое отторжение. Раннее хроническое отторжение обратимо и излечивается иммунодепрессантами. При позднем хроническом отторжении имеются тяжелые структурные изменения мелких желчных протоков, микроциркуляторных путей, а также крупных артерий и крупных желчных протоков [97] (Таблицы 8 – 10).

Таблица 8. Структурные изменения желчных протоков при раннем и позднем хроническом отторжении

Таблица 9. Структурные изменения микроциркуляторных путей при раннем и позднем хроническом отторжении

Таблица 10. Структурные изменения крупных ветвей печеночной артерии и крупных желчных протоков при раннем и позднем хроническом отторжении

• Рекомендуется внутривенное введение кортикостероидов системного действия (троекратное болюсное введение #метилпреднизолона** в дозе 10-20 мг/кг/сут.) у реципиентов печени для лечения криза острого отторжения трансплантата (RAI 6 и более баллов) [178, 195].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: эффективность лечения оценивается по динамике лабораторных показателей [178].

• Рекомендуется усиление иммунодепрессивной терапии (повышение дозы #такролимуса** 0,1–0,15 мг/кг/сут. перорально два раза в день либо #циклоспорина** 2 мг/кг/сут. перорально два раза в день, дозировка корректируется в зависимости от минимальной концентрации в крови, добавление #микофенолата мофетил** либо #микофеноловой кислоты** по 1000–3000 мг внутрь/360–720 мг внутрь в разделенных дозах, принимать два раза в день и смена #циклоспорина** на #такролимус**) у взрослых реципиентов печени для лечения эпизода острого отторжения (RAI 3-5 баллов) [178, 195].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется применение иммуноглобулина антитимоцитарного** у взрослых реципиентов печени для лечения стероидрезистентного криза острого отторжения [2, 92, 195].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: сохранение дисфункции трансплантата и отсутствие отчетливой положительной динамики морфологической картины трансплантата при контрольной биопсии после проведенной пульс- терапии означает наличие стероидрезистентного отторжения, которое может включать и гуморальный компонент. Имеются указания на предрасположенность к стероидрезистентности при повторных кризах отторжения, а также на увеличение доли стероидрезистентных кризов у пациентов, длительно лечившихся кортикостероидами системного действия до трансплантации.

Профилактика инфекции при трансплантации печени

• Изоляция пациента рекомендуется только в случае лейко- (менее 1 х 10⁹/л) и/или нейтропении (менее 0,5 х 10⁹/л) или активной инфекции C. difficile или MRSA. Тем не менее, не рекомендуется посещение пациента более чем 2-3 родственниками, контакты с маленькими детьми, людьми с вирусными, кожными, респираторными заболеваниями [98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Профилактика инфекции

Профилактика инфекции после трансплантации печени может проводиться в двух режимах [98]:

1. Стандартная – обычный риск

Трансплантация выбранному из листа ожидания реципиенту, в удовлетворительном состоянии, без осложнений.

2. Усиленная – высокий риск  

✔ ургентная трансплантация;

✔ фульминантный гепатит;

✔ тяжелая энцефалопатия;

✔ тяжелое состояние реципиента, низкий ИМТ;

✔ лечение рецидивирующего асцит-перитонита;

✔ лечение на этапе листа ожидания в отделении интенсивной терапии или госпитализация на срок более 48 часов в течение последних 3-6 месяцев;

✔ ретрансплантация;

✔ тяжелое кровотечение до операции (с переливанием более 6 доз эритроцитарной массы);

✔ билиарные, септические осложнения, артериальный тромбоз.

Профилактика системной бактериемии

• Рекомендуется введение реципиенту печени антибиотикопрофилактики в операционной перед кожным разрезом и в отделении реанимации с целью профилактики инфекционных осложнений [98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Диагностика и лечение инфекции после трансплантации печени

Пациентам, получающим иммуносупрессивную терапию, рекомендовано назначать антибиотикопрофилактику при проведении любых инвазивных вмешательств с целью профилактики инфекционных осложнений [98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: даже «банальные» инфекции опасны для иммунокомпрометированных пациентов после трансплантации и занимают значительную долю в структуре трети смертности [98, 100]. Бактериальные инфекции развиваются у трети реципиентов. Факторами риска развития инфекционных осложнений являются: анастомоз по Ру, ЦМВ-инфекция донора, продолжительность операции, наличие билиарного стеноза. Значительно увеличивается риск развития оппортунистической инфекции при дисфункции трансплантата.

Эмпирическая антибактериальная терапия

• Рекомендуется проведение антибиотикотерапии противомикробными препаратами системного действия у реципиентов печени при наличии признаков инфекционно-воспалительного процесса с целью воздействия на бактериальную инфекцию [98].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Рекомендуется назначение терапии ганцикловиром** в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа через каждые 12 часов (10 мг/кг/сутки) в течение 14-21 дня у взрослых и детей старше 12 лет после трансплантации печени для лечения ЦМВ-инфекции и ЦМВ-болезни [2].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: перед переходом на #валганцикловир** per os необходимо проверить вирусологический ответ (ПЦР), в случае его отсутствия лечение необходимо продолжить до наступления авиремии [202, 203].

• Рекомендуется продолжение терапии валганцикловиром** в течение 2 -3 месяцев у взрослых и детей старше 16 лет после трансплантации печени для лечения и профилактики ЦМВ-инфекции при отсутствии нежелательных явлений [2, 195].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: суточные дозы для ганцикловира** и валганцикловира** рассчитываются по СКФ. ЦМВ-инфекция достаточно распространена среди реципиентов солидных органов. При отсутствии профилактики ЦМВ- инфекция обычно развивается в период с 1 по 4 месяц после ОТП (инкубационный период ЦМВ), но может манифестировать и в первую неделю после трансплантации. Не исключено, что ЦМВ-инфекция может играть роль в развитии острого и особенно хронического отторжения. Риск развития инфекции различается при отсутствии и наличии инфекции у донора. Наиболее высокий риск при положительном ЦМВ у донора и отрицательном у реципиента – 59 %, если у реципиента также положительный ЦМВ, риск снижается до 25 %. Риск эндогенной реактивации составляет 11 %. При отрицательном ЦМВ у донора и реципиента риск развития ЦМВ-инфекции остается.

Лечение вирусных гепатитов, ассоциированных с циррозом печени и рецидива вирусных гепатитов после трансплантации печени

Вирусный гепатит C

• Рецидив HCV после трансплантации печени является универсальным у пациентов с обнаруживаемой РНК HCV во время операции [101]. Реципиентам печени рекомендуется проведение противовирусной терапии до трансплантации печени с целью предотвращения рецидива заболевания после операции [102].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: кроме того, достижение авиремии у некоторых пациентов сопровождается стабилизацией и улучшением функции печени (рекомпенсация) и, как следствие, улучшением состояния пациента вплоть до выведения из листа ожидания на неопределенное время [103, 104].

• Пациентам с декомпенсированным циррозом печени, имеющим ≥ 18–20 баллов по шкале MELD, показано проведение трансплантации печени и лечение рецидива HCV-инфекции после трансплантации печени [105].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

• Проведение противовирусной терапии рекомендовано всем пациентам с рецидивом HCV-инфекции после трансплантации печени с целью элиминации HCV [104-108, 110, 111, 113, 114].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: возврат HCV после трансплантации значительно снижает выживаемость реципиентов печени, являясь ведущей причиной летальности в этой когорте пациентов [106]. Эффективная противовирусная терапия позволяет улучшить исходы трансплантации у реципиентов печени с рецидивом HCV [107-109]. Рецидив HCV-инфекции является неблагоприятным фактором, снижающим выживаемость трансплантатов, в среднем на 30 % по сравнению с другими заболеваниями, приводящими к трансплантации печени. В течение первых 5 лет после операции примерно у трети пациентов с рецидивом HCV-инфекции формируется цирроз трансплантата, у половины реципиентов - в течение первых 10 лет [110]. Эффективная противовирусная терапия повышает выживаемость после трансплантации печени [111, 112, 113, 127, 131, 132, 192, 193, 194].

• При развитии фиброзирующего холестатического гепатита на фоне рецидива HCV-инфекции или при признаках быстрого прогрессирования заболевания трансплантата (в т.ч. нарастание портальной гипертензии) у реципиентов печени рекомендуется незамедлительно начинать противовирусную терапию препаратами прямого противовирусного действия, как только это клинически возможно (после оценки лекарственных взаимодействий и переносимости). Указанные клинические сценарии соответствуют тяжелому/агрессивному течению рецидива HCV и ассоциированы с высоким риском быстрой прогрессии фиброза/дисфункции трансплантата, поэтому отсрочка терапии нежелательна [114, 118, 119].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

• Применение пэгинтерферона альфа 2b** в сочетании с рибавирином** не рекомендовано для лечения рецидива HCV-инфекции у реципиентов печени [117-123].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: эффективность стандартной терапии (включающей препараты пэгинтерферона альфа 2b** в сочетании с рибавирином**) после трансплантации печени низка (устойчивый вирусологический ответ достигают не более 30–40 % реципиентов), она сопровождается плохой переносимостью лечения и повышенным риском отторжения трансплантата [117-123].

• При проведении противовирусной терапии рекомендовано руководствоваться действующими клиническими рекомендациями (Хронический вирусный гепатит С).

Вирусный гепатит B

• Рекомендуется проведение противовирусной профилактики и/или терапии всем потенциальным реципиентам до и после трансплантации печени для достижения авиремии и снижения риска рецидива вирусного гепатита в трансплантате [5, 201].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

При проведении противовирусной терапии рекомендовано руководствоваться действующими клиническими рекомендациями (Хронический вирусный гепатит В).