Врожденный гиперинсулинизм

3. Лечение

Основная задача лечения ВГИ заключается в достижении стойкой эугликемии на фоне нормального режима питания. Стоит отметить, что подобного эффекта удается добиться отнюдь не всегда, и в таких случаях возможны диетологические манипуляции, такие как использование обогащенных углеводами смесей, присоединение к пище кукурузного крахмала, а в некоторых ситуациях и гастростомия для возможности непрерывного кормления в ночные часы [15,19,22,30,32,33,35].

Учитывая особенность ВГИ, при котором гипогликемии носят гипокетотический характер, любое, даже бессимптомное снижение уровня сахара крови в детском возрасте, может приводить к тяжелым неврологическим осложнениям [19,29]. При наблюдении детей с ВГИ, рекомендовано поддерживать уровень гликемии в диапазоне 3,9-5,6 ммоль/л независимо от времени приема пищи [34].

3.1 Неотложная помощь при гиперинсулинемической гипогликемии

• Рекомендуется: с целью неотложной помощи в случае гиперинсулинемической гипогликемии:

- Если ребенок в сознании и может пить и есть – 10 % #раствор декстрозы** (5-15 мл) затем накормить, наладить дробное питание [30,32,66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

-  При сохранении гипогликемии или если ребенок без сознания:

• Рекомендуется: при наличии венозного доступа внутривенное введение раствора декстрозы** 10 % 1 мл/кг болюсно (медленно в течение 3 мин.), затем наладить внутривенное капельное введение раствора декстрозы** 10 % из расчета 3 мл/кг/час, увеличивать скорость и/или концентрацию раствора глюкозы по уровню гликемии [30-34,66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется: при отсутствии венозного доступа - введение глюкагона** 0,1 мг/кг (максимум 1 мг) подкожно или внутримышечно [30-34,66].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при введении глюкагона** может отмечаться ребаунд-гипогликемия. Как правило она развивается через 60-120 мин. после инъекции. Необходим учащенный контроль гликемии после введения глюкагона** [19,30-34].

3.2 Инфузионная терапия раствором декстрозы**

• Рекомендуется: при наличии персистирующей гипогликемии начать непрерывное внутривенное введение декстрозы**. В начале рекомендовано применять декстрозу** 10 % и вводить ее со скоростью 3 мл/кг/час. Коррекция скорости и концентрации вводимого раствора должна проводится по уровню гликемии. Контроль гликемии необходимо проводить не реже, чем каждые 3 часа (перед кормлениями). Целевые значения гликемии 3,9-5,6 ммоль/л [32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: следует учитывать, что при ВГИ скорость утилизации глюкозы может достигать крайне высоких значений (15-20 мг/кг/мин.), для достижения эугликемии может понадобиться высококонцентрированный раствор декстрозы** (20 % и более). В случае если концентрация раствора составляет более 12,5 % - рекомендована постановка центрального венозного катетера. ВАЖНО! Объем инфузионной терапии растворами декстрозы** и концентрация препаратов определяется исключительно по уровню гликемии. Целевые показатели гликемии при ВГИ 3,9-5,6 ммоль/л [32,44]. 

3.3 Медикаментозная терапия ВГИ

• Рекомендуется: использовать препаратом первой линии - диазоксид. Детям, получающим большой объем инфузии декстрозы** (более 200 мл/кг/сут.), начинать лечение следует с препаратов #октреотида**в стартовой дозе 5-10 мкг/кг/сут., максимально 20 мкг/кг/сут., разделив суточную дозу на 4 подкожных введения и/или с глюкагона** [30,32,35,45]. 

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Основные препараты, используемые для лечения ВГИ приведены в таблице 2 Приложения А3. Возможно использование комбинаций препаратов при отсутствии противопоказаний.

Критерием эффективности консервативного лечения является возможность достижения стойкой эугликемии (> 3,5-4 ммоль/л) на фоне отмены внутривенного введения декстрозы** и глюкагона**. Дополнительным критерием является способность ребенка выдерживать положенный для его возраста/веса минимальный безопасный голодный промежуток. проведение.

• Рекомендуется: проведение контрольной пробы с голоданием (исследование глюкозы крови, исследование инсулина крови, исследование С-пептида крови по достижении нормативного голодного промежутка или при развитии гипогликемии) на фоне терапии. При наличии медикаментозной компенсации отмечается адекватное нарастание уровня кетоновых тел и подавление секреции инсулина на фоне продленного голодного промежутка [4,19,30,32,35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5) 

3.3.1 Консервативная терапия первой линии. Диазоксид.

• Рекомендуется использовать препарат диазоксид как препарат первой линии терапии врожденного гиперинсулинизма [30-34]. Стартовая доза составляет 5 мг/кг/сут. для детей с нормальной или крупной массой тела при рождении и 3 мг/кг/сут. для младенцев с явлениями задержки внутриутробного развития. Применяется перорально 2-4 раза в сутки в равных дозах. Диазоксид имеет кумулятивный эффект. Оценивать эффективность препарата стоит не ранее чем через 3 дня от начала его приема. В случае отсутствия эффекта, доза может быть постепенно повышена, максимально до 20 мг/кг/сут. Констатировать резистентность к диазоксиду можно в случае отсутствия эффекта от максимальных терапевтических доз и не ранее чем через 6 дней от начала лечения. Эффективная терапевтическая доза подбирается индивидуально и в среднем составляет 6-10 мг/кг/сут. в течение первых 3 лет жизни. У детей более старшего возраста доза не зависит от веса и составляет в среднем 100-150 мг/сут.

Основными побочными эффектами от терапии диазоксида являются:

⮚ Задержка жидкости в организме, в связи с этим всем пациентам показано превентивное назначение диуретиков. В случае больших объемов инфузии (более 200 мл/кг/сут.), целесообразно до начала терапии диазоксидом, добавить в инфузию глюкагон**, что позволит снизить объем вводимого раствора декстрозы** и избежать отеков.

⮚ Диспепсия, анорексия, срыгивания, рвоты. Данные побочные эффекты носят дозозависимый характер и в некоторых случаях бывают транзиторными. В случае выраженной дисфагии и отказа от еды, целесообразно инициировать зондовое кормление.

⮚ Острая легочная гипертензия -  редкое и грозное осложнение. Чаще описано у пациентов с наличием ВПС и ЗВУР. Показано проведение ЭХО-КГ всем детям до начала терапии и через 3-5 дней после инициации лечения. В случае явлений острой легочной гипертензии диазоксид должен быть отменен.

⮚ Гипертрихоз. Данный побочный эффект реализуется в течение первых 6-12 месяцев от начала терапии. Имеет дозозависимый и обратимый характер. Диазоксид не влияет на секрецию андрогенов, потому явления гипертрихоза не требуют дополнительного гормонального обследования. При применении у детей (особенно девочек) подросткового возраста, явления гипертрихоза могут вызывать психологические трудности и приводить к снижению комплаентности.

⮚ Гиперурикемия. Чаще встречается у пациентов старшего возраста. В некоторых случаях может потребовать отмены терапии.

⮚ Тромбоцитопеническая пурпура. Встречается крайне редко. Требует отмены препарата. После нормализации уровня тромбоцитов, может быть рассмотрен вопрос о повторной попытке терапии диазоксидом со сменой производителя.

⮚ Лейкопения. Встречается редко. Носит субклинический характер. Не требует специфического наблюдения.

⮚ Гипергликемия и кетоацидоз. Могут отмечаться при передозировке. Кроме того, данные явления могут быть спровоцированы ОРВИ или иной инфекцией у пациентов, получающих адекватную дозу диазоксида. Детям с ВГИ показан более частый контроль глюкозы и кетонов в крови/моче на фоне инфекционных заболеваний. В случае явлений значимой гипергликемии (более 8 натощак и более 10 после еды) и/или кетоза, диазоксид следует отменить на период инфекции [19,32,35,45-50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: продолжительность лечения зависит от формы заболевания. В случае, если есть основания предполагать транзиторное течение (пациенты с малым весом к сроку гестации, синдром Беквита-Видемана и др.), через 3-6-12 месяцев возможна пробная отмена лечения (см. раздел «Динамическое наблюдение»).

В качестве диуретика в случае задержки жидкости предпочтительно применение препаратов #гидрохлортиазида, оказывающего потенцирующее действие на диазоксид, на период инфузионной терапии и в случае наличия синдрома задержки жидкости у пациентов без инфузионной терапии.

3.3.2  Консервативная терапия второй линии. Соматостатин и его аналоги. 

• Рекомендуется: терапия препаратами #октреотида** в случае отсутствия эффекта от диазоксида или его непереносимости. #Октреотид** у пациентов с ВГИ назначается в стартовой дозе 3 мкг/кг/сут. в виде дробных подкожных инъекций каждые 6 часов или в виде непрерывной подкожной инфузии (с применением инсулиновой помпы). При отсутствии эффекта доза может быть постепенно увеличена. Максимальная терапевтическая доза составляет 20 мкг/кг/сут. [19,30,32,51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

• Рекомендуется: при применении #октреотида** его непрерывное подкожное введение, что позволяет добиться стойкой концентрации препарата в крови и минимизировать вариабельность гликемии в течение дня [19,32,56].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4) 

• Рекомендуется: у пациентов с диффузной формой и наличии хорошего эффекта от #октреотида** перевод на терапию соматостатином (Группа АТХ Соматостатин и его аналоги H01CB) пролонгированного действия (в том числе препараты #Ланреотид** в стартовой дозе 30-35 мг 1 раз в 28 дней что существенно повышает качество жизни больных [19,32,52,57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Среди побочных эффектов наиболее часто встречаются:

⮚ Диспепсия, диарея, стеаторея, колики.

• Рекомендуется: назначение терапии ферментными препаратами в возрастных дозировках детям старше 3 лет по инструкции [19,32,58].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

⮚ Желчекаменная болезнь. Более характерно для пациентов старшего возраста. Редко встречается у детей первого года жизни.

• Рекомендуется: проведение контрольных ультразвуковых исследований органов брюшной полости (комплексное) 1 раз в 12 месяцев [19,32,54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

⮚ Острый некротический энтероколит. Редкое и фатальное осложнение. Описано только у детей первых дней и недель жизни #Октреотид** противопоказан детям с явлением некротический энтероколит (НЭК) в анамнезе [53,55].

⮚ Снижение темпов роста, подавление секреции СТГ.

• Рекомендуется: регулярное измерение роста, определение инсулиноподобного фактора роста 1 в крови при длительном применении #октреотида** [54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)

⮚ Гипотироксинемия. В редких случаях может отмечаться при применении высоких доз (15-20 мкг/кг) #октреотида** [19,32,54].

• Рекомендуется: проведение контрольного определения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови и определение уровня свободного тироксина (СТ4) в сыворотке крови в динамике [19,52,54,56,57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: для #октреотида** характерна тахифилаксия. В большинстве случаев в старте терапии отмечается повышение уровня гликемии, однако, в течение 1-3 дней потребность в инфузионной терапии может возобновиться. 

Хирургическое лечение ВГИ

• Рекомендуется: проведение хирургического лечения при фокальных формах в объеме частичной резекция поджелудочной железы с удалением патологического фокуса [19,32,58-60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий: в исходе операции - полная ремиссия ВГИ.

• Рекомендуется: проведение хирургического лечения при диффузных фармакорезистентных формах в объеме субтотальной панкреатэктомии (95-98 %). При диффузных формах возможно проведение частичной резекции (70-80 %), которая не позволяет добиться полного выздоровления, однако, в послеоперационном периоде может быть контролируема препаратами, снижающими секрецию инсулина (диазоксид, #октреотид** в дозах указанных при терапии врожденного гиперинсулинизма (см. выше)). Объем оперативного вмешательства при диффузной форме должен обсуждаться коллегиально в каждом конкретном случае [19,32,58-60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий 1: исход операции – в первые годы после оперативного лечения эугликемия (50-60 %), гипогликемии (30-40 %), сахарный диабет (10 %-20 %); при отдаленных наблюдениях более 10 лет – сахарный диабет до 95 %, экзокринная недостаточность [32,58-60].

Комментарий 2: выполнение операций возможно как лапаротомическим, так и лапароскопическим доступом [61]. Операция должна проводится опытным хирургом. В ходе операции показано проведение срочного интраоперационного патологоанатомического исследования для дополнительной верификации морфологической формы и оценки радикальности хирургического лечения при фокальной форме.