Первичный билиарный холангит

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Немедикаментозное лечение

Немедикаментозное лечение ПБХ мало разработано. Не существует научно обоснованных рекомендаций по питанию при ПБХ [3, 15, 259].

• Рекомендуется информировать пациентов с ПБХ о целесообразности регулярной физической активности для уменьшения гепатогенной слабости/утомляемости [259].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

• Рекомендуется информировать пациентов с ПБХ о целесообразности поддержания нормальной массы тела, отказа от табакокурения и употребления алкоголя для снижения риска прогрессирования заболевания, профилактики осложнений [3, 15, 262–264].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Имеются ограниченные данные о негативном влиянии табакокурения и избыточной массы тела на течение ПБХ [263, 264], поэтому пациентов с ПБХ следует информировать о целесообразности отказа от табакокурения и необходимости поддержания нормальной массы тела, а на поздних стадиях — отказа от употребления алкоголя [3]. Имеются данные о том, что потребление алкоголя повышает риск развития ГЦК при ПБХ, хотя в других исследованиях это не подтверждается [262, 265].

Пациентам с ПБХ следует поддерживать физическую активность. Заниматься физическими упражнениями при ПБХ безопасно, более того, данные пилотных исследований показывают, что лечебная физкультура полезна для лечения слабости/утомляемости [259] (см. далее раздел 3.1.3 «Симптоматическое лечение»).

Пациентам с ПБХ и декомпенсированным ЦП следует придерживаться принципов питания при ЦП [107]. Пациентам с ПБХ и остеопенией/остеопорозом следует придерживаться рекомендаций по питанию и физической активности при остеопорозе [52]. Пациентам с ПБХ и ожирением и (или) неалкогольной жировой болезнью печени следует придерживаться принципов питания и изменения образа жизни при этих заболеваниях [43].

3.1.2 Лекарственное лечение

3.1.2.1 Базисная (болезнь-модифицирующая) терапия

Болезнь-модифицирующая терапия при ПБХ обычно назначается пожизненно и пересматривается при отсутствии ответа, появлении противопоказаний или побочных эффектов от базисного лечения.

В настоящее время к болезнь-модифицирующей терапии относится:

а) лекарственные средства 1-й линии терапии — УДХК**;

б) лекарственные средства 2-й и 3-й линии терапии — агонисты PPAR (фибраты), обетихолевая кислота (ОБХК).

УДХК**. Ее позитивное влияние на течение ПБХ, вероятно, связано с множественными механизмами ее действия: снижением пула токсичных желчных кислот; подавлением апоптоза; регуляцией холангиоцеллюлярной Ca²⁺-зависимой секреции Cl^–/HCO₃^–; иммуномодулирующим эффектом [266]. Долгое время эффективность УДХК** была предметом споров, поскольку некоторые метаанализы не показывали ее влияния на безтрансплантационную выживаемость при ПБХ [267, 268]. Это, вероятно, было результатом методических недостатков включенных в метаанализы КИ (недостаточные размеры выборок, короткие периоды наблюдений, низкие дозы) [15] и противоречило данным реальной клинической практики, в которой повсеместное применение УДХК** в мире привело к резкому снижению количества пациентов с ПБХ, которым требовалась ТП [269]. Метаанализ, в котором оценивались крупные и долгосрочные исследования (≥ 48 мес.), и крупные исследования реальной клинической практики показали положительное влияние терапии УДХК** на снижение потребности в ТП и летальности при ПБХ [270, 271].

УДХК** применяется у пациентов с любой стадией ПБХ, но пациенты на ранней стадии заболевания обычно лучше отвечают на лечение [249, 275]. Даже на поздних стадиях терапия УДХК** повышает безтрансплантационную выживаемость [271].

Применение УДХК** при ПБХ сопровождается уменьшением риска развития ВВ пищевода [272] и снижением уровня холестерина ЛПНП в сыворотке крови [274], но не уменьшает такие ассоциированные с ПБХ симптомы и состояния, как слабость/утомляемость [273, 276], системные аутоиммунные проявления [43].

УДХК** обычно хорошо переносится, частота нежелательных явлений низка [277]. При плохой переносимости (например, диарее) следует не отменять препарат полностью, а делить на несколько приемов, снижать дозу, постепенно титровать до максимально переносимой [266]. Биодоступность различных препаратов УДХК** может различаться [278]. ЖКБ часто сопутствует ПБХ [588]. Накоплен достаточный опыт, доказывающий безопасность применения УДХК** при холестатических заболеваниях и ЖКБ [279, 576–578].

В настоящее время нет достаточных данных, чтобы рекомендовать профилактическое применение УДХК** только при положительном результате анализа на АМА [47].

Фибраты являются агонистами ядерных рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR) [280]. По данным метаанализа, при отсутствии ответа на терапию УДХК** добавление к ней #фенофибрата** значительно снижает лабораторные показатели, в том числе ЩФ [281]. Важным дополнительным эффектом фибратов является способность купировать холестатический зуд [282–284] (см. раздел 3.1.3 «Симптоматическое лечение»).

При хорошей переносимости УДХК** фибраты назначаются к ней дополнительно. Монотерапия используется лишь при непереносимости УДХК**. Комбинация УДХК** + фибрат обычно хорошо переносится, но отмечено некоторое повышение побочных эффектов в сравнении с монотерапией УДХК**, преимущественно миопатии [285]. В систематическом обзоре, включившем 37 КИ, указано на низкую частоту нежелательных явлений при терапии холестатических заболеваний фибратами [116]. По данным метаанализа, не зафиксировано значимого повышения нежелательных явлений терапии при использовании фибратов при ПБХ [286]. Тем не менее при назначении фибратов требуется контроль показателей состояния печени, мышечной ткани (креатинкиназы) и функции почек (креатинин) через несколько недель от начала лечения [266]. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении фибратов и  ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) из-за потенциальных лекарственных взаимодействий и некоторого повышения риска миопатии [266].

Поскольку сроки контроля показателей безопасности на данной терапии именно для ПБХ не разработаны, следует руководствоваться сроками контроля и параметрами отмены препарата, используемыми при назначении фибратов при гипертриглицеридемии [257].

ОБХК — производное хенодезоксихолевой кислоты, агонист фарнезоидных рецепторов (FXR). Эти рецепторы являются важнейшим регулятором образования желчи и энтерогепатической циркуляции, играют решающую роль в гомеостазе желчных кислот и регенерации печени. Модулируя активацию FXR и опосредованное высвобождение фактора роста фибробластов-19 (FGF-19), ОБХК регулирует синтез и секрецию желчных кислот и изменяет их состав. Влияние на синусоидальные клетки эндотелия печени и клетки Купфера обеспечивает противовоспалительное и антифибротическое действие препарата. Механизмы действия ОБХК и УДХК** принципиально различны, так как УДХК** практически не влияет на FXR [14, 287].

В двойном слепом рандомизированном КИ (РКИ) у пациентов с неадекватным ответом на УДХК** или с ее непереносимостью ответ на терапию наблюдался у значительно большего числа пациентов, получавших 5 мг (46 %) и 10 мг (47 %) ОБХК, чем при приеме плацебо (10 %). При этом значимые различия фиксировались уже через 2 нед. приема препарата [288]. По сравнению с УДХК**, комбинация ОБХК + УДХК** снижает 15-летнюю кумулятивную заболеваемость декомпенсированным ЦП (с 12,2 до 4,5 %) и увеличивает 15-летнюю выживаемость без ТП (с 61,1 до 72,9 %), снижает частоту ТП (с 4,5 до 1,2 %) и смертность, связанную с печенью (с 16,2 до 5,7 %), а также частоту развития ГЦР (с 9,1 до 4,0 %) [289].

В то же время пострегистрационное плацебо-контролируемое РКИ COBALT не подтвердило ранее показанную эффективность ОБХК при ПБХ, но в нем наблюдалось функциональное раскрытие данных и переход пациентов на другую терапию, особенно в группе плацебо, что ставит под сомнение его результаты [290]. Открытое КИ с внешними контрольными группами показало при шестилетнем наблюдении снижение риска смерти и ТП при терапии ОБХК [287]. В КИ в реальной клинической практике прием ОБХК приводил к позитивным эффектам, в том числе к снижению риска госпитализации по поводу печеночной декомпенсации, ТП или смерти на 63 % [291, 292].

Усиление и появление зуда при приеме ОБХК является основной причиной отмены препарата [289]. По данным метаанализа, терапия ОБХК 5–10 мг / 10 мг в сравнении с плацебо ассоциирована с высоким риском развития зуда (ОР 1,43/1,79) и серьезных нежелательных явлений (ОР 3,82/2,67) [293]. Зарегистрированные случаи серьезного поражения печени, приведшего к печеночной декомпенсации или печеночной недостаточности на фоне приема ОБХК, привели к тому, что при ЦП этот препарат используется с осторожностью, а при декомпенсированном ЦП (класс В и С по Чайлд — Пью) противопоказан [294].

Глюкокортикоиды (ГК) и иммунодепрессанты не используются для лечения собственно ПБХ. В небольшом исследовании комбинация #преднизолона** с УДХК** показывала позитивное влияние на гистологические параметры, но ГК могут усугублять остеопороз, который является частым осложнением ПБХ [295, 296]. В плацебо-контролируемом двойном слепом РКИ, включавшем пациентов, не ответивших на УДХК**, назначение  #будесонида** не приводило к гистологическому улучшению, хотя и снижало уровень ЩФ [297]. Кроме того, #будесонид** также может приводить к снижению МПКТ у отдельных пациентов с ПБХ [298].

Ряд препаратов, относящихся к иммунодепрессантам и биологической терапии, был исследован при ПБХ (#азатиоприн**, #хлорамбуцил**, #циклоспорин**, #метотрексат**, #микофенолата мофетил**, #ритуксимаб** и #устекинумаб**), но все они оказались либо малоэффективными, либо неэффективными, либо потенциально опасными и не используются в лечении ПБХ [299–301]. ГК и иммунодепрессанты могут быть использованы при ПБХ/АИГ или сочетании ПБХ с другими АИЗ. Их выбор определяется коморбидностью. Следует учитывать, что для #метотрексата** показано позитивное влияние на холестатический зуд при ПБХ [302]. #Будесонид** не используется у пациентов с ПБХ и ЦП и (или) ПГ, поскольку повышает риск тромбозов в системе воротной вены [303].

3.1.2.1.1 Базисная (болезнь-модифицирующая) терапия 1-й линии

• Рекомендуется всем пациентам с ПБХ назначать долгосрочно УДХК** в дозе 13–15 мг/кг массы тела в cутки для увеличения безтрансплантационной выживаемости [270, 271, 304].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1).

Комментарии. Крупнейшее (3902 пациента с ПБХ, медиана периода наблюдения 7,8 года) мультицентровое международное КИ Global PBC Study Group) доказало независимую связь применения УДХК** со снижением риска ТП или смерти (ОР 0,46) по сравнению с отсутствием лечения. Показано, что даже при недостаточном биохимическом ответе после одного года лечения УДХК** риск ТП или смерти снижается [271]. В РКИ, сравнивавшем низкие, средние и высокие дозы УДХК** при ПБХ, было показано, что средняя доза 13–15 мг/кг массы тела в сутки является оптимальной [305]. В КИ Global PBC Study Group выявлена четкая зависимость между дозой и реакцией с наибольшей пользой для пациентов, получавших адекватную дозу ≥ 13 мг/кг массы тела в сутки (ОШ 0,29, p < 0,001) [271].

• Не рекомендуется назначать ГК и иммунодепрессанты пациентам с ПБХ, не имеющим других АИЗ, в связи с низкой эффективностью при ПБХ и побочными эффектами [299].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

3.1.2.1.2 Базисная (болезнь-модифицирующая) терапия 2-й линии

Примерно 60 % пациентов отвечают на терапию УДХК** [288]. Если пациент в течение 6 или 12 мес. не ответил на лечение УДХК** в адекватной дозе (см. раздел 3.1.2.2 «Оценка ответа на терапию»), следует рассмотреть терапию 2-й линии. Препараты 2-й линии используются, как правило, дополнительно к УДХК**. Последние годы рассматривается индивидуальный подход к лечению и возможность раннего назначения терапии 2-й линии пациентам, имеющим факторы риска неответа на УДХК**, но критерии для этого недостаточно разработаны [13].

К основным факторам риска недостаточного ответа на УДХК** относят молодой возраст; кожный зуд, низкий уровень альбумина или высокие уровни АЛТ, ГГТ и ЩФ до начала лечения; наличие анти-gp210; ПБХ/АИГ; дуктопению при гистологическом исследовании; выраженный фиброз печени (при гистологическом исследовании или по данным ТЭ) и наличие ЦП [249, 306, 307].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ без декомпенсированного ЦП, не ответившим на монотерапию УДХК**, назначать дополнительно к УДХК** 13–15 мг/кг/сут. #фенофибрат** 100–200 мг/сут. (при непереносимости УДКХ** — монотерапию #фенофибратом**) для достижения ответа на терапию [281, 308–311].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. В метаанализе, включавшем 4783 пациента и 20 КИ, показано влияние фибратов на уровень ЩФ, ГГТ, симптомы зуда [286]. В метаанализе КИ, включавших пациентов с отсутствием или неполным ответом на УДХК** добавление #фенофибрата** в дозе 100–200 мг/сут. (от 8 до 100 нед.) приводило к достижению полного ответа в 69 % (ОШ 82,8) [281]. В РКИ терапия УДХК** + #фенофибратом** наивных пациентов с ПБХ приводила к достижению ответа на терапию в 81,4 % случаев (в сравнении с 64,3 % при монотерапии УДХК**) [308]. Терапия УДХК** + #фенофибратом** в дозах 13-15 мг/кг и 200 мг/сут., соответственно, улучшает безтрансплантационную выживаемость [309].

3.1.2.1.3 Базисная (болезнь-модифицирующая) терапия 3-й линии

Терапия 3-ей линии рассматривается у пациентов, не ответивших на терапию 2-й линии.

• Рекомендуется пациентам с ПБХ без ЦП, не ответившим на терапию УДХК** и фибратами или с их непереносимостью, рассмотреть добавление ОБХК к УДХК** в дозе 5–10 мг/сут. (при непереносимости УДХК** — монотерапию ОБХК) для увеличения безтрансплантационной выживаемости [287, 288].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Повышение риска нежелательных явлений, прежде всего кожного зуда [292, 293], а также противоречивые данные об эффективности ОБХК [290, 579, 580, 581] определяют то, что ее следует назначать при ПБХ, когда другие возможности для лечения исчерпаны. Терапию ОБХК начинают с приема дозы 5 мг один раз в день, которую можно постепенно увеличивать до максимальной дозы 10 мг в день.

• Рекомендуется рассмотреть назначение тройной терапии #УДХК** + #ОБХК + #фибратом у пациентов с ПБХ без декомпенсированного ЦП в случаях, если не достигнут ответ на терапию 2-й линии для достижения ответа [312].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Появились данные о тройной комбинированной терапии #УДХК** + #ОБХК + #фибратом, которая рассматривается как терапия 3-й линии. По сравнению с двойной терапией, тройная терапия была связана со значительным снижением ЩФ (ОШ = 3,4 для достижения нормального уровня ЩФ). Если в качестве терапии 2-й линии выступала ОБХК, то эффект комбинации был выше, а кроме того, наблюдалось уменьшение зуда (более выраженное, чем в группе, в которой терапией 2-й линии служили #фибраты) [312].

3.1.2.2 Оценка ответа на терапию

Около 30–40 % пациентов с ПБХ демонстрируют недостаточный биохимический ответ на УДХК** с риском прогрессирования заболевания до поздней стадии, включая ЦП [30].

Большинство КИ демонстрируют наибольшую значимость в оценке ответа на УДХК** сывороточных ЩФ и билирубина [103, 233]. Анализ, проведенный Global PBC Study Group, показал, что нормализация ЩФ и уровень общего билирубина < 0,6 ВГН независимо связаны с более низкими показателями смертности, связанной с печенью, и потребностями в ТП [233].

Достижение целевых значений ЩФ в клинической практике не всегда осуществимо. Показано, что выживаемость без ТП у пациентов с ранней стадией ПБХ и достижением к 12 мес. терапии уровней ЩФ < 1,5 ВГН, а билирубина — в пределах нормы, существенно не отличается от таковой у контрольной здоровой популяции [103].

Для выявления неответчиков на УДХК** и определения показаний для начала терапии 2-й линии было разработано и апробировано несколько прогностических шкал (см. таблицу 3, Приложение Г4). Системы непрерывной оценки GLOBE и UK-PBC продемонстрировали лучшую эффективность в прогнозировании смерти или ТП по сравнению с дихотомическими моделями [237, 313] (см. Приложения Г4.9 и Г4.10). Калькуляторы оценки риска доступны онлайн на соответствующих веб-сайтах: http://www.uk-pbc.com/resources/tools/riskcalculator/ (дата обращения: 07.07.2025 г.) и http://www.globalpbc.com/globe (дата обращения: 07.07.2025 г.).

На сегодняшний день нет данных о прогностической достоверности использования традиционных шкал оценки ответа на УДХК** для определения ответа на терапию 2-й линии [314]. Разработана система оценки ответа на терапию ОБХК (OCA Response Score, ORS), которая учитывает сывороточные суррогатные маркеры прогноза ПБХ, наличие кожного зуда и ЦП до начала терапии и уровень ЩФ и билирубина на 6-м месяце терапии ОБХК (https://ocaresponsescore.github.io/calculator/) [315].

Чтобы идентифицировать пациентов с высоким риском неэффективности монотерапии УДХК** до начала терапии, разработана модель оценки ответа на УДХК** (URS), включающая клинические и серологические переменные до начала лечения: уровень ЩФ, возраст пациента и интервал между постановкой диагноза и началом приема УДХК** в годах (https://www.mat.uniroma2.it/~alenardi/URS.html, дата обращения: 07.07.2025 г.) [253, 254]. Шкала URS показала высокую точность, но пока не введена в реальную клиническую практику.

Шкалы оценки ответа на терапию УДХК** у пациентов с ПБХ приведены в Приложении Г4.

• Рекомендуется проводить оценку ответа на УДХК** всем пациентам с ПБХ в зависимости от стадии заболевания и факторов риска неответа: а) через 12 мес. от начала лечения для ранней стадии ПБХ и не имеющих факторов риска с помощью шкалы «Париж II»; б) через 6 мес. терапии для поздней стадии ПБХ и (или) с неблагоприятными факторами риска с помощью шкалы «Париж I». [2, 313, 316–318].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Шкалы оценки «Париж I» и «Париж II» являются наиболее точными и широко используемыми критериями биохимического ответа у пациентов соответственно с поздним (гистологическая стадия III–IV) или ранним ПБХ (гистологическая стадия I–II) [230] (Приложения Г4.2 и Г4.3). Большинство шкал разработано для оценки ответа после 12 мес. лечения УДХК**, но ряд КИ демонстрируют их эквивалентную прогностическую ценность уже после 6 мес. лечения [318, 321]. Показано, что из 235 пациентов с ЩФ > 1,9 ВГН на 6-м месяце приема УДХК** 210 человек (89 %) не достигли биохимического ответа к 12 мес. лечения и могли быть выявлены ранее [322]. В другом КИ у < 13 % пациентов с неполным ответом через 6 мес. был достигнут ответ к 12-му месяцу [323].

• При выявлении недостаточного ответа на УДХК** у пациента с ПБХ по шкалам «Париж I» или «Париж II» для уточнения показаний к проведению терапии 2-й линии рекомендуется рассмотреть дополнительно оценку по шкале GLOBE [319, 320].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. По данным метаанализа, шкалы риска GLOBE и UK-PBC являются наиболее подходящими для реального распределения терапии 2-й и 3-й линии (ОБХК и фибраты) [319] (Приложения Г4.9 и Г4.10). Международный многоцентровой метаанализ, включавший 4119 пациентов с ПБХ, получавших УДХК**, показал, что шкала GLOBE идентифицировала пациентов, которые проживут без негативных печеночных событий 5 и 10 лет (ответчики на терапию УДХК**) с положительной прогностической ценностью 98 и 88 % соответственно [324].

3.1.3 Симптоматическое лечение

3.1.3.1 Лечение кожного зуда

Кожный зуд — один из наиболее тяжелых симптомов у пациентов с ПБХ, оказывающий наибольшее влияние на качество жизни и требующий ступенчатого подхода с приоритетом использования средств, имеющих доказанный эффект по данным РКИ [325]. Важное место в облегчении симптомов зуда имеют нефармакологические методы. Следует советовать пациентам с зудом:

— регулярно ухаживать за кожей с использованием смягчающих средств (эмолентов) [2];

— избегать перегревания и раздражения кожи: использовать прохладную воду для ванн/душа; не растирать интенсивно кожу при умывании (не использовать жесткие мочалки, абразивные средства); не посещать сауны и бани; не использовать теплые одеяла, тесную одежду, одежду из шерсти; не применять компрессы со льдом и фитопрепаратами (ромашка и т. п.); использовать мягкие нещелочные мыла и масла для душа/ванны;

— коротко подстригать ногти для минимизации экскориаций;

— для облегчения зуда можно применять ванны с раствором соды, охлаждающие гели с ментолом [2, 326].

При аддиктивном расчесывании/зависимости от расчесывания может помочь консультация психолога [2]. На фоне хронического зуда и травматизации кожи вследствие расчесывания могут развиваться кожные инфекции и вторичные кожные заболевания (такие, как пруриго) — в этих случаях требуется консультация врача-дерматовенеролога [327].

Эффективность УДХК** в купировании кожного зуда спорна, но, по данным метаанализа, сочетание ее с секвестрантами желчных кислот (не зарегистрированы в РФ) и без них эффективнее, чем плацебо [302]. У части пациентов зуд может усиливаться при использовании ОБХК и требует изменения дозы или полной отмены препарата [288, 328]. Ввиду частого самостоятельного использования пациентами с зудом отметим, что антигистаминные средства системного действия не уменьшают холестатический зуд, но могут улучшать сон. Их использование не обладает доказанной эффективностью при лечении зуда у пациентов с ПБХ [329, 330].

В терапии выраженного кожного зуда принят ступенчатый алгоритм (Приложение Б, рисунок Б4). К резервным методам при рефрактерном к терапии тяжелом зуде относятся экстракорпоральные методы детоксикации (ЭМД) (см. раздел 3.3 «Иное лечение: экстракорпоральные методы»), а ТП показана при рефрактерном кожном зуде (см. раздел 3.2.1 «Лечение портальной гипертензии»).

• Рекомендуется пациентам с ПБХ без декомпенсированного ЦП с тяжелым кожным зудом назначать фибраты для купирования зуда (противозудная терапия 1-й линии): фенофибрат** в дозе 100-200 мг/сутки [285, 331].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. По данным метаанализа, фибраты (7 КИ, 382 пациента с ПБХ) могут значительно облегчить симптомы зуда при ПБХ (ОР 6,52) [331].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ без декомпенсированного ЦП с тяжелым кожным зудом назначать #рифампицин** в индивидуально подобранной дозе 150–300 мг 2 раза в сутки для купирования зуда (противозудная терапия 2-й линии) [332–335].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. По данным метаанализов, #рифампицин** эффективно облегчает кожный зуд, вызванный холестазом [335, 336]. Его эффективность при ПБХ показана в небольших КИ [332–334]. Предполагается, что рифампицин, взаимодействуя с ядерным прегнановым рецептором, индуцирует гидроксилирование желчных кислот [337]. Начальная доза рифампицина составляет 150 мг два раза в сутки. У пациентов без адекватного ответа доза может быть увеличена до 600 мг/сут. [3, 43]. В исследованиях продолжительность терапии рифампицином при ПБХ составляла от 2 недель до 24 мес. [332–334]. Поскольку рифампицин может вызывать лекарственное повреждение печени, гемолитическую анемию и повреждение почек, влиять на метаболизм витамина К, EASL предлагает контролировать cывороточные показатели состояния печени через 6 и 12 нед. после начала приема препарата или повышения дозы. При появлении побочных эффектов прием препарата прекращается [2]. Безопасность рифампицина при декомпенсированном ЦП не изучалась.

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ без декомпенсированного ЦП с тяжелым кожным зудом рассмотреть назначение #налтрексона** 50 мг/сут. курс 2-4 недели при неэффективности противозудной терапии 1-й и 2-й линии для улучшения качества жизни [338, 339].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. В небольших РКИ короткий курс #налтрексона** был эффективен при холестатическом зуде без негативного влияния на течение основного заболевания [338, 339]. У четверти пациентов наблюдались побочные эффекты, соответствующие синдрому отмены опиатов, преимущественно транзиторные [338].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ без декомпенсированного ЦП с тяжелым кожным зудом рассмотреть назначение #сертралина** 75–100 мг/cут. при неэффективности противозудной терапии 1-й и 2-й линии для улучшения качества жизни [43, 340, 341].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).  

Комментарии. В небольших РКИ прием #сертралина**, от 6 недель до более 6 мес., в дозе 75–100 мг уменьшал кожный зуд при ПБХ [340, 341].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ и ПБХ/АИГ и тяжелым кожным зудом рассмотреть назначение #фиксированной комбинации инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** (внутривенно капельно по 400,0 мл 1 раз в сутки) для уменьшения выраженности симптома [342].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. В небольшом сравнительном КИ, посвященном внутрипеченочному холестазу при различных заболеваниях печени и включавшем пациентов с ПБХ, ПБХ/АИГ, назначение #фиксированной комбинации инозина + меглюмина + метионина + никотинамида + янтарной кислоты** (внутривенно капельно по 400,0 мл 1 раз в сутки в течение 11 дней) приводило к уменьшению зуда у 76 % пациентов.

3.1.3.2 Лечение слабости/утомляемости

Слабость/усталость/утомляемость считается одним из наиболее частых и изнуряющих симптомов ПБХ и не коррелирует с показателями активности заболевания [343]. Объективизации симптома может помочь применение опросников (см. Приложение Г7) [344, 345].

Структурированный подход при борьбе с гепатогенной слабостью/утомляемостью включает алгоритм TrACE — по начальным буквам английских словосочетаний: Treat the Treatable — лечить вылечиваемое (анемию, дефицит витамина D, зуд и др.); Ameliorate the Amelioratable — смягчать смягчаемое (нарушения сна, депрессия и др.); Сope — справляться (стратегии-коппинги, поддержание социальных связей, физические упражнения и диета); Empathise — эмпатия, понимание окружающими [346].

Пациентов необходимо консультировать и поддерживать в разработке стратегий совладания с этой проблемой. Применяются стратегии ритмичного подхода (использование доступной энергии с максимальной эффективностью) и планирования времени (поскольку симптом обычно усиливается к концу дня, требуется перенос основных задач на более раннее время). Необходимо способствовать повышению осведомленности и пониманию этого симптома со стороны членов семьи или лиц, осуществляющих уход [15, 343].

Важно поддержание физической активности. В открытом КИ 12-недельная программа домашних упражнений (аэробные и силовые) значительно снижала слабость при ПБХ [347]. Стандартизованные психологические или поведенческие вмешательства пока не показали устойчивого эффекта, по данным КИ. Значение имеет поддержание гигиены сна, коррекция сопутствующих состояний (анемия, гипотиреоз, депрессия/тревога, синдром обструктивного апное сна) [273]. Терапия зуда и нормализация сна опосредованно снижает дневную усталость и сонливость, но прямого эффекта на слабость/утомляемость не показано [273].

Возможности медикаментозной терапии для борьбы с выраженной слабостью/утомляемостью при ПБХ ограничены. Базисные препараты УДХК**, ОБХК не влияют на слабость при ПБХ [273, 348]. ТП снижает выраженность слабости/утомляемости, но не купирует ее полностью [273]. В небольшом КИ показан позитивный эффект плазмообмена [349] (см. раздел 3.3 «Иное лечение: экстракорпоральные методы»).

• Рекомендуется пациентам с ПБХ и выраженной слабостью/утомляемостью назначать адеметионин** 1200 мг/сут. перорально для ее уменьшения и улучшения качества жизни [350, 351].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 3).

Комментарии. Адеметионин** снижает гепатогенную слабость/утомляемость при различных заболеваниях печени [350, 352]. В открытом КИ прием адеметионина** 1200 мг/сут. при ПБХ приводил к снижению гепатогенной слабости/утомляемости и улучшению показателей качества жизни через 3 мес., оно сохранялось и по результатам всего курса (6 мес.) по результатам оценки специализированных опросников [351]. Аналогичные данные получены ранее в отечественных исследованиях [353, 573]. В небольшом ретроспективном КИ при парентеральном применении адеметионина** в дозе 800 мг/сут. 78 % пациентов с ПБХ отметили субъективное снижение слабости/утомляемости [573].

3.1.3.3 Терапия сухого синдрома

Синдром сухости слизистых оболочек (сухой синдром, синдром sicca) разной степени выраженности и локализации при ПБХ регистрируется с частотой 28–70 % случаев [354, 355], что существенно чаще, чем при многих других заболеваниях печени [356]. У большинства пациентов сухой синдром носит неспецифический характер и не укладывается в критерии первичного синдрома Шегрена [2]. Важно отметить, что специально спланированных исследований по лечению сухого синдрома при ПБХ нет, большинство цитируемых данных экстраполировано с КИ на моделях синдрома Шегрена и синдрома сухости слизистых. С конкретными рекомендациями по лечению сухого синдрома следует ознакомиться в рекомендациях по синдрому Шегрена [357]. В зависимости от преимущественной локализации существуют специлизированные методы, выполняемые соответствующими специалистами. Разработаны различные офтальмологические манипуляции для лечения сухого глаза [358].

Важное значение имеют немедикаментозные меры, такие как использование увлажнителей воздуха, средств ухода за кожей. Пациентам с синдромом сухого рта стоит избегать факторов, усиливающих сухость слизистых оболочек (сухой или кондиционированный воздух, длительная речевая нагрузка, употребление сухих, кислых и соленых продуктов, алкоголя, курение) [359]. Для стимуляции слюноотделения важно потребление достаточного количества жидкости в течение всего дня, особенно во время еды. Сухость во рту могут уменьшать спреи на основе 1 %-й яблочной кислоты, жевательная резинка и леденцы без сахара, полоскание полости рта после еды, использование увлажнителей воздуха. Нельзя использовать жевательные резинки и леденцы с содержанием сахара ввиду высокого риска развития кариеса. Помочь в стимуляции слюноотделения могут экстракт мяты перечной, капли с соком лимона, а также настойки горьких трав (если нет противопоказаний к их применению) [360, 361]. Антигистаминные препараты, которые часто необоснованно применяют при ПБХ из-за зуда, могут усиливать сухость во рту [43, 357]. Для профилактики ксеростомии могут использоваться увлажняющие зубные пасты на безлаурилсульфатной основе с добавлением ксилита и альгината, а также искусственные увлажнители ротовой полости в виде спреев и ополаскивателей [362, 363]. Пастой необходимо пользоваться два раза в день после еды не менее 3 мин. [364]. Спреи используются в течение дня по мере необходимости [365].

Вагинальные увлажнители при вагинальной сухости могут быть полезны и не противопоказаны с позиций патологии печени, но кремы с эстрогенами при ПБХ могут быть назначены врачом-акушером-гинекологом только по согласованию с лечащим врачом [2]. Воздействие на микробиом влагалища с помощью топических средств с лактобактериями может оказать дополнительное положительное действие [366].

К редким проявлениям сухого синдрома относится дисфагия. Предполагается, что дисфагия сухости слизистой пищевода может быть устранена средствами коррекции ксеростомии, а также, теоретически, ребамипидом и использованием эзофагопротекторов, содержащих гиалуроновую кислоту и хондроитина сульфат, однако КИ в этой области не проводились.

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ активно выявлять проявления сухого синдрома и при его наличии направлять к врачам-специалистам (врачу-офтальмологу, врачу-акушеру-гинекологу, врачу-дерматовенерологу, врачу-стоматологу, врачу-ревматологу) для подбора лечения [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. При ПБХ наиболее часто регистрируется сухость глаз и (или) во рту [61, 367], реже сухой синдром проявляется сухостью влагалища и наиболее редко — дисфагией [2, 367]. При ведении пациентов с ПБХ необходимо специально спрашивать о симптомах сухости и направлять к опытным профильным специалистам [2], поскольку частота регистрации сухого синдрома в экспертных центрах в 14 раз выше, чем в клинической практике [368].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ и сухим синдромом регулярно применять увлажняющие и смягчающие косметические средства (эмоленты) наружно с целью поддержания водно-липидного баланса, барьерных функций кожи [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендуется пациентам с ПБХ и ксерофтальмией применять глазные капли, содержащие карбомер или гипромеллозу (искусственные слезы и другие индифферентные препараты) по 1–2 капле в каждый глаз 4–8 раз в сутки, при необходимости — каждый час для уменьшения сухости слизистых глаз [2, 40].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. При синдроме сухого глаза предпочтительно применение безрецептурных глазных капель, содержащих полимерные слезозаменители (искусственные слезы и другие индифферентные препараты), покрывающих роговицу и конъюнктиву. Обзор 43 РКИ (3497 участников с синдромом сухого глаза) показал, что безрецептурные глазные капли безопасны и эффективны [369].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ и рефрактерной ксерофтальмией cовместно с врачом-офтальмологом рассмотреть назначение глазных капель с #циклоспорином 0,05 % по 1 капле два раза в день до 6 мес. для уменьшения сухости глаз [40, 43, 370].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Среди иммунодепрессантов наибольшую эффективность при ксерофтальмии показал режим введения 0,05 % #циклоспорина по 1 капле два раза в день в течение 12 нед. [371]. Ряд гепатологических ассоциаций предлагает при ПБХ до них на первом этапе лечения использовать парасимпатомиметики [2, 3, 43]. Эффективность последних при симптомах сухости во рту и глазах продемонстрирована в РКИ, но  ассоциирована с частыми побочными эффектами [372, 373]. Согласно отечественным рекомендациям, при синдроме Шегрена используется пероральный #ребамипид [357], который по данным экспериментальных исследований подавляет прогрессирование болезни Шегрена и увеличивает выработку слезной жидкости и слюны [374, 375]. В плацебо-контролируемом КИ пероральный прием ребамипида привел к значимому увеличению секреции слезной жидкости и слюны в течение 8 нед., но не показал преимуществ над плацебо [376].

• Рекомендуется информировать пациентов с ПБХ и ксеростомией о необходимости регулярно проводить профессиональную гигиену полости рта, а также направлять отдельных пациентов с ПБХ на консультацию к врачу-стоматологу-терапевту для коррекции схемы индивидуальной гигиены полости рта пациента с целью профилактики и лечения воспалительных заболеваний пародонта [2, 377–379].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Сухость в полости рта способствует развитию воспалительных заболеваний пародонта и других заболеваний органов ротовой полости [359, 377]. В КИ пародонтит у пациентов с ПБХ регистрировался в 98 % случаев, из них в трети — тяжелой степени, и сопровождался увеличанием количества пародонтогенов. Кроме того, при ПБХ обнаружена высокая распространенность кариеса, клиновидных дефектов зубов, повышенной стираемости зубов [359, 360, 377].

При тяжелой ксеростомии следует тщательно соблюдать гигиену полости рта для профилактики кариеса и орального кандидоза [2, 357]. Медикаментозная стимуляция слюноотделения может быть назначена врачом-стоматологом. При рефрактерности могут использоваться парасимпатомиметики c учетом возможности развития побочных эффектов [380], но они будут эффективны только в случаях хотя бы частичного сохранения паренхимы слюнных желез [381].

3.1.3.4 Терапия осложнений, связанных с хроническим холестазом

• Рекомендуется пациентам c ПБХ и уровнем 25-ОН витамина D в крови < 20 нг/мл назначать колекальциферол в дозах в соответствии с КР Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых для коррекции нарушения обмена витамина D [17, 382–384].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Дефицит витамина D широко распространен у пациентов с ПБХ [383]. В этих случаях показано назначение перорального колекальциферола в насыщающей дозе 400 000 МЕ для достижения целевого уровня 25(ОН)D [384]. После коррекции дефицита для поддержания сывороточного уровня 25(ОН)D требуется постоянный прием профилактических доз колекальциферола 400–2000 МЕ/сут. витамина D₃ длительно [17, 384].

Пациентам с ПБХ, желтухой и установленным дефицитом жирорастворимых витаминов А, Е, К необходимо восполнить данные дефициты [17, 383, 386].

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ и установленным диагнозом «остеопороз» рассмотреть совместно с врачом-эндокринологом назначение бисфосфонатов и других препаратов, влияющих на структуру и минерализацию костей (таких как  #алендроновая кислота**, #ибандроновая кислота, #деносумаб**) для снижения риска остеопоретических переломов. Назначение выполняется согласно КР «Остеопороз» [2, 387–389].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. По данным РКИ, показана эффективность в улучшении МПКТ при ПБХ #алендроновой кислоты**, #ибандроновой кислоты, а также #этидроната (последний не включен КР по остеопорозу) [387, 388]. В то же время два метаанализа не выявили достаточных доказательств возможности бисфосфонатами профилактировать остеопоретические переломы при ПБХ [390, 391]. Бисфосфонаты следует использовать с осторожностью у пациентов с ВВ пищевода [3]. Эффективность и безопасность терапии #деносумабом** при ПБХ была показана в пилотном трехлетнем исследовании [389].

Нет достаточных доказательств того, что добавки витамина D и кальция как монотерапия остеопороза улучшают МПКТ или снижают риск переломов при ПБХ [390, 392, 393]. Не получено убедительных данных эффективности заместительной гормональной терапии для улучшения МПКТ при ПБХ [177, 394].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ с нарушениями липидного обмена и сердечно-сосудистыми рисками назначение гиполипидемической терапии согласно КР «Нарушения липидного обмена» [2, 122, 395, 396].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. У пациентов с ПБХ и метаболическим синдромом значительно повышены риски сердечно-сосудистых событий и смертности по сравнению с общей популяцией [122, 395]. Не получено данных о большем риске гепатотоксичности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов с ПБХ, чем в популяции [396, 399]. Метаанализ показал их протективное действие на снижение рисков печеночной декомпенсации и смертности при компенсированном ЦП [400]. Однако вероятность пользы применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы для первичной профилактики у пациентов с 10-летним риском сердечно-сосудистых событий менее 10 % и без традиционных кардиометаболических факторов риска незначительна [401]. Комбинированная терапия фибратом и УДХК** была связана с более частыми побочными эффектами, чем монотерапия УДХК**, включая повышение уровня креатинина в сыворотке крови и миалгию [402, 403].

Отсутствуют исследования с точки зрения безопасности и эффективности терапии дислипидемии #эзетемибом и ингибиторами PCSK9 при ПБХ. Недостаточное мицеллообразование, наблюдаемое при ПБХ, подавляет абсорбцию холестерина, гипотетически ослабляя гиполипидемический эффект #эзетимиба [404].

3.1.4 Консервативная терапия в особых группах

3.1.4.1 Беременность при ПБХ

• Рекомендуется информировать женщин детородного возраста с ПБХ о том, что беременность при ПБХ без ЦП обычно имеет благоприятный исход и наличие ПБХ не является показанием к ее прерыванию (с целью планирования и сохранения беременности) [405].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. У женщин с ПБХ до развития ЦП обычно фертильность не нарушается, и возможно наступление беременности [224, 406]. Беременность развивается и благополучно завершается у 80 % женщин с ПБХ, а самопроизвольные выкидыши встречаются лишь у 5 % беременных. У 70 % женщин с ПБХ во время беременности показатели печеночных проб оставались стабильными или даже улучшались [405–408].

• Рекомендуется информировать женщин с ПБХ и ЦП о повышенном риске осложнений при беременности и родах для их предотвращения [2].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. В ходе популяционного исследования обнаружено, что ЦП, независимо от этиологии, является независимым фактором риска неблагоприятных перинатальных исходов. Анализ историй болезни 2022 беременных с компенсированным ЦП в сравнении со 110 беременными женщинами из общей популяции показал, что у 2 % беременных женщин с ЦП были осложнения, связанные с нарушением функции печени, чаще с печеночной декомпенсацией в анамнезе (13 %), чем с компенсированным ЦП (1,2 %) [409]. Ретроспективное мультицентровое КИ показало, что при ПБХ и ПСХ беременность обычно переносится хорошо, однако женщин важно информировать о повышенном риске преждевременных родов [410].

• Рекомендуется беременным женщинам с поздней стадией ПБХ во II триместре проводить скрининговую ЭГДС для своевременного выявления ВВ пищевода [43, 411].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Рекомендуется пациенткам с ПБХ во время беременности продолжать прием #УДХК**10–15 мг/кг массы тела для предотвращения прогрессирования ПБХ [410, 411].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Применение #УДХК** в дозировке до 10–15 мг/кг массы тела в сутки на протяжении всего периода беременности безопасно для пациентов с ПБХ и плода [408, 410–414]. Метаанализ показал, что лечение #УДХК** не увеличивало частоту мертворождений [415]. У пациенток с ПБХ, которые продолжали принимать УДХК** в течение I триместра, не выявлено побочных эффектов для плода [410].

• Не рекомендуется у беременных женщин с ПБХ применять #ОБХК на протяжении всей беременности и грудного вскармливания, а также #фенофибрат** в I триместре беременности для предотвращения осложнений [416].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Применение #ОБХК в настоящее время не рекомендуется во время беременности или в период лактации у женщин из-за отсутствия данных о безопасности. При выраженном холестазе, наблюдавшемся до беременности, фибраты могут использоваться после I триместра, если польза их применения перевешивает риски [416].

• Рекомендуется беременным женщинам с ПБХ выполнять исследование уровня желчных кислот в крови (при его доступности) и определение активности АЛТ в крови в связи с ассоциацией их повышения с риском преждевременных родов, антенатальной гибели плода и других осложнений с целью их предотвращения [410, 417].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Наблюдение за женщинами с диагнозом ПБХ и ПСХ и беременностью на сроке ≥ 20 нед. показало, что частота преждевременных родов составила 28 %, 76 % из которых были спонтанными. Преждевременные роды ассоциированы с уровнем желчных кислот в организме матери [410, 417]. Повышение уровня общих желчных кислот до 100 мкмоль/л считается фактором высокого риска антенатальной гибели плода.

• Рекомендуется пациенткам с ПБХ во время грудного вскармливания продолжать прием УДХК** для предотвращения прогрессирования ПБХ [414, 416, 418].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Применение УДХК** во время грудного вскармливания считается безопасным для ребенка [414, 419]. Не обнаружено следов УДХК** в грудном молоке при приеме в дозе 750 мг [418]. Доза УДХК** до 1500 мг/сут. не оказывала влияния на содержание желчных кислот в грудном молоке и развитие детей [414, 420].

• Рекомендуется проводить внеочередной визит диспансерного наблюдения и обследования у пациенток с ПБХ в послеродовом периоде для своевременного выявления ухудшения течения заболевания и коррекции лечения [421].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Непосредственно после родов лабораторные показатели функциональных нарушений печени у 60–70 % пациенток с ПБХ могут возрастать, при этом более чем у половины возникает зуд, требующий симптоматического лечения [421], но на протяжении нескольких недель постепенно снижаются, возвращаясь к исходному уровню, отмечавшемуся до беременности [405, 407, 422, 423].

• Рекомендуется рассмотреть у беременных пациенток с ПБХ и интенсивным холестатическим кожным зудом в III триместре, сохраняющимся на фоне терапии #УДХК**, назначение #рифампицина ** (300–600 мг в день) для купирования зуда [416].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Безопасность #рифампицина** в III триместре беременности показана в КИ у женщин с внутрипеченочным холестазом [424].

• Рекомендуется рассмотреть у беременных пациенток с ПБХ и интенсивным холестатическим кожным зудом проведение плазмафереза для купирования зуда [425].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. При тяжелом зуде может быть также рассмотрен плазмаферез, который эффективно снижал зуд в том числе у беременных женщин, показав свою безопасность в отношении плода [425, 426].

3.1.4.2 ПБХ у мужчин

Хотя ПБХ считается преимущественно женским заболеванием, в работах последних лет отмечается более частое, чем ранее, выявление ПБХ у мужчин [25, 427]. По данным КИ, мужчины с ПБХ в среднем старше, у них реже наблюдаются кожный зуд, слабость, абдоминальный дискомфорт, остеопения, дислипидемия, а также сочетанные АИЗ. С другой стороны, чаще выявляются желтуха, желудочно-кишечное кровотечение, а также сахарный диабет 2-го типа. При мужском ПБХ отмечаются более высокие сывороточные уровни АЛТ, ЩФ, билирубина, более низкое число тромбоцитов в крови. По иммунологическим параметрам принципиальные различия отсутствуют, однако реже обнаруживаются антитела к центромерам. Гистологическая картина характеризуется более частым выявлением выраженного фиброза и ЦП [427]. Риск развития ГЦР у мужчин выше [428]. Имеются основания полагать, что более агрессивное течение ПБХ в определенной мере связано с отсутствием настороженности развития заболевания у мужчин, ведущее в свою очередь к запоздалой диагностике.

Мужчины с ПБХ хуже отвечают на терапию УДХК** по сравнению с женщинами, хотя эти результаты подтверждаются не всеми исследованиями [25, 225, 429]. Но пока недостаточно данных, чтобы рассматривать мужской пол как фактор более раннего начала терапии 2-й линии. К особенностям ведения мужчин с ПБХ следует отнести потребность в раннем скрининге ГЦР (см. раздел 5.2 «Наблюдение»). Показатель заболеваемости ГЦР при ПБХ у мужчин составляет 9,82 на 1000 человеко-лет (у женщин — 3,82 на 1000 человеко-лет) [428].

3.1.4.3 Лечение при выраженной дуктопении

Дуктопения (или синдром исчезающих желчных протоков) — патологическое состояние, характеризующееся потерей междольковых желчных протоков в ≥ 50 % портальных трактов, подтвержденное гистологическим заключением с оценкой не менее 11 портальных трактов. ПБХ является одним из холестатических заболеваний, которые в конечном счете приводят к дуктопении [430].

Выраженная дуктопения характерна для позднего ПБХ. Но выделяют прогностически неблагоприятную форму ПБХ с ранним тяжелым холестазом и обширной потерей желчных протоков, но без исходного выраженного фиброза или ЦП. Этот фенотип часто остается недооцененным [431]. Тяжелую форму дуктопении, характеризующуюся прогрессирующей потерей или полным исчезновением внутрипеченочных желчных протоков при различных заболеваниях, в первую очередь ПБХ, также называют «синдромом исчезающих желчных протоков» [432].

Ранний ПБХ с выраженной дуктопенией в КИ выявляется в 9–25 % случаях [104, 431, 433, 434], но истинная распространенность неизвестна, так как биопсия печени обычно выполняется АМА-негативным пациентам с нетипичными проявлениями или плохим ответом на терапию [431]. При раннем ПБХ с дуктопенией наблюдается более высокий уровень биохимических маркеров, часто он АМА-негативен, может протекать с желтухой на ранних стадиях [431]. Исходно высокий уровень общего холестерина считается маркером наличия дуктопении на ранней стадии ПБХ [431,435, 436].

Выраженная дуктопения подтверждается патолого-анатомическим исследованием ткани печени. Гистологическая оценка по системе Y. Nakanuma et al. (см. Приложение А2.2), может быть более подходящей для пациентов с ПБХ, у которых потеря желчных протоков является важным признаком, поскольку в ней оценивается потеря желчных протоков наряду с фиброзом и некровоспалительной активностью. Для объективной морфологической оценки степени выраженности дуктопении целесообразно использование патолого-анатомическое исследование биоптата печени с применением ИГХ методов  для визуализации сохранившихся желчных протоков (см. раздел 2.5.1 «Морфологическая диагностика»). При этом следует учитывать вероятность реактивной билиарной пролиферации.

Данный фенотип прогностически неблагоприятен. Наличие дуктопении наряду с портальным и перипортальным фиброзом относится к ключевым признакам, характеризующим прогрессирование ПБХ, коррелирует с плохим ответом на терапию и негативным прогнозом для пациента [213, 249, 437]. Данные КИ, включающего 118 пациентов с ПБХ, показали, что наличие синдрома исчезающих желчных протоков на момент постановки диагноза привело в 23 % случаев к ТП или смерти в течение последующих двух лет [430].

Лечение при этом варианте ПБХ не разработано и проводится по стандартной схеме. Поскольку выраженная дуктопения является фактором риска плохого ответа на УДХК** [431], предполагается, что раннее добавление препаратов 2-й линии может улучшить прогноз [431].

3.1.4.4 Лечение ПБХ на стадии ЦП

Лечебные подходы к ведению пациента с ПБХ при выявлении ЦП и его осложнений основываются на соответствующих КР «Цирроз и фиброз печени» [107]. При этом есть особенности и ограничения при ведении ПБХ в стадии декомпенсированного ЦП в связи с развитием выраженной дуктопенией и рисками неблагоприятных исходов.

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ и ЦП проводить терапию #УДХК** для снижения риска декомпенсации и повышения безтрансплантационной выживаемости. При декомпенсированном ЦП терапия #УДХК** может способствовать рекомпенсации, но требует тщательного контроля в связи с риском ухудшения состояния [277, 429, 438].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. В КИ, включавшем 501 пациента с ПБХ и компенсированным ЦП, терапия #УДХК** связана со снижением частоты декомпенсации, общей смертности, смертности от заболеваний печени или необходимости ТП у пациентов, ответивших на лечение [429]. Согласно инструкции по применению #УДХК**, ее назначение на стадии декомпенсированного ЦП, как и при выраженной печеночной недостаточности, противопоказано. При лечении #УДХК** пациентов на поздних стадиях ПБХ крайне редко отмечались случаи декомпенсации ЦП с частичным обратным развитием после отмены препарата [439]. Предполагается, что в этих случаях тяжелая дуктопения обуславливает усиление желтухи при терапии #УДХК** [277, 439, 573]. В то же время в КИ показана возможность рекомпенсации ЦП при ПБХ на фоне лечения #УДХК** (1 год) у 41,7 и 9,5 % пациентов с ответом на #УДХК** и без него соответственно [438]. Вероятно, декомпенсированный ЦП с тяжелой дуктопенией в отдельных случаях при нарастании желтухи может потребовать отмены или уменьшения дозы #УДХК**, но четкие критерии для этого не разработаны.

• Не рекомендуется у пациентов с ПБХ и декомпенсированным ЦП проводить терапию фибратами для предотвращения декомпенсации и неблагоприятных исходов [3, 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

• Не рекомендуется у пациентов с ПБХ и декомпенсированным ЦП, а также с компенсированным ЦП и признаками ПГ проводить терапию ОБХК для предотвращения декомпенсации и неблагоприятных исходов [3, 43].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. В настоящее время фибраты и ОБХК противопоказаны при декомпенсированном ЦП [17, 431, 440]. Так, имеются серии наблюдений, показывающие повышенный риск декомпенсации ЦП и смертности на фоне применения ОБХК [441]. ОБХК противопоказана пациентам с ЦП с классом по Чайлд — Пью B или C, а также пациентам с ЦП класса A при наличии любых признаков ПГ [3, 17, 294, 440, 442, 443].

• Рекомендуется пациентам с ПБХ и декомпенсированным ЦП проводить регулярное длительное лечение высокодозовым 20 % раствором #альбумина человека** в дозах в соответствии с КР «Фиброз и цирроз печени» для повышения выживаемости [107, 444].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Регулярные инфузии #альбумина** повышают выживаемость пациентов с декомпенсированным ЦП [445], в том числе при ПБХ [444]. Назначение высокодозного раствора #альбумина человека** регламентируется КР «Фиброз и цирроз печени» (40 г 2 раза в неделю на протяжении первых 2 нед., затем 40 г 1 раз в неделю в амбулаторных условиях пациентам с декомпенсированным ЦП на протяжении не менее 3 мес.).

При выявлении признаков декомпенсации ЦП с повышением уровня билирубина > 100 мкмоль/л пациентов следует рассматривать как кандидата на ТП (см. раздел 3.2.2 «Трансплантация печени»).

3.1.4.5 Лечение ПБХ/АИГ

Малая распространенность вариантных синдромов ПБХ затрудняет проведение крупных РКИ. Вопросы целесообразности и критериев для назначения ИСТ, ее влияния на прогноз пациентов с ПБХ/АИГ остаются предметом обсуждения. В клинической практике ПБХ/АИГ рассматривается как сочетание 2-х заболеваний (ПБХ, АИГ) с соответственным назначением терапии по каждому заболеванию.

Схемы лечения обычно включают ГК, азатиоприн**, УДХК** и их комбинации [27]. При ПБХ/АИГ в качестве компонента ИСТ использовались преднизолон**, #метилпреднизолон**, будесонид**, азатиоприн**, #микофенолата мофетил**, #такролимус**, #циклоспорин** [209]. Компонент ИСТ при ПБХ/АИГ подбирается согласно принципам лечения, указанным в соглашении по АИГ [186].

Комбинация ГК (преднизон** или преднизолон** 30 мг/сут. с постепенным снижением в течение 4 нед. до 10 мг/сут.) и УДХК азатиоприн** 50–150 мг/сут.) по сравнению с монотерапией УДХК** [207]. У пациентов с ПБХ/АИГ, получавших комбинированную терапию, отмечалось улучшение лабораторных маркеров, показателей фиброза печени и 10-летнего прогноза по выживаемости без ТП [188]. В крупном многоцентровом КИ при ПБХ/АИГ у пациентов с умеренным пограничным гепатитом эффективность обеих схем (монотерапия УДХК против УДХК + ГК ± азатиоприн**) в отношении биохимического ответа была сопоставимой (80 %), тогда как при тяжелом гепатите эффективность монотерапии УДХК** была значимо ниже [446]. Остается спорной необходимость дополнительного назначения УДХК** к ИСТ пациентам с преобладающим морфологическим паттерном АИГ без лабораторных признаков холестаза, но с серологическими и гистологическими признаками ПБХ. Учитывая редкость нежелательных явлений и возможные благоприятные эффекты, вероятно, назначение УДХК** показано всем пациентам, которые соответствуют Парижским критериям ПБХ [2].

На сегодняшний день нет достаточных доказательств эффективности при ПБХ/АИГ #ОБХК, фибратов, однако они используются по аналогии с классической формой ПБХ в качестве терапии 2-й линии при отсутствии ответа на терапию УДХК** [209, 447].

• Рекомендуется при ПБХ/АИГ назначать лечение в соответствии с доминирующим морфологическим паттерном с учетом клинических данных для достижения ответа на терапию [27, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Терапевтическую тактику следует выбирать по преобладающему морфологическому паттерну [27]. Данная концепция основана на гипотезе об отдельных заболеваниях со смешанными атипичными клиническими признаками в рамках вариантных синдромов, а не о сопутствующих болезнях [449].

• Рекомендуется пациентам, которые соответствуют критериям O. Chazouilleres et al. (Парижским критериям) ПБХ/АИГ, назначать УДХК** в дозе 13–15 мг/кг в комбинации с иммуносупрессивной терапией (ИСТ) (преднизолон**, начальная доза 30–60 мг/сут., азатиоприн** 50–150 мг/сут.) с целью достижения ответа на лечение [188, 205, 207, 448].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. Терапия УДХК** в стандартных для ПБХ дозах показана пациентам с преобладающими морфологическими признаками ПБХ [2]. В исследовании данной группы пациентов отмечался биохимический ответ на терапию УДХК** [450].

В КИ, включавшем 83 пациента с ПБХ/АИГ, отсутствие ИСТ у пациентов с тяжелым перипортальным гепатитом было ассоциировано с худшим прогнозом по выживаемости без ТП в сравнении с пациентами, получавшими ИСТ [209]. Пациентам с тяжелым перипортальным гепатитом показано назначение ИСТ [55, 209, 451, 452].

При умеренно тяжелом пограничном гепатите возможно назначение ИСТ сразу после постановки диагноза [55, 451, 452]. Также при умеренной активности перипортального гепатита допустима монотерапия УДХК** с решением вопроса о назначении ИСТ через 3 мес. при недостаточном ответе [2, 453].

3.1.4.6 Лечение при иммуноопосредованных заболеваниях, ассоциированных с ПБХ

Сопутствующие внепеченочные АИЗ часто встречаются у пациентов с ПБХ, но не влияют на долгосрочные результаты лечения ПБХ [454].

• Рекомендуется назначать терапию пациентам с ПБХ и коморбидными иммуноопосредованными заболеваниями совместно с соответствующими специалистами (прием (осмотр, консультация) врача-ревматолога первичный/повторный, прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный/повторный, прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога первичный/ повторный, прием (осмотр, консультация) врача-офтальмолога первичный/повторный) с учетом возможной гепатотоксичности применяемых препаратов для оптимизации лечения [454].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Эффективность стандартных базисных противовоспалительных препаратов, таргетных синтетических средств, ГК и генно-инженерных биологических препаратов в отношении течения и исходов ПБХ изучена недостаточно. В этой связи лечение сопутствующих иммунозависимых заболеваний у больных ПБХ должно осуществляться профильным специалистом (ревматолог, гастроэнтеролог, дерматолог и другие) в рамках мультидисциплинарного подхода в соответствии с установленными принципами терапии и действующими КР по данным нозологиям. Применение потенциально гепатотоксичных препаратов (#метотрексат**, #лефлуномид**, #азатиоприн**, ингибиторы фактора некроза опухоли-α) у пациентов с ПБХ и сопутствующими ревматическими заболеваниями не является абсолютно противопоказанным, но требует тщательной оценки соотношения пользы/риска и строгого мониторинга функции печени [71]. Решение о назначении данных препаратов должно приниматься совместно врачом-ревматологом и врачом-гастроэнтерологом с учетом активности ПБХ, наличия и степени выраженности печеночной недостаточности, активности ревматического заболевания и спектра его системных проявлений, а также доступности альтернативных методов терапии.

3.2 Хирургическое лечение

3.2.1 Лечение портальной гипертензии

ПГ является следствием повышенного давления в воротной вене по различным причинам и связана с клиническими проявлениями, такими как спленомегалия, гиперспленизм, варикозное расширение вен пищевода и асцит, а также развитием ПЭ. ПГ является основной причиной декомпенсации ЦП [455–457].

Как отмечалось выше, для пациентов с ПБХ характерно развитие и прогрессирование ПГ (в том числе с развитием ВВ пищевода) до формирования цирротической трансформации печени. При сопоставлении данных измерения градиента давления в печеночных венах с результатами гистологического заключения и клинико-лабораторных показателей было продемонстрировано, что ПГ возникает на ранних стадиях ПБХ задолго до повышения уровня билирубина в сыворотке крови [458]. При этом определение градиента давления в печеночной вене может недооценивать распространенность и тяжесть ПГ у пациентов с ПБХ [459]. По некоторым данным, у 82 % доцирротических пациентов с ПБХ наблюдается ПГ, а у 34 % — ПГ высокого риска (градиент давления в печеночной вене > 12 мм рт. ст.) [458]. В другом ретроспективном КИ у 24,2 % была выявлена ПГ на доцирротической стадии [172]. Выживаемость без ТП у пациентов с ПБХ на ранней стадии с клинически значимой ПГ значительно ниже, чем без нее. Наиболее значимым неблагоприятным прогностическим фактором является спленомегалия на ранних стадиях ПБХ [460]. Описано развитие рецидивирующих кровотечений из ВВ пищевода у пациента с ПБХ в отсутствие ЦП [461]. Имеются данные о том, что раннее начало терапии УДХК** может замедлить развитие ВВ пищевода у пациентов с ПБХ [172, 462, 463]. 

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ проводить лечение ПГ и ее осложнений в соответствии с КР «Цирроз и фиброз печени» [107, 459, 469, 470].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Хирургические аспекты лечения осложнений ПГ, таких как резистентный асцит, рецидивирующее кровотечение из ВВ пищевода, подробно рассматриваются в действующих КР «Цирроз и фиброз печени» [107]. Особенностей в лечении ПГ у пациентов с ПБХ по сравнению с другими видами ЦП не имеется  [459]. Проведение эндоскопического лечения ВВ у пациентов с ПБХ и осложнениями ПГ в отсутствии ЦП увеличивает продолжительность жизни без ТП [14]. У пациентов с ЦП прогностического класса В и С по Чайлд — Пью с ВВ высокого риска комбинация перорального #карведилола** и эндоскопического лигирования варикозных расширений пищевода для первичной профилактики варикозного кровотечения более эффективна, чем любая из этих терапий по отдельности [3, 471].

TIPS (операция шунтирующая на венах) — метод, позволяющий улучшить качество жизни пациента с ЦП и резистентным асцитом, рецидивирующими кровотечениями из ВВ пищевода и желудка, снижает риск повторных кровотечений и повышает выживаемость [15, 459, 464–468]. Ретроспективное КИ показало, что он в лечении ПГ при ПБХ так же эффективен, как при ЦП вирусной этиологии [470]. 

3.2.2 Трансплантация печени

ТП при ПБХ выполняется с целью лечения декомпенсированного ЦП, ГЦР, а также если некоторые симптомы и осложнения самого заболевания не поддаются контролю с помощью лекарственной терапии [472]. При ПБХ одно- и пятилетняя выживаемости пациентов после ТП составляют 93–94 % и 82–90 % соответственно, а показатели выживаемости трансплантата составляют 85–86 % в течение 1 года и 81–82 % в течение 5 лет, являясь одними из самых высоких по сравнению с другими показаниями к ТП [473].

После выполненной ТП возможен возврат ПБХ. Он определяется как повторное возникновение заболевания в трансплантате печени [474–476]. Термин «возврат» обусловлен тем, что понятий «ремиссия» и «рецидив» для ПБХ не существует [476].

По данным зарубежных источников, частота возврата ПБХ составляет от 21 до 37 % через 10 лет и примерно 40 % через 15 лет после ТП [477]. В российском КИ, включавшем 50 реципиентов трансплантата печени, частота выявления ПБХ в течение 5 лет наблюдения составила 10 % [476].

Среднее время от ТП до выявления возврата ПБХ составляет 3–5,5 года [478]. Возврат ПБХ может привести к ухудшению выживаемости трансплантатов и реципиентов, но частота потери трансплантата из-за возврата ПБХ низкая (1–5,4 %) [479, 480]. Среднее время от возврата ПБХ до декомпенсации или потери трансплантата составляет 6–8 лет [481, 482]. К факторам риска возврата ПБХ после ТП относят: молодой возраст реципиента — < 50 лет при диагностике ПБХ или < 60 лет при ТП [479]; несоответствие пола донора и реципиента, а также короткое время операции; наличие у реципиента HLA-B60 и HLA-DR8 [483]. Клинические проявления возвратного ПБХ менее специфичны, чем проявления ПБХ в родной печени. Слабость/утомляемость и зуд наблюдаются примерно у 10 % пациентов с возвратом ПБХ [484]. 

• Рекомендуется рассмотреть показания к выполнению ТП у пациентов с декомпенсированным ЦП и (или) рефрактерным кожным зудом, вызванным ПБХ для предотвращения летального исхода, улучшения качества жизни [2, 43, 473, 485 – 487].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. В 1980-х годах ПБХ был одним из основных показаний к ТП. Появление терапии УДХК** улучшило течение заболевания и выживаемость, и количество пациентов с ПБХ с декомпенсированным ЦП, которым требуется ТП, резко снизилось за последние десятилетия [487 – 490]. Декомпенсация ЦП и потребность в ТП в основном возникают у пациентов, не отвечающих на базисную терапию, и (или) с поздним выявлением заболевания [224, 473, 477, 491]. 

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ и декомпенсированным ЦП проводить оценку по шкале MELD-Na (и другим модификациям MELD) и при значении ≥ 15 баллов направлять в центр трансплантации для внесения в лист ожидания ТП с целью предотвращения летального исхода [2, 43, 485, 486, 490, 493].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Прогностический класс ЦП по Чайлд — Пью и шкала MELD (и ее модификации) используются повсеместно для определения приоритетов в листе ожидания [494]. MELD позволяет прогнозировать трехмесячную летальность у пациентов с терминальными заболеваниями печени [495]. В настоящее время приоритет отдается шкале MELD-Nа [496].

Шкала MELD-Na основана на определении логарифмической зависимости содержания креатинина, билирубина, МНО и натрия в сыворотке крови (см. Приложение Г3). Она позволяет уточнить краткосрочный прогноз летального исхода и оценить необходимость направления в центр трансплантации. Существуют онлайн-калькуляторы для быстрого расчета: http://transpl.moscow/calc/meld, https://medicalc.pro/meld и др.

Накоплен опыт применения показателя MELD 3.0, при расчете которого используются значения альбумина, пол и возраст кандидата. Его использование позволяет несколько повысить приоритет женщин в листе ожидания (что важно при ПБХ, учитывая его половые особенности) и более точно определять прогноз [497].

В то же время в крупном КИ показано, что оценка по шкале MELD-Na недооценивает риск смерти в листе ожидания для пациентов с ПБХ по сравнению с другими заболеваниями [492]. Она не учитывает влияние на прогноз для жизни таких осложнений, как резистентный асцит, рецидивирующие гастроинтестинальные кровотечения, ПЭ, наличие злокачественного новообразования печени. Смертность пациентов ПБХ в листе ожидания выше по сравнению с другими заболеваниями печени [498]. Поэтому могут быть использованы дополнительно различные системы коррекции баллов MELD, определяемые локальными рекомендациями трансплантационного центра [490, 499]. Так, модель выживаемости Мейо включает возраст, билирубин, альбумин, протромбиновое время, наличие отеков и прием диуретиков (см. Приложение Г6), онлайн-калькулятор: www.mayoclinic.org/medical-professionals/transplant-medicine/calculators/the-updated-natural-history-model-for-primary-biliary-cholangitis/itt-20434724. Она может быть использована дополнительно [490, 500, 501].

Текущие критерии внесения в лист ожидания ТП для больных ПБХ основаны на оценке MELD-Na ≥ 15, уровне сывороточного билирубина ≥ 6 мг/дл (≥ 102,6 мкмоль/л) или показателе по шкале Мейо ≥ 7,8 [2, 29, 43, 488]. 

• Рекомендуется направлять больных ПБХ c интенсивным и рефрактерным к терапии кожным зудом в трансплантологический центр для внесения в лист ожидания ТП с целью выполнения ТП для улучшения качества жизни [2, 43, 485, 486].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Дополнительным, хотя и редким показанием к ТП является рефрактерный кожный зуд, не поддающийся медикаментозному лечению [485]. Не существует стандартизированных правил для определения приоритета при ТП для пациентов с холестатическим зудом. Центры трансплантации могут рассматривать каждый случай индивидуально.

Еще одним показанием к ТП является формирование ГЦР на фоне ПБХ [502]. 

• Рекомендуется в период нахождения пациента с ПБХ в листе ожидания ТП проводить активное выявление и лечение осложнений заболевания и ассоциированных с ПБХ заболеваний для улучшения результатов ТП [490].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5).

Комментарии. Ассоциированные с ПБХ заболевания и его специфические осложнения могут оказать влияние на результаты ТП, поэтому требуется их выявление и лечение во время нахождения пациента в листе ожидания [490]. Так, остеопороз является распространенным осложнением ПБХ. В то же время пациенты после ТП склонны к остеопении и остеопорозу с ожидаемой потерей костной ткани от 8 до 18 % в первые 3–6 мес. и развитием от 20 до 40 % случаев переломов в первый год после ТП. В связи с этим профилактика, своевременное выявление и лечение остеопороза до и после ТП являются обязательными в общем ведении ПБХ [177, 490, 503, 504]. Липидоснижающая терапия должна быть индивидуализирована на основе оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний и сопутствующих заболеваний [396, 399, 505]. Подробно диагностика и лечение осложнений ПБХ и ассоциированных заболеваний описаны в разделах 2–4 данных КР. 

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ после ТП с дисфункцией трансплантата с целью выявления возвратного ПБХ или ее иных причин назначать комплекс исследований для диагностики отторжения трансплантата печени (включающий определение активности ЩФ и патолого-анатомическое исследование ткани печени), исследование уровня иммуноглобулина М в крови (IgM) и устанавливать возврат ПБХ на основании клинико-лабораторных (холестатический паттерн дисфункции трансплантата, повышение сывороточного IgМ) и гистологических признаков [474–476, 506].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Диагностика возврата ПБХ должна опираться на клинические, серологические и гистологические признаки. К клиническим признакам относятся холестатический паттерн дисфункции трансплантата при условии проведения ТП по поводу ПБХ и отсутствии других причин развития дисфункции трансплантата. Определение АМА не имеет большого значения, так как их уровень остается повышенным после ТП у большинства пациентов и не коррелирует с активностью ПБХ [481]. Напротив, сывороточное содержание IgM при возврате ПБХ повышается [507]. Характерная для ПБХ дуктопения после ТП не является патогномоничным признаком, поскольку может встречаться при других болезнях трансплантата [508]. Гистологическими признаками возврата ПБХ являются: 1) лимфоплазмоцитарный инфильтрат в портальных трактах; 2) лимфоидные скопления; 3) эпителиоидные гранулемы; 4) повреждение желчных протоков [506, 509]. J. Neuberger et al. предложено у серопозитивных пациентов, перенесших ТП по поводу ПБХ, считать возврат вероятным при наличии двух, а определенным — трех гистологических признаков [507]. Отечественные авторы предлагают определять возврат ПБХ на основании серологических (АМА-М2 + повышение IgM) и гистологических признаков и исключения других причин дисфункции трансплантата и считать возврат вероятным при наличии всех серологических и двух гистологических признаков, а определенным — при наличии всех четырех гистологических признаков [476].

При подозрении на возврат ПБХ после ТП необходимо проводить дифференциальную диагностику с острым клеточным отторжением, хроническим отторжением, лекарственной гепатотоксичностью, жировой болезнью трансплантата, ишемической холангиопатией, билиарными стриктурами [506]. 

• Рекомендуется реципиентам, перенесшим ТП по поводу ПБХ, назначать #УДХК** для профилактики возврата ПБХ в трансплантате [510, 511].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. В метаанализах показано, что профилактическое применение #УДХК** снижало частоту возврата ПБХ [510, 511]. В настоящее время убедительных доказательств влияния того или иного режима поддерживающей ИСТ (ингибиторов кальциневрина, препаратов микофеноловой кислоты и #азатиоприна**, а также ГК) на риск возврата ПБХ в трансплантате недостаточно [479, 481, 512 – 514]. По данным метаанализа, применение такролимуса** повышало риск возврата ПБХ [510]. В то же время более поздние крупные исследования не подтверждают влияние какого-либо из ингибиторов кальциневрина на возврат ПБХ [515, 516]. Показано, что применение микофенолата мофетила** у пациентов с ПБХ после ТП было связано со снижением риска потери трансплантата и смерти, но не влияло на возврат заболевания [515].

• Рекомендуется пациентам с возвратным ПБХ после ТП назначать #УДХК** для его лечения [517 – 520].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии. Лечение возвратного ПБХ не разработано. Имеются небольшие исследования по лечению #УДХК**. Так, в работе, включавшей 52 пациента с возвратом ПБХ, из которых 38 получали #УДХК**, в том числе в низких дозах, получено биохимическое, но не гистологическое улучшение [519]. В другом КИ, включавшем 16 пациентов с возвратом ПБХ, получавших #УДХК**, также отмечено позитивное влияние на активность ЩФ [517]. Проведение КИ затруднено тем, что многие пациенты после ТП превентивно получают #УДХК**. Появились данные о применении препаратов 2-й линии (#ОБХК, фибратов) для лечения возвратного ПБХ: они, по-видимому, безопасны после ТП и приводят к снижению лабораторных показателей [521]. Не существует рекомендаций по коррекции режимов иммуносупрессии при возврате ПБХ [476, 521]. 

3.3 Иное лечение: экстракорпоральные методы

Рекомендации ряда профессиональных ассоциаций включают ЭМД в поэтапный подход к лечению рефрактерного холестатического зуда [2, 43, 522 – 524]. Эффективность ЭМД при зуде, по всей видимости, ассоциирована с элиминацией желчных кислот и аутотоксина (лизофосфолипаза D) из системного кровообращения, подавлением процесса, вызывающего зуд [524]. Наиболее исследованными при холестазе являются плазмообмен и альбуминовый диализ. В рекомендациях зарубежных ассоциаций указывается потенциальная эффективность при ПБХ методов альбуминового диализа, таких как метод молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы (Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS)) или метод сепарации и адсорбции фракционированной плазмы (fractionated plasma separation and adsorption system, FPSA или Prometheus) [2, 15, 43]. Альбуминовый диализ снизил статистически значимо зуд у 75 % пациентов с холестатическими заболеваниями, в том числе с ПБХ и рефрактерностью к консервативной терапии при проведении двух последовательных процедур в среднем с суммарной длительностью 15 ч, причем на фоне значимого снижения более чем на 50 % уровня желчных кислот [523, 524]. Ряд работ, исследовавших на небольших группах влияние гемоперфузии и плазмоперфузии через сорбционные колонки на зуд и утомляемость, показал их уменьшение по оценочным шкалам вместе со снижением уровней желчных кислот [525]. По данным двух крупных метаанализов выявлено статистически значимое снижение выраженности ПЭ (ОР 0,67–0,71) при применении различных систем поддержки печени, включающих методы плазмообмена, гемоперфузии и альбуминового диализа [526, 527]. Перспективно применение селективных методик плазмофильтрации и плазмодиафильтрации для лечения зуда, слабости/утомляемости и ПЭ при ПБХ [527].

Важно, что плазмообмен был безопасен и эффективно снижал зуд в том числе у беременных женщин [24, 425] (см. раздел 3.1.4.1 «Беременность при ПБХ»). 

• Рекомендуется у пациентов с ПБХ при интенсивном зуде или нарастании ПЭ, рефрактерных к терапии, для их коррекции рассмотреть выполнение ЭМД (альбуминовый диализ, плазмообмен, гемоперфузия) [2, 43, 523–525, 587].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии. В проспективном когортном КИ плазмообмен показал эффективность в снижении зуда, уровня билирубина и активности трансаминаз, а также повышал качество жизни у 17 пациентов с хроническим холестазом, рефрактерным к терапии, в том числе с ЦП. Эффект сохранялся в течение 90 суток после проведения плазмообмена [523]. Моноцентровое когортное КИ подтвердило эффективность плазмообмена в уменьшении зуда и слабости/утомляемости [349]. Американская ассоциация специалистов в области афереза для терапии холестатического зуда рекомендует следующий режим плазмообмена: объем 1–1,5 объема циркулирующей плазмы и кратность проведения процедур — сначала 3 процедуры (еженедельно или раз в две недели), затем 2–4 раза в месяц для поддержания клинического эффекта [528].

Решение о проведении ЭМД принимается в индивидуальном порядке, а выбор метода зависит от параметров состояния пациента и доступности в медицинском учреждении.