Другие уточненные врожденные аномалии органов дыхания (первичная цилиарная дискинезия)

3. Лечение

Подход к терапии пациента с ПЦД должен быть мультидисциплинарным в связи с полиорганностью поражений. Специфических методов лечения ПЦД в настоящее время не существует. Следует соблюдать общие принципы очистки дыхательных путей и антибиотикотерапии, используемые при муковисцидозе (МВ) или бронхоэктазах без МВ [25].

Основными целями терапии являются

o максимально возможное предупреждение прогрессирования и/или развития бронхоэктазов;

o восстановление / сохранение нормальной легочной функции;

o восстановление / сохранение носового дыхания и слуха;

o обеспечение максимально высокого качества жизни пациента;

o предупреждение и лечение обострения хронического инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе, верхних дыхательных путях и среднем ухе;

o предупреждение и лечение обострения инфекционно-воспалительного процесса в околоносовых пазухах (ОНП) для уменьшения степени нисходящей контаминации бронхолегочной системы;

o терапия хронического среднего отита;

o обеспечение профилактики осложнений;

o лечение осложнений.

Обострение хроничеcкого бронхолегочного процесса при ПЦД диагностируется при наличии 3 и более признаков [143]:

- усиление кашля;

- изменение объема и/или цвета мокроты;

- усиление одышки (по ощущениям пациента или законных представителей);

- решение начать / изменить лечение противомикробными препаратами из-за предполагаемых легочных симптомов;

- недомогание, слабость, ощущение усталости или вялость;

- появление или усиление кровохарканья;

- повышение температуры > 38°C;

Основные составляющие лечения:

o Дренирование бронхиального дерева и кинезитерапия;

o Противомикробная терапия;

o Муколитическая терапия;

o Противовоспалительная терапия;

o Мероприятия, направленные на предупреждение и лечение обострения инфекционно-воспалительного процесса в околоносовых пазухах (ОНП) для уменьшения степени нисходящей контаминации бронхолегочной системы;

o Терапия хронического среднего отита;

o Терапия осложнений;

o Индивидуальная коррекция рациона на основе оценки нутритивного статуса.

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Муколитическая терапия

• Рекомендовано всем пациентам с ПЦД (за исключением имеющих медицинские противопоказания) проведение активной муколитической терапии с целью уменьшения вязкости мокроты и облегчения ее эвакуации [144, 254].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарии: выбор лекарственных средств определяется индивидуально.

Выбор пути введения: предпочтение отдается ингаляционному введению.

Оценка эффективности лечения: клинически (оценка суточного количества мокроты, изменений ее консистенции, оценка степени дыхательной недостаточности).

Оценка безопасности лечения: клинически (специальных стандартизованных методик оценки безопасности этих лекарственных средств не существует).

Дополнительные замечания: все способы разжижения мокроты необходимо комбинировать с удалением ее из дыхательных путей, используя методы кинезитерапии. Перед сеансом кинезитерапии желательно, а при наличии бронхообструкции – обязательно, перед муколитическим препаратом  -  провести ингаляцию препаратом c бронхолитическим эффектом из групп: селективные бета2-адреномиметики или адренергические средства в комбинации с антихолинергическими средствами или антихолинергические средства либо другой препарат для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей.

В клинической практике для муколитической терапии используются:

3 % или 6 % или 7 % гипертонический раствор натрия хлорида** с 0,01 % и 0,1 % натрием гиалуронатом [145] (зарегистрирован как медицинское изделие - раствор для ингаляционной терапии с органическими веществами) применяется ингаляционно через небулайзер по 5 мл 2 раза в день, улучшает клиренс дыхательных путей и является базисной муколитической терапией с быстрым муколитическим эффектом. Может применяться 3 % гипертонический раствор натрия хлорида**, особенно у детей младшего возраста, у пациентов старшего поколения и для назального душа [144].

• Рекомендовано рассмотреть для отдельных пациентов с ПЦД с частыми рецидивами или длительными респираторными обострениями ингаляторное применение #дорназы альфа** с муколитической целью [25, 109, 128, 133, 140, 146].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарий: имеются отдельные работы, в которых показана эффективность ингаляторного применения #дорназы альфа** [147]. Дозировки аналогичны назначаемым пациентам с кистозным фиброзом (муковисцидозом). Длительность терапии определяется индивидуально.

• Ацетилцистеин** не рекомендован пациентам с ПЦД для применения с муколитической целью в связи с отсутствием доказательств эффективности. Рекомендован только при использовании аминогликозидов для профилактики снижения слуха [109, 133, 140].

(УУР – C, УДД – 5)

3.1.2 Бронхолитическая терапия

• Рекомендовано назначение ингаляционной бронхолитической терапии пациентам с ПЦД при наличии обратимой или частично обратимой бронхиальной обструкции с целью улучшения эвакуации мокроты, перед применением ингаляцией противомикробных препаратов системного действия, гипертонического раствора натрия хлорида**, перед кинезитерапией [140, 148].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарий: противопоказанием является индивидуальная непереносимость.

Пациентам с ПЦД в качестве бронхолитической терапии назначают препарат c бронхолитическим эффектом из групп: селективные бета2-адреномиметики или адренергические средства в комбинации с антихолинергическими средствами или антихолинергические средства либо другой препарат для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей по индивидуальным показаниям в режиме «по требованию».

Используется селективный бета2-адреномиметик сальбутамол** в монотерапии или в сочетании с антихолинергическими средствами (R03BB) (R03BB) (ипратропия бромид^**) или фиксированная комбинация фенотерол + ипратропия бромид** или препараты пролонгированного действия (тиотропия бромид** (противопоказан детям до 18 лет по показанию хронический бронхит)) либо другой препарат для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей по индивидуальным показаниям.

Использование дозированных аэрозольных ингаляторов обязательно со спейсером, при назначении ингаляционных бронхолитиков (препаратов для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей) (селективный бета2-адреномиметик сальбутамол** в монотерапии или в сочетании с антихолинергическими средствами (R03BB) (ипратропия бромид**) или фиксированная комбинация фенотерол + ипратропия бромид** или препараты пролонгированного действия (тиотропия бромид** (противопоказан детям до 18 лет по показанию хронический бронхит)) либо другого препарата для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей по индивидуальным показаниям) пациентам с тяжелой бронхообструкцией (ОФВ₁ < 30 % от должного) ингаляции должны проводиться при помощи небулайзера.

Выбор пути введения препарата для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей: предпочтение отдается ингаляционному пути введения.

Оценка эффективности лечения: клинически (симптомы бронхообструкции) и по данным спирометрии.

Оценка безопасности лечения: клинически и по результатам объективного осмотра (частота сердечных сокращений, сердечный ритм).

применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции по его применению (off-label), осуществляется по решению врачебной комиссии при условии подписанного информированного добровольного согласия (согласно ФЗ № 323-ФЗ от 21.11.2011 г. с изменениями).

• Пациентов с ПЦД в сочетании с ХОБЛ или астмой рекомендовано лечить согласно соответствующим рекомендациям. Документирование обратимой обструкции воздушного потока должно выполняться с использованием соответствующих возрасту методик [109, 140].

(УУР – C, УДД – 5)

3.1.3 Консервативное лечение риносинусита и отита

• Рекомендуется проведение терапии хронического риносинусита назальных полипов согласно соответствующим клиническим рекомендациям с целью достижения оптимального результата лечения [128].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарии: в том числе, могут быть назначены промывания носовых ходов солевыми растворами, противомикробная терапия при обострениях, кортикостероиды (R01AD) (для интраназального применения) при назальном полипозе). Алгоритм первичной оценки и лечения риносинусита у пациентов с ПЦД – в Приложении Б.

• Рекомендуется пациентам с ПЦД промывание полости носа #гипертоническим (3 %, 6 %) и изотоническим (0,9 %) раствором натрия хлорида**, применение назального душа с целью очистки носовых ходов [25, 140].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарий: ирригационная терапия оказывает положительное влияние при назальных симптомах (заложенность носа, постоянное выделение слизи).

• Рекомендуется лечение экссудативного среднего отита у пациентов с ПЦД в соответствии с клиническими рекомендациями «Острый средний отит» [128].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарии: применяется консервативное лечение, в т.ч., антимикробная терапия по показаниям.

3.1.4 Антимикробная терапия

3.1.4.1 Общие вопросы антимикробной терапии у пациентов с ПЦД

Согласно консенсусу экспертов, данные, полученные при микробиологических и клинических исследованиях с участием пациентов с кистозным фиброзом (муковисцидозом) можно экстраполировать на пациентов с ПЦД [28].

• При обострении хронического бронхолегочного процесса всем пациентам ПЦД рекомендована системная антимикробная терапия (АМТ), с целью сокращения продолжительности симптомов и повышения эффективности лечения [25, 28, 140].

 (УУР – C, УДД – 5)

Комментарии: антимикробная терапия проводится пациентам с ПЦД с обострением хронического бронхолегочного процесса (включая обострения на фоне острой респираторной инфекции). Также антимикробная терапия проводится в случаях, если выявляются новые высокопатогенные возбудители респираторной инфекции при плановом микробиологическом исследовании (см. табл. 3,4,5) [128, 148, 149, 150].

o Противопоказания: определяются индивидуально и зависят от индивидуальной непереносимости (в том числе аллергии), характера сопутствующих заболеваний (главным образом заболевания печени и почек) и возраста пациента.

o Выбор лекарственных средств определяется: видом возбудителя, выявленного у пациента; чувствительностью возбудителя (in vitro) к данному ПМП; фазой заболевания (обострения – ремиссия); продолжительностью инфекционного процесса (хроническая инфекция – впервые выявленный возбудитель); эффективностью терапии предшествующего обострения легочной инфекции.

o Комбинированнная АМТ. При назначении АМТ и необходимости применения нескольких препаратов - следует использовать комбинации ЛС с различным механизмом действия (например, бета-лактамные антибактериальные препараты, пенициллины / Другие бета-лактамные антибактериальные препараты в комбинации с аминогликозидами). При выделении в мокроте пациента одновременно двух микроорганизмов выбор АМТ зависит от свойств более резистентного возбудителя.

o Выбор пути введения определяется: видом возбудителя, выявленного у пациента; фазой заболевания (обострение – ремиссия); продолжительностью инфекционного процесса (хроническая инфекция – впервые выявленный возбудитель); местом оказания медицинской помощи (амбулаторная – стационарная); эффективностью предшествующей антибактериальной терапии. Одновременно назначать препараты для ингаляционного и внутривенного путей введения одной фармакологической группы не следует. Возможно назначение ингаляционной и внутривенной АМТ одновременно по решению консилиума специалистов и с учетом фармакологической группы препаратов.

o При частых обострениях инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе следует увеличивать продолжительность курсов антибактериальной терапии до 3 недель и более, использовать внутривенный способ введения и / или сокращать интервалы между курсами и/или рассмотреть, в зависимости от возбудителя, в индивидуальном порядке между курсами в/в терапии применение ципрофлоксацина** в таблетках. Ципрофлоксацин** может применяться также при каждой острой респираторной инфекции и обострении бронхолегочного процесса легкой степени) [25, 151, 152]. У детей с ПЦД назначать #ципрофлоксацин** по решению врачебной комиссии в случае отсутствия альтернативного ПМП (дозы – см. табл. 4).

o Оценка эффективности АМТ: клинически (лихорадка, респираторные симптомы), по данным лабораторных методов обследования (лейкоцитоз, уровень С-реактивного белка, по показаниям - прокальцитонина (исследование уровня прокальцитонина в крови)) и по данным микробиологического исследования (эрадикация возбудителя, персистирование, суперинфекция, снижение выделения возбудителя < 10⁴ колониеобразующих единиц или отрицательный результат посева и т.д.).

o Оценка безопасности лечения: зависит от применяемого лекарственного средства (ЛС) и проводится с учетом возможных нежелательных явлений.

Дополнительные замечания:

1. Применение ПМП внутрь используется для терапии обострений ПЦД в домашних условиях или для профилактического лечения пациентов, хронически инфицированных P. aeruginosa, В.cepacia, MRSA, НТМБ.

2. Внутривенное введение ПМП

Применение ПМП внутривенно показано:

- при тяжелых обострениях (лечение в условиях медицинской организации) (одним, а при необходимости - двумя препаратами в соответствии с результатами микробиологического исследовании);

-  в тех случаях, когда применение ПМП внутрь и ингаляционно оказалось неэффективным;

- для плановой терапии пациентов, инфицированных P. aeruginosa, MRSA, нетуберкулезных микобактерий (см табл. 3 и Приложение А3.9).

- при ухудшении течения заболевания и появлении новых симптомов у пациентов, получающих ПМП внутрь.

Внутривенное введение ПМП начинается в стационаре с курсом лечения до 14 и более дней. Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный / инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам «Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 г. № 3053-р «Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг». Лечение может проводиться в стационаре и в амбулаторных условиях.

Организация внутривенной терапии в амбулаторных условиях способствует повышению комплаентности, профилактике обострений. Пребывание в больнице отягощается риском перекрестного и суперинфицирования резистентными к антибиотикам штаммами микроорганизмов, стрессом, пропуском школьных занятий. Кроме того, пребывание пациента в стационаре значительно дороже, чем амбулаторное лечение. Катетеризация вен давно стала рутинной медицинской процедурой в мире для обеспечения различных видов внутривенной терапии. Проведение внутривенной терапии через периферический венозный катетер (катетер периферический) или порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***) является практически безопасным, если соблюдаются основные условия: метод должен стать постоянным и привычным в практике, должен быть обеспечен безупречный уход за катетером. Катетер устанавливается в условиях дневного стационара или выездной бригадой на дому.

3. Применение ПМП в виде ингаляций через небулайзер:

- может проводиться как в стационаре, так и в домашних условиях;

- для решения вопроса о назначении ингаляционной терапии следует провести спирометрию до первой ингаляции ПМП и через несколько минут после ингаляции (для выявления возможного бронхоспазма (при отсутствии возрастных и/или иных противопоказаний)) (см. раздел «Бронхолитическая терапия») - перед ингаляцией ПМП необходимо провести ингаляцию препарата для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей (группа АТХ R03) (бронхолитика): ). cелективные бета2-адреномиметики, например, сальбутамол** 2,5 мг через небулайзер (или дозированный аэрозольный ингалятор по 200 – 400 мкг с использованием спейсера) за 15-30 минут до ингаляции антибиотика в монотерапии или в сочетании с антихолинергическими средствами (R03BB) (ипратропия бромид**) или фиксированная комбинация фенотерол + ипратропия бромид** или препараты пролонгированного действия (тиотропия бромид**) (по Инструкции – противопоказан пациентам до 18 лет, за исключением бронхиальной астмы)) или другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей, муколитических препаратов, а также дренаж;

- при ингаляции ПМП в домашних условиях желательно использовать небулайзер, оснащенный фильтром для выдыхаемого воздуха;

- при ингаляции ПМП предпочтительнее применять мундштук, по сравнению с маской. Следует рекомендовать пациентам переходить на применение мундштука в максимально ранние сроки, как правило, с 3-х летнего возраста [153]. Вдыхание препарата лучше осуществлять через рот, применение носовых зажимов во время ингаляции увеличивает эффективность лечения;

- при проведении ингаляций в условиях медицинской организации и амбулаторно пациенты с ПЦД, должны пользоваться индивидуальным небулайзером с возможностью замены каждые 3 месяца комплекта распылителя и трубки воздуховода и фильтра;

- ингаляционная система с низкопоточным компрессором (уровень потока сжатого воздуха до 6 л/мин.), с производительностью 0,15 мл-0,25 мл/мин., снабженная системой контроля инспираторного потока и системой клапанов вдоха и выдоха, позволяющей сократить потери медикамента в окружающую среду, обеспечивающий максимальную эффективность терапии, приспособленный к химической и термической дезинфекции и к автоклавированию;

- для введения медикамента в ОНП применяется ингаляционная система с функцией пульсирующей подачи аэрозоля;

- в качестве мобильного устройства возможно использование мэш-небулайзера - ингаляционного прибора, состоящего из блока управления и аэрозольного модуля, включающего в себя резервуар для медикамента, аэрозольную головку, спейсер\накопитель, оснащенный системой клапанов вдоха и выдоха и мундштуком.  Скорость распыления в диапазоне 0,3-0,7 мл/мин., а нераспыляемым (остаточным) объемом не более 0,5 мл. Все части аэрозольного модуля должны подлежать термической дезинфекции. Для пациента с ПЦД важно производить замену компонентов мэш-небулайзера каждые 3 месяца.

4. Профилактические курсы АМТ

- У пациентов с частыми обострениями и снижением функции легких следует рассмотреть возможность проведения регулярной 1 раз в квартал внутривенной терапии. Однако контролируемых испытаний этого подхода при ПЦД не проводилось.

- Профилактические пероральные противомикробные препараты системного действия не следует назначать всем пациентам с ПЦД, но их необходимо рассмотреть, если требуются частые повторные курсы пероральных ПМП при обострении заболевания и при хронической колонизации нижних дыхательных путей P. аeruginosa, для увеличения продолжительности жизни пациентов [25, 26, 28, 154, 155, 156].

- Следует помнить, что проведение профилактических курсов антимикробной терапии практически не сказывается на устойчивости штаммов микроорганизмов только при своевременной смене применяемых препаратов.

• Системная АБТ рекомендована пациентам с ПЦД при обострении хронического синусита в случае отсутствия эффекта от местного лечения (ирригационная терапия, кортикостероиды (R01AD)  и др.) с терапевтической целью. Выбор АБ и принципы АБТ соответствуют таковым при лечении синусита в общей популяции [148].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарии: при необходимости применения небулайзера для введения медикамента в ОНП применяется небулайзер с универсальной ингаляционной системой функции пульсирующей подачи аэрозоля;

• До начала АМТ у всех пациентов необходимо получить респираторный образец (для детей 6 лет и старше и взрослых – мокроту или БАЛ) для микробиологического (культурального) исследования с целью дальнейшей коррекции АМТ с учетом выделенного возбудителя и его чувствительности к ПМП [25, 28, 141].

(УУР – C, УДД – 5)

• Рекомендовано при отсутствии результатов микробиологического исследования  пациентам с ПЦД стартовую АМТ назначать эмпирически, но при выборе АБ целесообрано учитывать анамнез (практику лечения предыдущих обострений) и результаты предшествующего микробиологического (культурального) исследования респираторного образца с целью повышения эффективности лечения [25, 26, 141].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарий: наиболее частыми возбудителями обострения ПЦД являются нетипируемая H. influenzae, S. pneumoniae, S. aureus (в том числе MRSA), P. aeruginosa. У детей раннего возраста в структуре возбудителей преобладают H. influenzae, S. pneumoniae, S. aureus. Среди взрослых и подростков, напротив, чаще выявляются P. aeruginosa и другие НФГОБ, например, B. cepacia complex, S. maltophilia, Аchromobacter spp.[157]. В настоящее время данные о роли S. maltophilia противоречивы [28].

Для грамотрицательной микрофлоры (в т.ч., P. aeruginosa), MRSA, нетуберкулезных микобактерий или при их хроническом высеве значение имеет любое количество колоний, определенное по результатам микробиологического исследования.

Для эмпирической АМТ обострения хронического бронхолегочного процесса при ПЦД  в случае отсутствия недавних результатов микробиологического (культурального) исследования респираторного образца в большинстве случаев следует использовать пенициллины широкого спектра действия (аминопенициллины)), в том числе комбинации пенициллинов, включая комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (ингибиторозащищеные), цефалоспорины второго поколения,цефалоспорины третьего поколения, цефалоспорины четвертого поколения, доксициклин** (взрослые и дети > 8 лет), левофлоксацин** (взрослые)), при необходимости, по жизненным показаниям - #левофлоксацин** - детям [158,159] – табл. 2 и 3.

Стартовый режим АМТ должен быть скорректирован при наличии результатов недавнего микробиологического исследования респираторного образца: например, в случае выявления S.aureus или P.aeruginosa назначаются препараты, активные в отношении данных возбудителей – табл. 3,4.

Препараты в соответствии с чувствительностью выделенной микрофлоры назначают в максимально допустимых (для данного возраста) дозах и используют парентерально или внутрь (в зависимости от состояния пациента), также используется ступенчатый метод введения. При высеве P. aeruginosa терапия проводится аналогично протоколам лечения больных муковисцидозом.

Следует использовать модифицированные критерии Лидса при установлении диагноза хронической инфекции легких, вызванной Pseudomonas aeruginosa [26].

Согласно консенсусу «BEAT-PCD» (Better Experimental Approaches to Treat PCD) [28]:

○ при наличии высева P. aeruginosa назначают антибактериальную терапию независимо от симптомов и результатов микроскопии;

○ антимикробную терапию при высеве H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae, S. aureus (MSSA) назначают, если у пациента есть симптомы, свидетельствующие об обострении хронической инфекции;

○ при высеве метициллинрезистентного золотистого стафилококка (MRSA) и/или B. cepacia complex антимикробная терапия назначается независимо от симптомов и результатов микроскопии;

○ необходимо отделять пациентов с инфекцией, вызванной P. aeruginosa в амбулаторных и стационарных условиях;

○ диагноз хронической инфекции легких, вызванной НТМ, необходимо устанавливать на основании

1) легочных симптомов;

2) узловых или полостных процессов на рентгенограмме грудной клетки и/или бронхоэктазов;

3) положительных результатов посева, по крайней мере, из двух отдельных проб секрета из дыхательных путей или положительного посева образцов по крайней мере одной промывки или лаважа бронхов или на основании результата патолого-анатомического (гистологического) исследования – обнаружение микобактерий в материале трансбронхиальной биопсии или биопсии легкого вместе с положительным высевом НТМ;

• При нетяжелом обострении у пациентов с ПЦД (не требуется госпитализация) рекомендуется назначать ПМП (пероральные); при тяжелом обострении, неэффективности стартовой пероральной АМТ, наличии сопутствующих заболеваний/состояний, нарушающих всасывание в ЖКТ, лечение следует начинать с ПМП (в/в лекарственных форм); в дальнейшем возможен переход на пероральный прием того же ПМП или близкого по спектру активности и механизму действия препарата до завершения полного курса АМТ [25, 141, 160].

(УУР – А, УДД – 1)

Комментарий: комбинированная АБТ, использование разных путей доставки препаратов (например, в/в и ингаляционный) не имеют доказанных преимуществ перед монотерапией; назначение комбинаций АБ (например, в случае выявления поли-и экстремально резистентных грам (-) возбудителей) должно определяться консилиумом специалистов и учитывать потенциальный синергизм в отношении выделенного возбудителя, фармакокинетические взаимодействия препаратов.

Высокие дозы ПМП (пероральных) следует назначать при первых признаках ухудшения респираторных симптомов или ухудшения функции легких. Если отсутствует улучшение со стороны респираторных симптомов на пероральные ПМП, следует назначить внутривенную терапию [109, 133, 141].

• Рекомендованная длительность АМТ при обострении у пациентов с ПЦД в случае выявления P. aeruginosa – в среднем 14 дней, в остальных случаях продолжительность приема АБ может быть сокращена до 10 дней (нетяжелое обострение, быстрый клинический эффект при назначении АБ). При тяжелом обострении, осложнениях, неэффективности стартовой АМТ и др. может быть увеличена до 21 дня с целью эффективной эрадикации причиннозначимого возбудителя [25, 141, 148].

(УУР – C, УДД – 5)

Таблица 3. Рекомендации по АБТ обострений хронической инфекции при ПЦД [25, 149, 151,161]

Примечание:

¹ Помимо клинической тяжести выбор стартовой АМТ определяется результатами культурального исследования респираторных образцов (мокрота, БАЛ и др.: микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, Микробиологическое (культуральное) исследование лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам), локальными данными чувствительности ключевых возбудителей к ПМП и предшествующим ответом на АМТ; необходима консультация клинического фармаколога, если в анамнезе имеется гиперчувствительность к ПМП или серьезные НЛР при назначении ПМП, а также высокий риск значимых лекарственных взаимодействий.

² Доксициклин** применяется только у взрослых и детей > 8 лет; необходимо учитывать, что в России повсеместно отмечается высокий уровень резистентности S. pneumoniae к доксициклину**.

³ Ципрофлоксацин**, левофлоксацин** / моксифлоксацин** – лицам 18 лет и старше, детям – по жизненным показаниям (#ципрофлоксацин**, #левофлоксацин**, #моксифлоксацин**) [158, 159]. Левофлоксацин** и моксифлоксацин** следует назначать в максимальных терапевтических дозах.

⁴ Назначаются только при известной чувствительности возбудителя.

⁵ Убедительных доказательств преимуществ комбинированной АМТ не получено. Комбинация назначается при недостаточной эффективности монотерапии, при выявлении поли- / панрезистентных изолятов P. aeruginosa.

⁶ Возможно только при выявлении E. coli.

⁷ Реальная эффективность и влияние на исходы различных режимов АБТ при инфекциях, вызванных Achromobacter spp., не установлена

применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции по его применению (off-label), осуществляется согласно ФЗ № 323-ФЗ от 21.11.2011 г. с изменениями). 

Таблица 4. Режим дозирования и особенности применения системных ПМП при обострении ПЦД [25, 149, 151, 161]

Примечание:

¹с точки зрения соотношения пользы/риска однократное введение всей суточной дозы является предпочтительным, но допустимо деление суточной дозы на 2-3 введения.

² при МПК 1,5 мкг/мл и выше обосновано увеличение суточной дозы у взрослых до 3-4,5 г

³ при выявлении пенициллинорезистентных S. pneumoniae (ПРП), целесообразно назначать в дозе не менее 6 г/сут.

⁴ при выявлении MRSA более эффективно увеличение дозы до 600 мг 3 р./сут.

⁵ при выявлении ПРП целесообразно назначать в дозе не менее 4 г/сут.

⁶ при тяжелых инфекциях целесообразно рассмотреть увеличение суточной дозы до 2 г (1 г каждые 12 ч)

⁷ при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентными грам(-) возбудителями целесообразно увеличение дозы в 2 раза 

Таблица 5. Режим дозирования ПМП при ПЦД – ингаляционный путь введения

Примечание:

¹ по данному показанию АБ не зарегистрирован

^# применение у детей младше 6 лет применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции по его применению (off-label), осуществляется по решению врачебной комиссии при условии подписанного информированного добровольного согласия (согласно ФЗ № 323-ФЗ от 21.11.2011 г. с изменениями).

3.1.4.2 Особенности стратегии антимикробной терапии при инфекции Pseudomonas aeruginosa у пациентов с ПЦД

АБТ может назначаться при хронической бронхолегочной инфекции и с целью первичной эрадикации ряда возбудителей.

• При первичном выявлении P. aeruginosa в респираторных образцах пациентов с ПЦД рекомендуется провести лечение, направленное на ее элиминацию с целью предупреждения хронической инфекции и профилактики обострений [25, 141, 165, 166].

(УУР – C, УДД – 5)

• При первичном выявлении P. aeruginosa у пациентов с ПЦД в качестве терапии первой линии рекомендуется использовать #ципрофлоксацин** (дозировки см. табл.4) или препарат групп «бета-лактамные антибактериальные препараты: пенициллины», «другие бета-лактамные антибактериальные препараты» (с антисинегнойной активностью) с подтвержденной активностью in vitro +/- аминогликозиды (#тобрамицин**, амикацин**) курсом 14 дней с последующим использованием ПМП (ингаляционного) (колистиметат натрия, #тобрамицин**) не менее 4-12 нед. [28, 159, 166, 168].

(УУР – C, УДД – 5)

• Рекомендуется пациентам с ПЦД при высеве P.aeruginosa одновременное назначение 2–3 ПМП из разных групп, что предотвращает развитие устойчивости P.aeruginosa и способствует достижению максимального клинического эффекта (эрадикации P. aeruginosa) (табл.3,4,5,6) [25, 28].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарии: наиболее часто применяют комбинации аминогликозидов с цефалоспоринами 3–4 поколения (табл.5). Целесообразно периодически менять комбинации ПМП, эффективных в отношении синегнойной палочки. Следует помнить, что лабораторное определение чувствительности микроорганизма к антибиотикам не всегда полностью совпадает с клиническим ответом на проводимую терапию.

В тяжелых случаях, при нестабильном состоянии, допускается непрерывное применение препарата.

Решение о назначении незарегистрированных препаратов по жизненным показаниям принимается консилиумом федеральной медицинской организации; ввоз препарата осуществляется в соответствии с законодательной базой для обеспечения пациентов незарегистрированными в РФ лекарственными препаратами по жизненным показаниям (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке применения лекарственных средств у пациентов по жизненным показаниям» от 9 августа 2005 г. № 494).

• У пациентов с частыми обострениями (> 5) несмотря на использование ПМП (ингаляционных) и/или макролидов (в качестве противовоспалительной терапии (см. раздел .) рекомендовано рассмотреть назначение циклов парентеральных АБ с антисинегнойной активностью курсами по 14 дней каждые 8-12 нед. с целью эрадикации возбудителя и/или улучшения качества и продолжительности жизни пациента; выбор режима АМТ соответствует таковым при обострении (таблица 2) или определяется чувствительностью выделенного изолята к ПМП [25, 141, 148].

(УУР – C, УДД – 5)

• При отсутствии у пациента клинически значимых респираторных симптомов, при минимальных структурных изменениях в лёгких и при условии проведения бактериологического мониторинга не реже 4-х раз в год рекомендуется проведение одного из 2-х режимов АМТ с целью эрадикации P. aeruginosa для увеличения продолжительности жизни и профилактики снижения функции легких для пациентов всех возрастов [151]:

- ингаляции #тобрамицина** в виде раствора 300 мг х 2 раза в день или в виде капсул с порошком для ингаляций (обе лекарственные формы противопоказаны для детей до 6 лет) 112 мг х 2 раза в день в течение 28 дней [25, 151].

(УУР – C, УДД – 5)

- возможна комбинация с #ципрофлоксацином** (табл. 2,3,5) в течение 3-х недель [25, 151, 159].

(УУР – C, УДД – 5).

или

- комбинация ингаляционного колистиметата натрия (1 млн. ЕД х 2 раза в день у детей младше 8-10 лет, 2 млн. ЕД х 2 раза в день у пациентов 8-10 лет и старше) в течение 3-х месяцев в сочетании с #ципрофлоксацином** (табл. 5) per os из расчета 30-40 мг/кг/сутки в два приёма в течение от 3 недель до 3-х месяцев в зависимости от возраста [151, 159].

(УУР – С, УДД – 5).

Комментарии: в настоящее время безопасность и эффективность ингаляционного #тобрамицина** доказана у детей с 6 месячного возраста при муковисцидозе [167], учитывая возможность экстраполяции – данный препарат можно рекомендовать при ПЦД.

Через 7 – 14 дней после окончания курса антимикробной терапии необходимо провести бактериологическое исследование мокроты (глубокого орофарингеального мазка) (В соответствии с Приказом Минздрава России 13 октября 2017 г. № 804н от «Об утверждении номенклатуры медицинских услуг» есть несколько услуг: микробиологическое (культуральное) исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, Микробиологическое (культуральное) исследование лаважной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы, Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным химиотерапевтическим препаратам) для оценки эффективности эрадикационной терапии, как при муковисцидозе [168].

У стабильных пациентов с более тяжёлым заболеванием лёгких (при наличии сформировавшихся бронхоэктазов, ателектазов, с низкими функциональными показателями), в отсутствие должного бактериологического контроля (реже, чем 1 раз в 3 месяца) возможно инициирующее длительное применение ингаляций #тобрамицина** в непрерывном режиме до 3-6 месяцев (по решению лечащего врача) [169]. Возможно добавление к терапии перорального #ципрофлоксацина** в течение 3-4 недель. Данные подходы аналогичны тем, что применяются при муковисцидозе [168].

Исследований использования ингаляционных антибиотиков при ПЦД не проводилось. Однако, экстраполируя опыт МВ по эрадикации Pseudomonas aeruginosa [169, 170, 171, 172, 173, 174], при первых признаках роста Pseudomonas aeruginosa следует рассмотреть возможность применения ингаляционного #тобрамицина** (300 мг небулайзера два раза в день) в течение 28 дней [162].

Если лечение #тобрамицином** невозможно, опционно рассмотреть ингаляционное лечение #гентамицином** (80 мг при ингаляции дважды в день) [279].

Исследование ингаляционного лечения #гентамицином** у взрослых в течение 12 месяцев продемонстрировало 31 % эрадикацию у пациентов с бронхоэктазами без МВ, инфицированных синегнойной палочкой [175]. Следует учесть, что при ингаляционом применении #гентамицина**, предназначенного для инъекционного введения, повышается риск развития побочных эффектов [176], в связи с чем его применение должно быть ограничено.

В 43 % центров при первом выделении P.aeruginosa используют комбинацию перорального #ципрофлоксацина** (дозы см. табл. 4) [151] и ингаляционного колистиметата натрия.

В 51 % центре предпочтительным методом лечения хронической PA-инфекции является ингаляционный колистиметат натрия [150].

В целом ретроспективное исследование эрадикацияи PA у пациентов с бронхоэктазами без МВ, включая оценку нескольких методов эрадикационной терапии (в/в ПМП, в/в плюс пероральные противомикробные препараты и пероральные плюс небулизированные противомикробные препараты) продемонстрировало успешную первоначальную эрадикацию у 80 % пациентов, с повторным инфицированием - у 11 из 24 пациентов (в течение, в среднем 6,2. месяцев) [177].

• При наличии клинически значимых респираторных симптомов, признаков обострения бронхолёгочного процесса, у некомплаентых пациентов с ПЦД рекомендован курс внутривенной комбинированной (два препарата) антисинегнойной терапии с целью эрадикации возбудителя не менее 10 дней. [150, 178].

(УУР –С, УДД-4)

Комментарии:

Предпочтение отдаётся комбинации цефтазидима** с аминогликозидами (#тобрамицин** или амикацин**). В случае сочетания P. aeruginosa cо S. aureus применяется комбинация меропенема** с тобрамцином** или амикацином** (табл.2,3,4,5), показавшая эффективность при МВ, реже проводят терапию либо внутривенным цефтазидимом**, либо карбапенемом (с антисинегнойной активностью). [168].

Контроль эффективности также показан через 7-14 дней после окончания терапии.

Интермиттирующая и хроническая инфекции P. aeruginosa

При интермиттирующей инфекции P. aeruginosa возможность санации мокроты пациентов с ПЦД значительно выше, чем при хронической.

• Всем пациентам с ПЦД если эрадикация P.аeruginosa после проведенного курса АМТ не произошла и у пациента развилась хроническая инфекция P. aeruginosa - независимо от наличия и выраженности симптомов показано назначение АМТ с целью уменьшения числа обострений и замедления прогрессирования снижения легочной функции [154, 156].

(УУР –С, УДД-4)

• При хронической инфекции P. aeruginosa в качестве первой линии терапии рекомендуется использовать ПМП (ингаляционные) (колистиметат натрия, #тобрамицин**) – с целью эрадикации данной инфекции/уменьшить риск развития обострений бронхолегочного процесса, степень выраженности респираторных проявлений, сократить число курсов таблетированной или внутривенной антибактериальной терпи и улучшить показатели функции внешнего дыхания (табл. 4,5) [25, 28, 141, 166, 177, 179].

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарий: оптимальные режимы АБТ хронической инфекции P. aeruginosa при ПЦД окончательно не определены, рекомендации основаны на данных, полученных у пациентов с бронхоэктазами разной этиологии; анализ практики лечения больных ПЦД и хронической инфекцией P. aeruginosa в разных центрах Европы свидетельствует о преобладании в структуре назначений ингаляционных АБ, в частности, колистиметата натрия, #тобрамицина** и #гентамицина**.

Таблица 6. Схема антибактериальной терапии при хронической синегнойной инфекции [25, 28, 177, 179].

[Иллюстрация — см. полный PDF]

[Иллюстрация — см. полный PDF]

Примечание:

^# применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции по его применению (off-label), осуществляется по решению врачебной комиссии при условии подписанного информированного добровольного согласия (согласно ФЗ № 323-ФЗ от 21.11.2011 г. с изменениями);

#Тобрамицин** (раствор для ингаляций), #Тобрамицин** (капсулы с порошком для ингаляций) - противопоказаны согласно инструкции детям до 6 лет);

#Офлоксацин – противопоказан детям (до 18 лет);

Противопоказания для остальных ЛС – см. табл. 3.

Терапия с помощью циклических или постоянных ингаляционных или пероральных ПМП может быть вариантом лечения у пациентов с умеренным и тяжелым заболеванием легких, которые не дают результатов эрадикации, сохраняют респираторные симптомы [150].

При ПЦД необходимы дальнейшие проспективные исследования, чтобы лучше определить оптимальное использование ингаляционных ПМП.

• Рекомендуется проведение пациентам с ПЦД профилактических курсов антибактериальной терапии при хронической колонизации нижних дыхательных путей P. аeruginosa, для увеличения продолжительности жизни пациентов [25, 28, 26, 28, 154, 155, 156].

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарии: применяются парентеральные препараты и #Ципрофлоксацин** (табл. 2,3).

#Ципрофлоксацин** [151] применяется также при каждой острой респираторной инфекции и обострении бронхолегочного процесса легкой степени) у пациентов с ПЦД и хронической колонизацией P. аeruginosa [25, 149, 151, 152].

Эрадикация при первичном выявлении B. cepacia complex и MRSA

• При первичном выявлении B. cepacia complex и MRSA у пациентов с ПЦД эрадикацию рекомендовано рассмотреть при наличии симптомов и ухудшении течения заболевания, при стабильном течении ПЦД рекомендуется индивидуальная оценка пользы / риска эрадикации [148, 165].

(УУР – С, УДД – 5)

 Комментарии: принимая во внимание опасность инфекции B. cepacia complex и MRSA для пациентов с кистозным фиброзом (муковисцидозом) и, в настоящее время немногочисленный, клинический опыт ведения пациентов с ПЦД – при выявлении данного возбудителя, чаще всего принимается решение о проведении эрадикационной терапии [28, 157].

• При первичном выявлении B. cepacia complex у пациентов с ПЦД рекомендован выбор АМТ для эрадикации в соответствии с режимами, применяющимся для лечения обострений, ассоциированных с данным возбудителем (ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]**, доксициклин** (детям с 8 лет), цефтазидим** и др.) – таблица 2,3; длительность лечения составляет не менее 3 нед., выбор ПМП корректируется с учетом чувствительности выделенного изолята и периодической оценки микробиологической эффективности терапии – цель - эрадикации возбудителя [28, 157, 161, 180].

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарии: клиническое значение хронической бронхолегочной инфекции, ассоциированной с такими бактериальными возбудителями, как B. cepacia complex, S.maltophilia, Achromobacter spp. при ПЦД в настоящее время не до конца изучено, вопрос о назначении АБТ следует решать индивидуально с учетом частоты обострений и потенциальных рисков длительного назначения АБ (см. выше).

• При первичном выявлении MRSA пациентам с ПЦД рекомендован выбор ПМП для эрадикации в соответствии с режимами, применяющимися для лечения обострений, ассоциированных с данными возбудителем (ко-тримоксазол [сульфаметоксазол + триметоприм]**, линезолид** и др.) – таблица 2,3; длительность лечения составляет не менее 2 нед., выбор ПМП корректируется с учетом чувствительности выделенного изолята и периодической оценки микробиологической эффективности терапии – цель – эрадикация возбудителя [166, 181].

(УУР – С, УДД – 5)

3.1.4.3 Антимикробная терапия микобактериоза у пациентов с ПЦД

Микобактериоз легких характеризуется наличием клинических и/или рентгенологических проявлений заболевания с обязательной микробиологической идентификацией нетуберкулезных микобактерий (НТМБ).

Диагностически значимыми микробиологическими критериями микобактериоза являются: положительный результат на наличие кислотоустойчивых микроорганизмов (КУМ) при микроскопии препаратов с окраской по Цилю-Нильсену или люминесцентными красителями, обнаружение ДНК НТМБ методом ПЦР, наличие роста НТМБ на питательных средах и подтверждение одного и того же вида микобактерий, как минимум из двух образцов диагностического материала [182, 183, 184, 185].

Приоритетным является подтверждение/исключение наличия нетуберкулезных микобактерий в диагностическом материале методами с максимальной доступной чувствительностью и специфичностью. Чтобы минимизировать вероятность расхождения в результатах, полученных разными методами, комплексное исследование должно проводиться из одной пробы диагностического материала. При отсутствии мокроты или невозможности собрать мокроту (возраст ребенка), могут исследоваться другие виды диагностических материалов (смыв с ротоглотки, промывные воды бронхов, аспирационный материал, браш-биоптат).

В случае обнаружения НТМБ в диагностическом материале необходима консультация специалиста по микобактериозам с целью назначения схемы препаратов и определения длительности лечения.

• Рекомендуется при назначении лечения пациентам с ПЦД и микобактериозом применять персонализированный подход с учетом:

o теста на лекарственную чувствительность НТМБ;

o массивности и длительности бактериовыделения;

o сопутствующих заболеваний, являющихся противопоказанием к назначению определенных групп ПМП;

o выраженности клинических проявлений (лихорадка, кашель с мокротой, одышка, кровохарканье и др.);

o рентгенологических изменений (очаги, инфильтративные изменения, полости распада легочной ткани);

o переносимости ПМП

с целью получения максимального эффекта и приемлемой безопасности терапии [182, 186, 187, 188, 189, 190, 191].

(УУР – С, УДД – 5)

Коммментарий: ПМП, применяемые у пациентов с ПЦД и микобактериозом, вызванным Micobacterium avium complex (MAC) и Mycobacterium abscessus complex (MABSC) представлены в Приложении А3.9, табл. 19, а значимые побочные эффекты и методы их контроля описаны в Приложении А3.9, табл. 20 .

ПМП назначают в максимальных терапевтических дозах, соответствующих возрасту и, при необходимости, массе тела.

Лечение проводится в 2 фазы:

интенсивная фаза – направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное воздействие на популяцию НТМБ с целью прекращения размножения микобактерий и предотвращения развития лекарственной устойчивости, рассасывание очаговых и инфильтративных изменений, закрытие полостей распада в легких;

фаза продолжения – направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции, обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений, а также восстановление функциональных возможностей организма.

• Рекомендуется критерием эффективного лечения микобактериоза и завершения интенсивной фазы у пациентов с ПЦД и микобактериозом считать отсутствие роста микобактерий на питательных средах не менее чем в трех последовательно (с интервалом 1 месяц) взятых образцах диагностического материала (мокрота, смыв с ротоглотки) согласно имеющимся рекомендациям с целью адекватной оценки результатов АМТ [192].

(УУР – С, УДД – 5)

• Рекомендуется пациентам с ПЦД и микобактериозом в фазу продолжения лечения микробиологическое исследование диагностического материала (см.раздел 2.3) проводить с интервалом 2 мес. до окончания лечения с целью эрадикации причиннозначимого патогена [161, 184, 193].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарий: после завершения лечения микобактериоза необходимо постоянное наблюдение за состоянием пациента и регулярное, не реже чем раз в 6 месяцев микробиологическое исследование на наличие или отсутствие НТМБ в диагностическом материале [185].

Рецидив микобактериоза – появление клинических и/или рентгенологических проявлений заболевания в сочетании с положительными результатами микробиологического исследования диагностического материала на НТМБ.

В случае рецидива микобактериоза необходимо повторное проведение лечения.

Не считается рецидивом микобактериоза обнаружение в диагностическом материале НТМБ, при отсутствии клинических и/или рентгенологических проявлений заболевания [190, 191].

Принятие решения о лечении остается трудным, существует значительная неопределенность в отношении потенциальной пользы терапии и рисков развития побочных реакций от проведения длительной антимикробной терапии [183, 190, 191, 194].

• Категорически не рекомендуется пациентам с ПЦД с микобактериозом применение монотерапии любым ПМП, с целью предотвращения развития резистентности НТМБ [182, 183, 186, 187, 190].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарии:

Длительность фазы продолжения зависит от клинической и рентгенологической динамики (стабилизация рентгенологической картины при сравнении результатов через 3 месяца лечения).

Антимикробная терапия микобактериоза, вызванного M. аbscessus complex у пациентов с ПЦД

• Рекомендовано пациентам с ПЦД и микобактериозом, вызванным представителями M.abscessus complex проводить двухфазное лечение – фаза интенсивного лечения должна сменяться фазой продолжения лечения с целью эффективной эрадикации патогена [182, 183, 190] (табл. 7, Приложение А3.9).

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарии:

Таблица 7. Противомикробные препараты, применяемые у пациентов с ПЦД и микобактериозом, вызванным представителями M.abscessus complex

¹ - длительность каждой фазы и количество ПМП в схеме определяются индивидуально с учетом клинической, рентгенологической и микробиологической динамики заболевания;

² - препараты, которые можно использовать в случае резистентности НТМБ к азитромицину**, амикацину**, тигециклину**, миноциклину; 

 – интенсивная фаза должна включать ежедневный прием трех ПМП, что определяется результатами тестов на чувствительность НТМБ к антибиотикам;

 – фаза продолжения лечения должна включать ежедневный прием минимум двух ПМП;

 – при необходимости продления назначения амикацина** более трех месяцев, возможно назначение его в ингаляциях (лекарственная форма для инъекций) [183]. 

Антимикробная терапия микобактериозов, вызванных MAC (Mycobacterium avium complex)

• Рекомендовано пациентам с ПЦД с микобактериозом, вызванным МАС (Mycobacterium avium complex) проводить двухфазное лечение – фаза интенсивного лечения должна сменяться фазой продолжения лечения с целью эффективной эрадикации возбудителя [182, 183, 190] (табл. 8, Приложение А3.9).

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарий:

Таблица 8 Противомикробные препараты, применяемые у пациентов с ПЦД и микобактериозом, вызванным представителями Mycobacterium avium complex (режим дозирования см. в Приложении А3.9, табл.19) [159, 182, 183]

¹ - длительность каждой фазы и количество ПМП в схеме определяются индивидуально с учетом клинической, рентгенологической и микробиологической динамики заболевания;

² - препарат, который можно использовать в случае резистентности НТМБ к вышеперечисленным препаратам;

В случае с чувствительной к #кларитромицину** формой поражения легких НТМБ группы MAC следует применять лекарственную схему лечения на основе ежедневного перорального приема макролида (предпочтительно #азитромицина**), #рифампицина** и #этамбутола** [182,183] (режим дозирования см. в Приложении А3.9, табл. 19).

Интенсивная фаза должна включать ежедневный пероральный прием макролида (предпочтительно #азитромицина**) в сочетании с #амикацином внутривенно/внутримышечно на протяжении 3-12 недель, а также одного или нескольких из следующих препаратов: #рифампицин**,# этамбутол**, #моксифлоксацин**[182,183] (режим дозирования см. в Приложении А3.9, табл. 19).

3.1.4.4 Терапия аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АБЛА) при ПЦД

Терапия поражений легких, вызванных грибами рода Aspergillus

Грибы рода Aspergillus могут колонизировать дыхательные пути пациентов с ПЦД и БЭ или вызывать, в зависимости от состояния иммунной системы пациента, аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА), хронический аспергиллез легких (ХАЛ), реже – инвазивный аспергиллез (ИА). У пациентов с БЭ чаще возникают АБЛА и ХАЛ, ИА развивается только на фоне выраженной иммуносупрессии (интенсивной цитостатической терапии, трансплантации органов и тканей, длительного применения кортикостероидов системного действия, коронавирусной инфекции нового типа (COVID-19) и пр.).

АБЛА развивается преимущественно у больных бронхиальной астмой (БА) и пациентов с муковисцидозом (МВ). По нашим данным, частота АБЛА у взрослых больных бронхиальной астмой составила 6,1 % [195].

Частота АБЛА у подростков и взрослых пациентов с МВ – 10-15 %, реже у детей младшего возраста. Для АБЛА характерны центрально расположенные БЭ.

Диагностические критерии АБЛА:

Обязательные критерии (должны быть оба):

○ положительный результат теста на специфический A.fumigatus IgE в сыворотке крови или положительный результат кожного теста на Aspergillus (если Aspergillus -IgE недоступен);

○ повышение общего IgE в сыворотке крови (обычно > 500 мЕ/мл), но если у пациента соблюдены другие критерии, уровень общего IgE может быть < 500 мЕ/мл.

Дополнительные критерии (должны быть два):

○ положительный результат теста на специфический A.fumigatus IgG в сыворотке крови;

○ характерные для АБЛА изменения на КТ легких;

○ эозинофилия > 0,5 х 10⁹/л у не получающих глюкокортикоиды (группа АТХ H02AB) пациентов (может быть в анамнезе).

ХАЛ развивается преимущественно у пульмонологических пациентов с хроническими полостями в легких и без выраженной иммуносупрессии. Частота ХАЛ у пациентов с кавернозным туберкулезом легких – 22 %, больных МВ - 2-5 %. В зависимости от результатов КТ легких выделяют одиночную аспергиллому, кавернозный аспергиллез, нодулярный аспергиллез, фиброзирующий аспергиллез и хронический некротизирующий аспергиллез.

Диагностические критерии ХАЛ:

1.1 КТ признаки аспергилломы

И

1.2 гистологическое, микробиологическое или серологическое подтверждение инфекции Aspergillus (характерные гифы в биоптате, рост Aspergillus при посеве биоптата или аспирата, положительный тест на галактоманнан в БАЛ, наличие специфического IgG); дополнительные факторы – рост Aspergillus или ПЦР + в респираторных субстратах

ИЛИ

2.1 КТ признаки хронического аспергиллеза легких (каверна, очаги уплотнения, утолщение плевры, фиброз)

И

2.2 клинические или радиологические признаки продолжительности заболевания > 3 месяцев

И

2.3 микробилогическое, гистологическое или серологическое подтверждение инфекции Aspergillus.

3.1.4.5 Противогрибковая терапия при АБЛА, хронического аспергиллеза легких (ХАЛ), инвазивного аспергиллеза (ИА) при ПЦД

• Применение противогрибковыых препаратов системного действия рекомендовано пациентам с ПЦД при АБЛА, ХАЛ и ИА с терапевтической целью. Колонизация дыхательных путей Aspergillus spp. не является показанием для системной противогрибковой терапии (Приложение А3.9) [196, 197].

(УУР – С, УДД – 5)

Терапия АБЛА

• Пациентам с ПЦД при АБЛА рекомендовано применение противогрибковых препаратов системного действия группы J02AC «производные триазола и тетразола» (#вориконазола** и #итраконазола**) и кортикостероидов системного действия. #позаконазол** и #изавуконазол применяют при непереносимости или невозможности применения #вориконазола** или #итраконазола** с целью эрадикации возбудителя (табл.21, Приложение А3.9) [196, 197, 280].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарий: использование кортикостероидов системного действия рекомендовано при выраженном бронхообструктивном синдроме (БОС), наличии эозинофильных инфильтратов в легких или неэффективности применения противогрибковых лекарственных средств группы J02AC «производные триазола и тетразола» .

Для купирования бронхообструктивного синдрома и эозинофильных инфильтратов в легких назначают #преднизолон** [198, 199, 200] по 0,5–1,0 мг/кг/сут. в течение 14 дней в зависимости от степени бронхообструктивного синдрома.

Критериями эффективности служат купирование клинических признаков, исчезновение эозинофильных инфильтратов в легких и снижение уровня общего IgE в сыворотке крови. После достижения эффекта постепенно снижают дозу глюкокортикоидов (группа АТХ H02AB) вплоть до отмены в течение 3-4 недель.

Во время ремиссии пациенты в специфической терапии не нуждаются.

При рецидиве АБЛА вновь применяют #вориконазол** или #итраконазол** (табл. 19) в течение 2–4 мес., при выраженном БОС – #преднизолон** [198, 199, 200].

Кроме рецидива АБЛА показаниями к назначению препаратов группы J02AC «производные триазола и тетразола» является зависимость от глюкокортикоидов (группа АТХ H02AB), их недостаточная эффективность и выраженные нежелательные эффекты.

Применение противогрибковых препаратов системного действия (препаратов группы J02AC «производные триазола и тетразола») у пациентов АБЛА позволяет достоверно уменьшить применение глюкокортикоидов (группа АТХ H02AB), приводит к улучшению функции внешнего дыхания и уменьшению частоты рецидивов АБЛА.

Терапия ХАЛ

• Для лечения ХАЛ у пациентов с ПЦД рекомендовано использовать длительный (3-6 месяцев) курс противогрибковых препаратов системного действия, лечение «фонового» заболевания и уменьшение ятрогенной иммуносупрессии, а также хирургического удаления очагов поражения с лечебной целью [196, 197].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарий: пациенты с ХАЛ нуждаются в длительном наблюдении для контроля заболевания и своевременного лечения рецидива. Основу противогрибковой терапии составляет применение пероральных #вориконазола** или #итраконазола** (дозы см. табл. 21). #Позаконазол** применяют при непереносимости или невозможности применения #вориконазола** или #итраконазола**. #Каспофунгин**, #амфотериин В липосомальный, #амфотерицин В липидный комплекс или обычный (дозы см. табл.21) назначают в/в при неэффективности пероральных противогрибковых лекарственных средств группы триазолов.

Альтернативный метод лечения – внутриполостное введение #амфотерицина В. – #внутриполостное введение амфотерицина В** [260].  Общая доза #амфотерицина B**, необходимая для излечения неясна: сообщается о 50 мг ежедневно в течение 10 дней, 50 мг ежедневно в течение как минимум 15 дней [261, 262, 263]. Общая доза амфотерицина B** может варьировать от 250 мг до 1085 мг [264], введение по 5 мг/сут. #амфотерицина B** с постепенным повышением дозы до 50 мг/сут. в 20 или 5 мл 5 % декстрозы (всего 3 г #амфотерицина B** в течение 60 дней), возникающий кашель возможно купировать введением 1 %  #лидокаина** 2-4 мл перед введением #амфотерицина B**.

Важной составляющей лечения ХАЛ у больных МВ является улучшение экспекторации мокроты.

Коррекция иммунного дефекта обычно достигается успешным лечением основного заболевания и снижением дозы глюкокортикоидов (группа АТХ H02AB).

Хирургическое вмешательство – важный компонент комплексного лечения ХАЛ. Однозначным показанием является высокий риск или развитие легочного кровотечения. Чтобы уменьшить вероятность инфицирования тканей и развития специфической эмпиемы плевры, до и после оперативного лечения применяют #вориконазол** или #итраконазол**.

Хирургическому лечению могут препятствовать распространенность поражения, тяжесть состояния пациента и выраженная дыхательная недостаточность, а также двусторонние поражения легких. Частота осложнений (кровотечение и пр.) при оперативном лечении может достигать 5–20 %.

3.1.5 Противовоспалительная терапия

• Рекомендовано пациентам с ПЦД с частыми обострениями, при потребности в повторных курсах системных ПМП) селективное назначение #азитромицина** с целью достижения противовоспалительного эффекта в режиме субингибирующих концентраций – таблица 3 [25, 128, 141, 165, 201]

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарий: эффективность длительного применения макролидов продемонстрирована у лиц с муковисцидозом и бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом. При ПЦД такие данные остаются немногочисленными.

Двойное слепое рандомизированное исследование "Лучший экспериментальный скрининг и лечение ПЦД" (BESTCILIA) показало, что 6 месяцев непрерывной поддерживающей терапии азитромицином снижают обострения ПЦД на 50 %. Кроме того, у 60 % пациентов в группе азитромицина отсутствовали обострения по сравнению с 40 % в группе плацебо [201].

При принятии решения в пользу назначения #азитромицина** необходимо взвесить риск НЛР, в т. ч. кардиотоксичности, селекцию антибиотикорезистентности среди респираторных патогенов и НТМБ. До начала терапии макролидами необходимо провести скрининг на наличие НТМБ и регистрацию ЭКГ для исключения удлинения интервала QT. У пациентов следует оценить на риск удлинения интервала QT (например, семейный анамнез, другие лекарства).

Длительное применение макролидов достоверно снижает частоту обострений по сравнению с плацебо, сокращает время между обострениями, наиболее эффективным оказался #азитромицин**.

Для детей от 7 лет и взрослых рекомендуется доза 250 мг (при массе тела < 40 кг или 500 мг 3 раза в нед. (при массе тела ≥ 40 кг) в течение 6 мес. или терапия  #азитромицином** в дозе 250 мг/сут. в течении 12 мес. [128, 165, 201].

Оптимальная продолжительность терапии неизвестна; целесообразно провести повторную оценку через шесть месяцев. Потенциальные преимущества длительной АМП у этих пациентов должны быть сбалансированы с риском развития устойчивости к ПМП.

Для пациентов с ПЦД в возрасте 7 лет и старше с частыми обострениями бронхоэктазов (например, нуждающихся в приеме ПМП в течение не менее 30 дней в предыдущие два года [152, 201, 202, 203, 204].

• Не рекомендовано применение противовоспалительной терапии преднизолоном** или глюкокортикоидами (для ингаляционного применения) у пациентов с ПЦД с противовоспалительной целью ввиду отсутствия эффективности [109, 133, 141].

(УУР – С, УДД – 5)

3.2 Хирургическое лечение

3.2.1 Оперативные вмешательства на легких

Оперативное лечение нижних дыхательных путей пациентам с ПЦД применяется крайне редко.

Противопоказаниями к проведению операции служат: большая распространенность процесса (двустороннее поражение легких), наличие тяжелой сопутствующей патологии, выраженных дыхательных нарушений [141].

Вопрос о возможности и сроках проведения хирургического вмешательства решается консилиумом специалистов с участием врача-хирурга / врача-детского хирурга / врача-торакального хирурга и врача-анестезиолога-реаниматолога (с согласия родителей / законного представителя и ребенка с 15 лет).

Резекции легких в настоящее время практически не производятся.

Пациентам с ПЦД может проводиться трансплантация легких, как правило, у взрослых с тяжелым течением болезни [141].

• Рекомендуется пациентам с ПЦД и микобактериозом выполнить оперативный этап лечения при неэффективности антимикробной терапии: прогрессирование воспаления с образованием полостей распада, развитие резистентности к макролидам, развитие осложнений микобактериоза (кровохарканье, рецидивирующие инфекции респираторного тракта, присоединение аспергиллеза и т.д.) с лечебной целью [141].

(УУР – С, УДД – 5)

Комментарии:

• Рекомендуется рассмотреть проведение трансплантации легких/трансплантации комплекса легкие-сердце пациентам с ПЦД с тяжелыми поражениями легких с целью обеспечения респираторной функции [25, 157, 205].

(УУР – С, УДД – 5)

3.2.2 Хирургическое лечение ЛОР-органов

• Не рекомендуется выполнение тимпаностомии (шунтирования барабанных полостей) детям с ПЦД с целью лечения хронического экссудативного и/или рецидивирующего острого среднего отита в связи с недостаточной эффекивностью и развитием осложнений [137, 206, 207].

(УУР  – С, УДД – 5)

Комментарии: у пациентов с ПЦД отмечается значительно более частое возникновение отореи на фоне стояния вентиляционной трубки (шунта), преждевременных самостоятельных экструзий вентиляционных трубок и сохранения стойкой перфорации барабанной перепонки по сравнению с общей популяцией

• Рекомендуется выполнение эндоскопических эндоназальных вмешательств на околоносовых пазухах пациентам с выраженным назальным полипозом с целью улучшения носового дыхания и тяжелым хроническим гнойным риносинуситом с целью временной санации верхних дыхательных путей и уменьшения нисходящей контаминации нижних дыхательных путей [208, 209].

(УУР  – С, УДД – 4)

Комментарии: эндоскопическая хирургия околоносовых пазух может оказывать временный положительный эффект, однако хронический полипозный риносинусит, в частности при ПЦД, склонен к рецидивирующему течению и может требовать повторных ревизионных хирургических вмешательств. В силу отсутствия мукоцилиарного клиренса и дренирования секрета только под действием силы гравитации наибольшие проблемы сопряжены с верхнечелюстной пазухой, которая является наибольшей по объему, а ее естественное соустье находится в самой верхней точке медиальной стенки. В связи с этими особенностями некоторые авторы рекомендуют наложение антростомы не в среднем, а в нижнем носовом ходе.

3.3 Иное лечение

3.3.1 Нутритивная поддержка

• В связи с возможным развитием гипотрофии у некоторых пациентов с ПЦД, рекомендуется индивидуальная коррекция рациона на основе оценки нутритивного статуса с целью обеспечения нормального развития детям и поддержания общего состояния взрослых пациентов [210].

(УУР – С, УДД –5)

Комментарии: диета должна обеспечивать адекватное количество энергетических и питательных компонентов. Чаще всего у пациентов с ПЦД обнаруживается дефицит витамина D.

3.3.2 Кинезитерапия

• Пациентам с первичной цилиарной дискинезией рекомендовано проведение кинезитерапии (КНТ) по индивидуальной программе (методики дренирования бронхиального дерева и лечебная физкультура) с целью улучшения эвакуации мокроты [211, 212, 213, 214, 215].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарии: Кинезитерапия - один из важных компонентов комплексного лечения детей с первичной цилиарной дискинезией. Главная цель проведения кинезитерапии — очищение бронхиального дерева от мокроты, эвакуация которой нарушена в связи с нарушением или отсутствием активности ресничек цилиарного эпителия при ПЦД. При отсутствии адекватного мукоцилиарного клиренса создаются условия для развития инфекции в бронхолёгочной системе [211, 212, 213, 214, 215]. Основными методиками КНТ являются:

○ постуральный дренаж;

○ перкуссионный массаж грудной клетки;

○ активный цикл дыхания;

○ дренажные положения;

○ аутогенный дренаж;

○ терапия, с помощью дыхательных тренажеров, создающих положительное давление на выдохе, в том числе, с контролем и регулированием этого давления (специальные маски, PARI PEP I, PEP S системы, Тренажер дыхательный с переменным положительным давлением на выдохе PARI o-PEP тип 018 (флаттер) и др.);

Кинезитерапия назначается всем пациентам с момента постановки диагноза, индивидуально в соответствии с распространённостью и локализацией процесса.

У грудных детей обычно применяют пассивную технику кинезитерапии, включающую:

○ специальные дренажные положения, в которых улучшается эвакуация слизи из лёгких;

○ контактное дыхание;

○ массаж с лёгкой вибрацией и поглаживанием;

○ клопфмассаж (постукивание в 8-ми точках грудной клетки);

○ занятия на гимнастическом мяче;

○ дыхание с помощью маски, создающей положительное давление на выдохе.

Эффективность тех или иных методов КНТ варьирует в зависимости от индивидуальных особенностей пациентов с первичной цилиарной дискинезией. Чем младше ребёнок, тем более пассивные методики дренирования следует использовать. Новорождённым выполняют только перкуссию и компрессию грудной клетки. По мере роста ребёнка следует постепенно вводить более активные методики, обучая пациентов технике контролируемого откашливания.

• Пациентам с первичной цилиарной дискинезией рекомендуются регулярные занятия лечебной физкультурой с целью улучшения эвакуации мокроты, укрепления дыхательной мускулатуры, повышения эмоционального тонуса пациента [211, 213, 214, 215, 216].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарии: с раннего детства (начиная 3-х лет) необходимо стимулировать пациентов заниматься динамическими видами спорта, связанными с нагрузками средней интенсивности, особенно сопряжёнными с пребыванием на свежем воздухе. Физические упражнения облегчают очищение поражённых участков от мокроты и развивают дыхательную и общую мускулатуру. Некоторые упражнения укрепляют грудную клетку и исправляют осанку [215].

В редких случаях тяжесть состояния пациента полностью исключает возможность занятия физическими упражнениями. Поэтому вопросы спортивной активности (выбор вида спорта и нагрузки) должен решать лечащий врач.

Пациентам с первичной цилиарной дискинезией не следует заниматься особенно травматичными видами спорта (тяжёлая атлетика, футбол, хоккей и т.п.), поскольку длительное ограничение физической активности, связанное с восстановлением после травмы, неблагоприятно сказывается на дренажной функции лёгких.

Пошаговое очищение дыхательных путей представлено в Приложении А3.10.

Терапия дыхательной недостаточности

Дыхательная недостаточность - это патологический синдром, при котором парциальное напряжение кислорода в артериальной крови меньше 60 мм рт. ст. (SpO₂ 90 %) и/или парциальное напряжение углекислого газа больше 45 мм рт. ст.

По времени развития различают острую (нарастание симптомов в течение часов или дней) и хроническую (в течение недель или месяцев) ДН. С клинической точки зрения целесообразно еще выделять острую дыхательную недостаточность на фоне хронической (ОДН на фоне ХДН).

Причина развития хронической ДН у пациентов с ПЦД - структурные изменения легких, которые развиваются вследствие хронического бронхолегочного процесса и приводящие к снижению абсолютной площади газообмена. Причиной развития ОДН – обострение хронического гнойного бронхолегочного процесса в легких, легочное кровотечение, пневмоторакс. Причиной для развития ОДН могут быть и общими, в частности развитие вирусной пневмонии в разгар эпидемии гриппа.

Другим, важным компонентом в развитии ДН у пациентов с ПЦД является слабость и утомление дыхательной мускулатуры, очень часто сопровождающие тяжелое течение заболевания.

• Рекомендовано пациентам с ПЦД проведение кислородотерапии при PaO₂ < 55 мм рт. ст. в покое, или при PaO₂ < 60 мм рт. ст. в покое, но при наличии отеков, полицитемии, легочной гипертензии [127, 141, 217, 218].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарии: «Золотой» стандарт диагностики нарушений газообмена – забор анализ крови на исследование кислотно-основного состояния и газов крови из лучевой артерии.

- Кислородотерапия рекомендована не менее 15-24 часов в день;

- Целевой уровень: SpO₂ 90-92 %.

• Рекомендовано рассмотреть проведение неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ) пациентам с ПЦД при дыхательной недостаточности по общим принципам и подходам к данному виду терапии. Цель проведения НИВЛ - нормализация или улучшение газообмена [219].

(УУР – C, УДД – 5)

Комментарии: к положительным эффектам НИВЛ также можно отнести эффект улучшения дренажа мокроты за счет значительного улучшения коллатеральной вентиляции.

Приложение А3. Справочные материалы

Порядки оказания медицинской помощи:

1. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. № 366н "Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи").

2. Приказ Минздрава России от 21.04.2022 г. № 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями".

3. Приказ Минздрава РФ от 21.03.2003 г. № 109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации».

4. Приказ Минздрава России (Министерство здравоохранения РФ) от 24 ноября 2021 г. № 1094н  «Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов».

5. Распоряжение Правительства РФ от 31 декабря 2018 г. № 3053-р «Об утверждении перечней медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи и отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг».

6. Международная классификация болезней, травм и состояний, влияющих на здоровье (МКБ – 10).

7. Приказ Минздрава России от 02.05.2023 г. № 205н «Об утверждении номенклатуры должностей медицинских работников и фармацевтических работников».

8. Приказ МЗ РФ от 23 июля 2010 г. № 541н. Единый квалификационный справочник должностей руководителей, специалистов и служащих, раздел Квалификационные характеристики должностей работников в сфере здравоохранения.

9. Федеральный закон от 25.12.2018 г. № 489 489-ФЗ «О внесении изменений в статью 40 Федерального закона "Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации" и Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам клинических рекомендаций».

10. Приказ Минздрава России № 103н от 28.02.2019 г. «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности, включаемой в клинические рекомендации информации».

11. Приказ Минздрава России от 13.10.2017 г. № 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг".

12. Приказ Минтруда России от 26.07.2024 г. № 374н "Об утверждении классификаций и критериев, используемых при осуществлении медико-социальной экспертизы граждан федеральными учреждениями медико-социальной экспертизы" (Зарегистрировано в Минюсте России 23.08.2024 г. № 79273).

13. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» от 9 августа 2005 г. № 494.

14. Информационное письмо Минздрава России по возможности закупки лекарственного препарата по торговому наименованию (https://www.rosminzdrav.ru/news/2019/12/18/13043-minzdrav-podgotovil-informatsionnoe-pismo-po-vozmozhnosti-zakupki-lekarstvennogo-preparata-po-torgovomu-naimenovaniyu).

15. Перечень специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов на 2020 год, Распоряжение Правительства Российской Федерации от 11 декабря 2019 года № 2984-р.

16. Информация о лекарственных средствах: https://grls.rosminzdrav.ru/

Основные нормативно-правовые акты, регулирующие оказание паллиативной медицинской помощи

1. Федеральный закон "О внесении изменений в Федеральный закон "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" по вопросам оказания паллиативной медицинской помощи" от 06.03.2019 г. № 18-ФЗ.

2. Приказ Минздрава России № 208н, Минтруда России № 243н от 14.04.2025 г. «Об утверждении положения об организации оказания паллиативной медицинской помощи, включая порядок взаимодействия медицинских организаций, организаций социального обслуживания и общественных объединений, иных некоммерческих организаций, осуществляющих свою деятельность в сфере охраны здоровья».

3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 9 июля 2025 г. № 398н "Об утверждении перечня медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, предоставляемых пациенту при оказании паллиативной медицинской помощи для использования на дому".

4. Приказ Минздрава России № 505н от 10 июля 2019 года «Об утверждении Порядка передачи от медицинской организации пациенту (его законному представителю) медицинских изделий, предназначенных для поддержания функций органов и систем организма человека, для использования на дому при оказании паллиативной медицинской помощи».

Примеры диагнозов

1. Q34.8 Первичная цилиарная дискинезия: Синдром Картагенера. Полное обратное расположение внутренних органов. Тяжелое течение. Генетический диагноз: c.10815delT (DNAH5)/ c.48+2dupT (DNAI1). Хронический бронхит. Пневмосклероз 4 и 5 сегментов левого легкого. Бронхоэктазы (S5-9 слева) и S (7-10 справа). ДН 1 ст. Хронический полипозный риносинусит. Двусторонний хронический экссудативный средний отит. Двусторонняя кондуктивная тугоухость 1 степени. Хроническая синегнойная инфекция. Мужское бесплодие, астенозооспермия, тотальная форма.

2. Q34.8 Первичная цилиарная дискинезия: Генетический диагноз:c.10815delT (DNAH5)/ c.10815delT (DNAH5). Хронический бронхит. ДН 0 Двусторонний хронический риносинусит. Двусторонний хронический экссудативный средний отит.

Приложение А3.1. Ультраструктура нормальной реснички и жгутика

Термин «реснички» используется, когда на поверхности клетки имеется большое количество этих органелл, а термин «жгутики» применяется в том случае, когда их одна или две. Длина реснички 5-10 мкм, жгутика сперматозоидов человека 40-45 мкм. Центральная часть ресничек и жгутиков занята аксонемой. Аксонема морфологически консервативна, ультраструктура аксонемы эукариотических клеток сходна, но биохимически лабильна.

Аксонема состоит из 9 пар периферических микротрубочек (МТ), расположенных по окружности (дуплетов микротрубочек), и одной пары центральных микротрубочек, описывается формулой (9+2). Центральные МТ, С1 и С2, соединенные мостиком, окружены центральной оболочкой. Биение ресничек перпендикулярно плоскости, проведенной через центральную пару МТ. Периферические дублеты МТ нумеруются: первым дуплет принято называть дуплет, лежащий над мостиком между центральными МТ (рис. 1, 2).

Периферические пары (дублеты) микротрубочек связаны между собой нексиновыми связками, внутренними и наружными динеиновыми ручками, а с центральной парой – радиальными спицами. Динеиновые ручки состоят из тяжелых (НС), промежуточных (IC) и легких (LC) полипептидных цепей; движение ресничек происходит вследствие скольжения дублетов, которое обеспечивается АТФ-зависимой активностью динеиновых ручек. Тяжелые цепи необходимы для скольжения МТ, и они присоединяются к МТ «А» дублетов и меняют свою конфигурацию во время гидролиза АТФ. Внутренние динеиновые ручки состоят из 7 типов динеина, актина и центрина. Механизмы активации внутренних динеиновых ручек отличаются на молекулярном уровне от механизмов активации наружных ручек и включают центральную пару МТ и радиальных спиц. Направление и форма изгиба аксонемы определяются взаимодействием между радиальными спицами и центральными МТ аксонемы.

В норме движение состоит из двух фаз: сильного удара в выпрямленном относительно вертикальной оси состоянии и мягкого возвращения в исходное положение, что в целом создает ундулирующий (хлыстообразный) характер движения [246]; частота биения ресничек в организме человека составляет 10-15 Hz [247].

Сложность строения аксонемы морфология аксонемы и большое количество различных белков обуславливает большое разнообразие структурных нарушений и жгутиков. Эти аномалии способны оказывать влияние на их функцию и приводить либо к нарушению движения, либо к полной неподвижности. Выделяют не менее 18 вариантов нарушений ультраструктуры реснички, которые представляют собой общепринятый стандарт при описании особенностей ее морфологии. Чаще всего наблюдаются полное отсутствие или аномалии структуры наружных и внутренних динеиновых ручек, увеличение или уменьшение числа пар микротрубочек; отсутствие или появление дополнительной центральной пары; вместе с тем у части пациентов c ПЦД ультраструктурные нарушения не обнаруживают [3, 5].

В жгутиках сперматозоидов аксонема окружена периаксонемными добавочными структурами, играющими цитоскелетную роль и обеспечивающими жгутик энергией при движении по каналам репродуктивной системы. Жгутик сперматозоида делится на средний, основной и концевой отделы. В среднем отделе аксонема окружена 9 наружными плотными фибриллами (НПФ), каждая из которых крепится к одному дуплету МТ (рис. 3). НПФ снаружи окружены митохондриями. Примерно 75 митохондрий соединены конец-в-конец и формируют митохондриальную спираль. В основном отделе жгутиков вокруг аксонемы имеется фиброзная оболочка (рис. 4). Вертикальные тяжи фиброзной оболочки заменяют 3-ю и 8-ую НПФ, и соединяются поперечными ребрами. Между средним и основным отделами жгутика находится кольцевая перегородка, образующая диффузионный барьер между ними (рис. 5). В коротком концевом отделе жгутика остается одна аксонема, часто неполная, без периаксонемных структур [247]. Структура аксонемы консервативна практически одинакова у ресничек и жгутиков, однако в ряде исследований показано, что имеются различия по тканеспецифическим белкам [95].

Реснички и жгутики покрыты плазматической мембраной, являющейся продолжением плазматической мембраны клетки.

Рис. 2. Электроннофотограмма (ТЭМ). Поперечный срез через ресничку. Аксонема нормальной морфологии. ПМ-плазматическая мембрана,  НДР – наружные динеиновые ручки, ВДР – внутренние динеиновые ручки, РС – радиальные спицы, Ц – центральные микротрубочки, Н – нексиновые мостики, КЦ – центральная капсула, окружающая центральные микротрубочки, ПД1 – периферический дуплет №1, расположенный по центру между центральными микротрубочками.

Рис. 3. Электроннофотограмма (ТЭМ).  Поперечный срез через средний отдел жгутика сперматозоида. Аксонему окружают 9 наружных плотных фибрилл (НПФ), каждая прикреплена к микротрубочке А периферического дуплета микротрубочек. М – митохондрии.

Рис. 4. Электроннофотограмма (ТЭМ).  Поперечный срез через основной отдел жгутика сперматозоида. Аксонема окружена фиброзной оболочкой. ВК – вертикальные колонны фиброзной оболочки прикреплены к 3 и 8 периферическим дуплетам микротрубочек. ПР – поперечные ребра фиброзной оболочки жгутика.

Рис. 5. Электроннофотограмма (ТЭМ). Продольный срез через жгутик сперматозоида. КП - кольцевая перетяжка на границе между средним и основным отделами жгутика сперматозоида, М – митохондрии среднего отдела жгутика, НПФ – наружные плотные фибриллы, ПР – поперечные ребра фиброзной оболочки жгутика.

Приложение А3.2. Нарушение структуры ресничек и жгутиков при ПЦД

При наличии клинических (фенотипических) признаков, позволяющих предполагать наличие ПЦД, с помощью ТЭМ исследуются реснитчатые клетки назального соскоба, полученные с помощью бронхоскопического ершика [248]. Специфичность метода – 100 %, однако имеются данные о нормальной ультраструктуре аксонемы ресничек при подтвержденной с помощью молекулярно-биологических методов ПЦД [74].

Наиболее распространенными ультраструктурными дефектами, идентифицированными в респираторных ресничках пациентов с ПЦД, является отсутствие, частичное отсутствие или укорочением наружных и/или внутренних динеиновых ручек (рис. 6) [249].

Другие дефекты включают полное или частичное отсутствие центральной пары микротрубочек, иногда сопровождающееся изменениями положения или формы внешних дуплетов микротрубочек (рис. 7), различные нарушения микротрубочек, связанные с дефектами регуляторного комплекса нексин-динеин и радиальных спиц [75].

Исследования, посвященные структурным аномалиям жгутиков сперматозоидов при ПЦД, немногочисленны [88, 90, 93, 99]. Нарушение ультраструктуры аксонемы в сперматозоидах подчиняется тем же закономерностям: в жгутиках выявляются аномалии динеиновых ручек, наружных и/или внутренних (рис.8А,Б), аномалии центральной пары микротрубочек и ассиметричная структура фиброзной оболочки жгутика на границе среднего и основного отделов (рис.9). Отсутствие центральной пары микротрубочек часто сочетается с нарушением структуры фиброзной оболочки жгутиков при так называемом синдроме пеньковидных жгутиков (дисплазия фиброзной оболочки) [89, 92, 94, 98]. Т.к. популяция сперматозоидов человека гетерогенна, необходимо проведение количественного анализа. Заключение о синдромной патологии делается при гомогенной атипии структуры жгутиков не менее чем в 70 % сперматозоидов.

Рис. 6. Электроннофотограмма (ТЭМ). Поперечные срезы через реснички с аномальной структурой динеиновых ручек аксонемы. А. Отсутствие наружных и внутренних динеиновых ручек. Б. Нарушение структуры радиальных спиц аксонемы и отсутствие внутренних динеиновых ручек. В. Внутренние динеиновые ручки выявляются у 2, 7 и 8 дуплетов микротрубочек. Возможный вариант нормы.

Рис. 7. Электроннофотограмма (ТЭМ). Поперечные срезы через реснички с аномальной структурой центральной пары микротрубочек. А. Отсутствие центральной пары микротрубочек при сохранении центральной капсулы. Неполные микротрубочки А части периферических дуплеов. Б. Одна непарная микротрубочка в центре. Неполные микротрубочки А части периферических дуплетов. В. Полное отсутствие центрального аппарата аксонемы (капсулы и центральных мкротрубочек).

Рис.8. Электроннофотограмма (ТЭМ). Поперечные срезы через основной отдел жгутиков сперматозоидов. А. Отсутствие наружных и внутренних динеиновых ручек. Б. Отсутствие динеиновых ручек и ассиметрия фиброзной оболочки жгутика. В. Полное отсутствие центрального аппарата аксонемы (капсулы и центральных микротрубочек). Ассиметричное прикрепление вертикальных колонн фиброзной оболочки.

Рис.9. Электроннофотограмма (ТЭМ).  Продольный срез через жгутик сперматозоида на границе среднего и основного отделов. Фиброзная оболочка (ФО) ассиметрично сменяет митохондриальную спираль (М). КП – кольцевая перетяжка.

Приложение А3.3. Наиболее частые патогенные варианты генов, ответственных за развитие ПЦД, в различных этнических группах

Таблица 15. Наиболее частые патогенные варианты у пациентов с ПЦД из различных этнических групп [3].

1. Согласно ресурсу, Mutalyzer name checker. Доступно по ссылке: https://mutalyzer.nl/normalizer 

2. Ferkol TW, Puffenberger EG, Lie H, et al. Primary ciliary dyskinesia-causing mutations in Amish and Mennonite communities. J Pediatr. 2013;163(2):383-387. doi:10.1016/j.jpeds.2013.01.061 

3. Austin-Tse, C., Halbritter, J., Zariwala, M. A., Gilberti, R. M., Gee, H. Y., Hellman, N., Pathak, N., Liu, Y., Panizzi, J. R., Patel-King, R. S., Tritschler, D., Bower, R., and 31 others. Zebrafish ciliopathy screen plus human mutational analysis identifies C21orf59 and CCDC65 defects as causing primary ciliary dyskinesia. Am. J. Hum. Genet. 93: 672-686, 2013. 

4. Fedick AM, Jalas C, Treff NR, Knowles MR, Zariwala MA. Carrier frequencies of eleven mutations in eight genes associated with primary ciliary dyskinesia in the Ashkenazi Jewish population. Mol Genet Genomic Med. 2015 Mar;3(2):137-42. doi: 10.1002/mgg3.124. Epub 2014 Dec 6. PMID: 25802884; PMCID: PMC4367086. 

5. Hijikata M, Morimoto K, Zariwala MA, Nykamp K, Inaba A, Guo TC, Yamada H, Truty R, Sasaki Y, Ohta K, Kudoh S, Leigh MW, Knowles MR, Keicho N. Recurring large deletion in DRC1 (CCDC164) identified as causing primary ciliary dyskinesia in two Asian patients. Mol Genet Genomic Med. 2019 Aug;7(8):e838. doi: 10.1002/mgg3.838. Epub 2019 Jul 4. PMID: 31270959; PMCID: PMC6687623. 

6. Mazor M, Alkrinawi S, Chalifa-Caspi V, et al. Primary ciliary dyskinesia caused by homozygous mutation in DNAL1, encoding dynein light chain 1. Am J Hum Genet. 2011;88(5):599-607. doi:10.1016/j.ajhg.2011.03.018 

7. Castleman, V. H., Romio, L., Chodhari, R., Hirst, R. A., de Castro, S. C. P., Parker, K. A., Ybot-Gonzalez, P., Emes, R. D., Wilson, S. W., Wallis, C., Johnson, C. A., Herrera, R. J., and 12 others. Mutations in radial spoke head protein genes RSPH9 and RSPH4A cause primary ciliary dyskinesia with central-microtubular-pair abnormalities. Am. J. Hum. Genet. 84: 197-209, 2009.  

8. Onoufriadis A, Paff T, Antony D, Shoemark A, Micha D, Kuyt B, Schmidts M, Petridi S, Dankert-Roelse JE, Haarman EG, Daniels JM, Emes RD, Wilson R, Hogg C, Scambler PJ, Chung EM; UK10K, Pals G, Mitchison HM. Splice-site mutations in the axonemal outer dynein arm docking complex gene CCDC114 cause primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet. 2013 Jan 10;92(1):88-98. doi: 10.1016/j.ajhg.2012.11.002. Epub 2012 Dec 20. PMID: 23261303; PMCID: PMC3542455. 

9. Olbrich, H., Schmidts, M., Werner, C., Onoufriadis, A., Loges, N. T., Raidt, J., Banki, N. F., Shoemark, A., Burgoyne, T., Al Turki, S., Hurles, M. E., UK10K Consortium, and 10 others. Recessive HYDIN mutations cause primary ciliary dyskinesia without randomization of left-right body asymmetry. Am. J. Hum. Genet. 91: 672-684, 2012. 

10. Casey, J. P., McGettigan, P. A., Healy, F., Hogg, C., Reynolds, A., Kennedy, B. N., Ennis, S., Slattery, D., Lynch, S. A. Unexpected genetic heterogeneity for primary ciliary dyskinesia in the Irish Traveller population. Europ. J. Hum. Genet. 23: 210-217, 2015. 

11. Zariwala, M. A., Gee, H. Y., Kurkowiak, M., Al-Mutairi, D. A., Leigh, M. W., Hurd, T. W., Hjeij, R., Dell, S. D., Chaki, M., Dougherty, G. W., Adan, M., Spear, P. C., and 46 others. ZMYND10 is mutated in primary ciliary dyskinesia and interacts with LRRC6. Am. J. Hum. Genet. 93: 336-345, 2013. 

12. Panizzi, J. R., Becker-Heck, A., Castleman, V. H., Al-Mutairi, D. A., Liu, Y., Loges, N. T., Pathak, N., Austin-Tse, C., Sheridan, E., Schmidts, M., Olbrich, H., Werner, C. {and 15 others}: CCDC103 mutations cause primary ciliary dyskinesia by disrupting assembly of ciliary dynein arms. Nature Genet. 44: 714-719, 2012. 

13. Shoemark A, Moya E, Hirst RA, Patel MP, Robson EA, Hayward J, Scully J, Fassad MR, Lamb W, Schmidts M, Dixon M, Patel-King RS, Rogers AV, Rutman A, Jackson CL, Goggin P, Rubbo B, Ollosson S, Carr S, Walker W, Adler B, Loebinger MR, Wilson R, Bush A, Williams H, Boustred C, Jenkins L, Sheridan E, Chung EMK, Watson CM, Cullup T, Lucas JS, Kenia P, O'Callaghan C, King SM, Hogg C, Mitchison HM. High prevalence of CCDC103 p.His154Pro mutation causing primary ciliary dyskinesia disrupts protein oligomerisation and is associated with normal diagnostic investigations. Thorax. 2018 Feb;73(2):157-166. doi: 10.1136/thoraxjnl-2017-209999. Epub 2017 Aug 8. PMID: 28790179; PMCID: PMC5771957. 

14. Daniels, M. L. A., Leigh, M. W., Davis, S. D., Armstrong, M. C., Carson, J. L., Hazucha, M., Dell, S. D., Eriksson, M., Collins, F. S., Knowles, M. R., Zariwala, M. A. Founder mutation in RSPH4A identified in patients of Hispanic descent with primary ciliary dyskinesia. Hum. Mutat. 34: 1352-1356, 2013.  

15. Zietkiewicz E, Bukowy-Bieryllo Z, Rabiasz A, Daca-Roszak P, Wojda A, Voelkel K, Rutkiewicz E, Pogorzelski A, Rasteiro M, Witt M. CFAP300: Mutations in Slavic Patients with Primary Ciliary Dyskinesia and a Role in Ciliary Dynein Arms Trafficking. Am J Respir Cell Mol Biol. 2019 Oct;61(4):440-449. doi: 10.1165/rcmb.2018-0260OC. PMID: 30916986.

Приложение А3.4. Молекулярные основы ПЦД

Таблица 16. Молекулярные основы ПЦД.

AД = аутосомно-доминантный; CP (central pair)-дефекты = дефекты центральной пары МТ (однако большинство ресничек может казаться нормальным); Дефекты внутренних динеиновых ручек IDA (inner dynein arm) + MTD  (microtubular disorganization) = дефекты внутренних динеиновых ручек в сочетании с дезорганизацией микротрубочек; Дефекты наружных динеиновых ручек ODA (outer dynein arm); Дефекты ODA + IDA = дефекты внешних + внутренних динеиновых ручек. 

Примечания (столбцы 1-5):

¹ Гены перечислены в алфавитном порядке.

² Редкие = патогенные варианты этого гена регистрируются у ≤ 2 % лиц с PCD.

³ Некоторые оценки являются экстраполяцией, основанной на дефектах структуры ресничек.

⁴ Ген был исследован в большой когорте в одном исследовании. Процент может быть завышенным, если когорта исследования была отобрана на основе результатов предшествующего молекулярно-генетического тестирования (т.е. пациенты с двуаллельными патогенными вариантами в ранее известных генах были исключены).

⁵ Кодирует компонент регуляторного комплекса нексин-динеин.

⁶ Сниженное количество ресничек вследствие нарушения биогенеза ресничек.

⁷ Кодирует белок, расположенный на дистальном конце ресничек.

⁸ Кодирует белок внешнего динеина.

⁹ Кодирует компонент центральных пар.

¹⁰ Кодирует компонент внутрижгутикового транспортного механизма.

¹¹ Ген OFD1 обуславливает классический oral-facial-digital syndrome type I – Х-сцепленное расстройство, обычно связанное с мужской летальностью, а также фенотипы, включая синдром Симпсона-Голаби-Бемеля типа 2 (OMIM 300209). Hannah et al [2019]¹¹ описывают результаты, согласующиеся как с PCD, так и с синдромом Симпсона-Голаби-Бемеля у гемизиготных мужчин.  

Источники (столбец 6): 

1. Bustamante-Marin XM, Shapiro A, Sears PR, Charng WL, Conrad DL, Leigh MW, Knowles MR, Ostrowski LE, Zariwala MA. Identification of genetic variants in CFAP221 as a cause of primary ciliary dyskinesia. J Hum Genet. 2020;65:175–80.

2. Fassad MR, Shoemark A, le Borgne P, Koll F, Patel M, Dixon M, Hayward J, Richardson C, Frost E, Jenkins L, Cullup T, Chung EMK, Lemullois M, Aubusson-Fleury A, Hogg C, Mitchell DR, Tassin AM, Mitchison HM. C11orf70 mutations disrupting the intraflagellar transport-dependent assembly of multiple axonemal dyneins cause primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet. 2018a;102:956–72.

3. Höben IM, Hjeij R, Olbrich H, Dougherty GW, Nöthe-Menchen T, Aprea I, Frank D, Pennekamp P, Dworniczak B, Wallmeier J, Raidt J, Nielsen KG, Philipsen MC, Santamaria F, Venditto L, Amirav I, Mussaffi H, Prenzel F, Wu K, Bakey Z, Schmidts M, Loges NT, Omran H. Mutations in C11orf70 cause primary ciliary dyskinesia with randomization of left/right body asymmetry due to defects of outer and inner dynein arms. Am J Hum Genet. 2018;102:973–84.

4. Watson CM, Crinnion LA, Morgan JE, Harrison SM, Diggle CP, Adlard J, Lindsay HA, Camm N, Charlton R, Sheridan E, Bonthron DT, Taylor GR, Carr IM. Robust diagnostic genetic testing using solution capture enrichment and a novel variant-filtering interface. Hum Mutat. 2014;35:434–41.

5. Fassad MR, Shoemark A, Legendre M, Hirst RA, Koll F, le Borgne P, Louis B, Daudvohra F, Patel MP, Thomas L, Dixon M, Burgoyne T, Hayes J, Nicholson AG, Cullup T, Jenkins L, Carr SB, Aurora P, Lemullois M, Aubusson-Fleury A, Papon JF, O'Callaghan C, Amselem S, Hogg C, Escudier E, Tassin AM, Mitchison HM. Mutations in outer dynein arm heavy chain DNAH9 cause motile cilia defects and situs inversus. Am J Hum Genet. 2018b;103:984–94.

6. Loges NT, Antony D, Maver A, Deardorff MA, Güleç EY, Gezdirici A, Nöthe-Menchen T, Höben IM, Jelten L, Frank D, Werner C, Tebbe J, Wu K, Goldmuntz E, Čuturilo G, Krock B, Ritter A, Hjeij R, Bakey Z, Pennekamp P, Dworniczak B, Brunner H, Peterlin B, Tanidir C, Olbrich H, Omran H, Schmidts M. Recessive DNAH9 loss-of-function mutations cause laterality defects and subtle respiratory ciliary-beating defects. Am J Hum Genet. 2018;103:995–1008.

7. El Khouri E, Thomas L, Jeanson L, Bequignon E, Vallette B, Duquesnoy P, Montantin G, Copin B, Dastot-Le Moal F, Blanchon S, Papon JF, Lorès P, Yuan L, Collot N, Tissier S, Faucon C, Gacon G, Patrat C, Wolf JP, Dulioust E, Crestani B, Escudier E, Coste A, Legendre M, Touré A, Amselem S. Mutations in DNAJB13, encoding an HSP40 family member, cause primary ciliary dyskinesia and male infertility. Am J Hum Genet. 2016;99:489–500.

8. Wallmeier J, Frank D, Shoemark A, Nöthe-Menchen T, Cindric S, Olbrich H, Loges NT, Aprea I, Dougherty GW, Pennekamp P, Kaiser T, Mitchison HM, Hogg C, Carr SB, Zariwala MA, Ferkol T, Leigh MW, Davis SD, Atkinson J, Dutcher SK, Knowles MR, Thiele H, Altmüller J, Krenz H, Woste M, Brentrup A, Ahrens F, Vogelber C, Morris-Rosendahl DJ, Omran H. De novo mutations in FOXJ1 result in a motile ciliopathy with hydrocephalus and randomization of left/right body asymmety. Am J Hum Genet. 2019;105:1030–9.

9. Olbrich H, Cremers C, Loges NT, Werner C, Nielsen KG, Marthin JK, Philipsen M, Wallmeier J, Pennekamp P, Menchen T, Edelbusch C, Dougherty GW, Schwartz O, Thiele H, Altmüller J, Rommelmann F, Omran H. Loss-of-function GAS8 mutations cause primary ciliary dyskinesia and disrupt the nexin-dynein regulatory complex. Am J Hum Genet. 2015;97:546–54.

10. Boon M, Wallmeier J, Ma L, Loges NT, Jaspers M, Olbrich H, Dougherty GW, Raidt J, Werner C, Amirav I, Hevroni A, Abitbul R, Avital A, Soferman R, Wessels M, O’Callaghan C, Chung EM, Rutman A, Hirst RA, Moya E, Mitchison HM, Van Daele S, De Boeck K, Jorissen M, Kintner C, Cuppens H, Omran H. MCIDAS mutations result in a mucociliary clearance disorder with reduced generation of multiple motile cilia. Nat Commun. 2014;5:4418.

11. Hannah WB, DeBrosse S, Kinghorn B, Strausbaugh S, Aitken ML, Rosenfeld M, Wolf WE, Knowles MR, Zariwala MA. The expanding phenotype of OFD1-related disorders: Hemizygous loss-of-function variants in three patients with primary ciliary dyskinesia. Mol Genet Genomic Med. 2019;7:e911

12. Olcese C, Patel MP, Shoemark A, et al. X-linked primary ciliary dyskinesia due to mutations in the cytoplasmic axonemal dynein assembly factor PIH1D3. Nat Commun. 2017;8:14279. Published 2017 Feb 8. doi:10.1038/ncomms14279

13. Paff T, Loges NT, Aprea I, et al. Mutations in PIH1D3 Cause X-Linked Primary Ciliary Dyskinesia with Outer and Inner Dynein Arm Defects. Am J Hum Genet. 2017;100(1):160-168. doi:10.1016/j.ajhg.2016.11.019

14. Cindrić S, Dougherty GW, Olbrich H, et al. SPEF2- and HYDIN-Mutant Cilia Lack the Central Pair-associated Protein SPEF2, Aiding Primary Ciliary Dyskinesia Diagnostics. Am J Respir Cell Mol Biol. 2020;62(3):382-396. doi:10.1165/rcmb.2019-0086OC

15. Liu W, Sha Y, Li Y, et al. Loss-of-function mutations in SPEF2 cause multiple morphological abnormalities of the sperm flagella (MMAF). J Med Genet. 2019;56(10):678-684. doi:10.1136/jmedgenet-2018-105952

16. Liu W, Sha Y, Li Y, et al. Loss-of-function mutations in SPEF2 cause multiple morphological abnormalities of the sperm flagella (MMAF). J Med Genet. 2019;56(10):678-684. doi:10.1136/jmedgenet-2018-105952

17. Sha Y, Liu W, Wei X, et al. Biallelic mutations in Sperm flagellum 2 cause human multiple morphological abnormalities of the sperm flagella (MMAF) phenotype. Clin Genet. 2019;96(5):385-393. doi:10.1111/cge.13602

18. Edelbusch C, Cindrić S, Dougherty GW, et al. Mutation of serine/threonine protein kinase 36 (STK36) causes primary ciliary dyskinesia with a central pair defect. Hum Mutat. 2017;38(8):964-969. doi:10.1002/humu.23261

19. Wallmeier J, Shiratori H, Dougherty GW, et al. TTC25 Deficiency Results in Defects of the Outer Dynein Arm Docking Machinery and Primary Ciliary Dyskinesia with Left-Right Body Asymmetry Randomization. Am J Hum Genet. 2016;99(2):460-469. doi:10.1016/j.ajhg.2016.06.014

Приложение А3.5. Пример заключения ТЭМ 

Название учреждения, где проводилось исследование: 

Анализ структурных изменений в ресничке респираторного эпителия

(по результатам электронно-микроскопического исследования):

Ф.И.О. пациента:

Возраст:

Пол:

Адрес:

Предварительный диагноз:

Кем направлен:

Пример заключения:

В 37 из 52 ресничек сдвинут один из периферических дуплетов микротрубочек, так, что по окружности находится 8 дуплетов, и один – внутри или снаружи цилиндра периферических дуплетов. Соответственно, сдвинута к периферии центральная пара микротрубочек. Радиальные спицы, нексиновые мостики и центральная капсула в таких ресничках дезорганизованы. 

Дата                                                                                                                                       подпись

Центральная пара микротрубочек (красная стрелка) сдвинута от центра, один из периферических дуплетов (синяя стрелка) лежит снаружи (реснички 1, 2) или внутри (реснички 3, 4) цилиндра из периферических дуплетов.

Приложение А3.6. Нормативные значения показателей эякулята согласно критериям ВОЗ (2010) 

Табл.17. Нормативные значения показателей эякулята согласно критериям ВОЗ (2010)¹

¹ [85].

Приложение А3.7. Классификация спермиологических «диагнозов»

(по ВОЗ, 2010)

Таблица 18. Классификаци спермиологических «диагнозов», ВОЗ (2010)

Приложение А3.8. Примеры результатов лучевой диагностики у пациентов с ПЦД

Рисунок 1. Рентгенограммы органов грудной клетки при ПЦД:

1a - situs solitus: верхушка сердца направлена влево, газовый пузырь желудка также находится слева, печень - справа.

1b - situs ambiguus: верхушка сердца направлена влево, газовый пузырь желудка находится справа, печень - слева; у этой же пациентки имеется отсутствие печеночного фрагмента нижней полой вены, полиспления, ВПС: 2-х створчатый аортальный клапан.

1c - situs viscerum inversus: верхушка сердца направлена вправо, газовый пузырь желудка находится справа, печень - слева.

Рис. 2. Рентгенограмма органов грудной клетки: бронхитические изменения, декстракардия (снимок при описании перевернут на «правильную» сторону).

Рис. 3. Спиральная компьютерная томография легких: полное обратное расположение внутренних органов, пневмосклероз 4 и 5 сегментов левого лёгкого, признаки хронического бронхита (тот же ребенок).

Рис.4. Пневмосклероз и цилиндрические бронхоэктазы при ПЦД (обычное расположение внутренних органов).

Рис.5. Пневмосклероз и бронхоэктазы при ПЦД (синдром Картагенера).

Рис.6. Пневмосклероз и смешанные, в т. ч., ателектатические бронхоэктазы (синдром Картагенера).

Рис.7. Пансинусит у пациента с ПЦД.

Рис.8. Пансинусит и неразвитые фронтальные пазухи у пациента с ПЦД.

Приложение А3.9. Антимикробная терапия при ПЦД

Антимикробная терапия при микобактериозах у пациентов с ПЦД

Таблица 19. Антибактериальные препараты, применяемые у пациентов с микобактериозом, вызванным Micobacterium avium complex (MAC) и Mycobacterium abscessus complex (MABSC) [183, 192].

Примечание:

^# применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции по его применению (off-label), осуществляется по решению врачебной комиссии при условии подписанного информированного добровольного согласия (согласно ФЗ № 323-ФЗ от 21.11.2011 г. с изменениями).

Все препараты, применяемые при Mycobacterium avium complex (MAC) и Mycobacterium abscessus complex (MABSC) назначаются вне инструкции (off-label) по жизненным показаниям.

Возрастные ограничения указаны в дозировках для детей, диапазон дозировок представлен в соответствии с инструкцией к препарату, расчет приводится в соответствии с  Клиническими рекомендациями Российского общества фтизиатров «Туберкулез у детей», 2020 г. [183, 192]. 

Таблица 20. Побочные реакции антибактериальных препаратов, используемых при микобактериозах и рекомендуемые методы контроля [183, 192].

¹ Для получения максимального уровня в 20-30 µг/мл и минимального уровня < 5-10 µг/мл.

² При приеме 25 мг/кг/день необходимо проходить ежемесячные осмотры

³ У лиц с почечной достаточностью 

Антимикробная терапия при аспергиллезных поражениях легких у пациентов с ПЦД

Таблица 21. Противогрибковые препараты системного действия, применяемые при аспергиллезе легких у пациентов с ПЦД [196, 197, 280]

Примечания:

^# применение лекарственного препарата в соответствии с показателями (характеристиками), не указанными в инструкции по его применению (off-label), осуществляется по решению врачебной комиссии при условии подписанного информированного добровольного согласия (согласно ФЗ № 323-ФЗ от 21.11.2011г. с изменениями).

¹ - Применение лекарственных форм для парентерального применения в виде ингаляций разрешается консилиумом специалистов по жизненным показаниям с разрешения Локального этического комитета медицинской организации, при наличии подписанного информированного согласия пациента/родителей (опекуна) или ребенка в возрасте старше 15 лет, в условиях специализированного стационара. В дальнейшем при хорошей переносимости прием препарата разрешен в амбулаторных условиях.

² - Ингаляции #Амфотерицина В липосомального или #Амфотерицина В липидного комплекса могут быть альтернативой или дополнительной противогрибковой терапией в лечении AБЛA и ХАЛ при недостаточной эффективности терапии противогрибковыми препаратами системного действия, непереносимости азольных лекарственных средств или потенциально опасных лекарственных взаимодействиях [250, 251] а также колонизации дыхательных путей грибами Aspergillus spp. в случае высокого риска развития аспергиллеза.

При наличии медицинских показаний (по жизненным показаниям, включая индивидуальную непереносимость, далее – по жизненным показаниям) по решению врачебной комиссии осуществляется назначение лекарственных препаратов не по международному непантентованному наименованию, а по торговому наименованию  (часть 15 статьи 37 Федерального закона от 21.11 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации» и пункт 5 Приказа Минздрава России от 24.11.2021 г. № 1094н "Об утверждении Порядка назначения лекарственных препаратов, форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, Порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения, форм бланков рецептов, содержащих назначение наркотических средств или психотропных веществ, Порядка их изготовления, распределения, регистрации, учета и хранения, а также Правил оформления бланков рецептов, в том числе в форме электронных документов"). Решение врачебной комиссии оформляется протоколом и вносится в медицинскую документацию пациента.

При использовании #вориконазола**, #итраконазола** и #позаконазола** и #изавуконазола всегда следует учитывать возможность лекарственных взаимодействий. Например, при назначении этих лекарственных средств следует отменить рифампицин** или другие индукторы ферментов цитохрома Р-450 (ингибиторы протонной помпы, карбамазепин** и фенитоин**), поскольку в этих случаях терапевтическая концентрация триазолов в плазме и тканях обычно не достигается. #Итраконазол** повышает уровень метилпреднизолона** в плазме, но не преднизолона**.

У пациентов, получающих длительную терапию# вориконазолом** могут развиться кожные реакции фоточувствительности. Во время лечения пациентам рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Приложение А3.10. Пошаговое очищение дыхательных путей [165]