Талассемия

3. Лечение

Как и при других хронических заболеваниях, пожизненно требующих существенных медицинских вмешательств, на благополучие пациента влияют не только технические аспекты, но и способы оказания медицинской помощи. Ориентация на заботу о пациенте является одним из важнейших факторов, и медицинские организации должны особое внимание уделять минимизации отрицательного влияния медицинской помощи на учебу, работу и семейную жизнь пациентов, позволяя им вести максимально возможно активный и нормальный образ жизни. Такая медицинская помощь может существенно улучшить выживаемость за счет повышения уровня приверженности сложным режимам лечения [68–71].

3.1 Немедикаментозная терапия

Следует подчеркнуть, что клинический фенотип талассемии не может быть точно предсказан на ранних стадиях и пациент должен наблюдаться на предмет наличия у него клинических признаков, указывающих на необходимость начала трансфузий, а также на наличие осложнений, связанных с трансфузиями.

• Всем пациентам с талассемией рекомендовано соблюдение здорового образа жизни: сбалансированное питание, двигательная активность, отсутствие вредных привычек (курение, алкоголь, употребление токсичных веществ) [3, 12–15, 43, 44, 72, 73]. (УДД 3, УУР В)

Комментарии: пациенты с малой формой b-талассемии, a-талассемией с минимальными проявлениями и здоровые носители талассемии не требуют лечения, здоровый образ жизни позволит организму самостоятельно компенсировать генетический дефект. Пациенты с тяжелыми клиническими формами талассемии нуждаются не только в здоровом образе жизни, но и в специальном лечении [74–77].

• Для всех пациентов с любой формой талассемии в любом возрасте рекомендована двигательная активность – занятия физкультурой, спортом (без участия в соревнованиях), что позволит максимально поддержать минерализацию костей скелета, особенно при среднетяжелых и тяжелых клинических формах талассемии [12–14, 72, 78–81]. (УДД 3, УУР В)

3.2 Трансфузионная и хелаторная терапия

• Пациентам с ТНЗТ формами талассемии (промежуточной формой b-талассемии и другими клинически схожими формами талассемии) трансфузионная терапия рекомендована при снижении гемоглобина менее 60 г/л, при сопутствующих инфекциях, при проведении хирургических операций, на время беременности, при выраженной задержке роста, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, склонности к тромбозам, появлению тяжелых костных деформаций [3, 12–15]. (УДД 5, УУР С)

• Пациентам с установленным (подтвержденным лабораторно, в том числе молекулярно-генетически) диагнозом ТЗТ формы талассемии (большая форма β-талассемии, гемоглобинопатия Н тяжелой степени и Е/β-талассемия тяжелой степени) рекомендовано начать заместительную терапию лейкодеплетированной (лейкоредуцированной) эритроцитной взвесью по индивидуальному подбору донора [3, 12–15, 165]:

  - Hb меньше 70 г/л в 2 определениях, интервал между определениями более 2 недель (исключая все другие предрасполагающие факторы, такие, как инфекции);

  - Hb >70 г/л, но отмечаются: значимые симптомы анемии, изменения костей лицевого скелета, задержка роста, патологические переломы, экстрамедуллярный гематопоэз (УДД 5, УУР С).

Комментарии: решение о начале регулярных трансфузий принимается лечащим врачом в медицинской организации федерального уровня, специализирующейся на оказании медицинской помощи пациентам с талассемией, или по итогам консультации с ним (перечень таких медицинских организаций – см. раздел 6. Организация оказания медицинской помощи). Цель регулярных трансфузий донорских эритроцитов – обеспечить нормальный рост и развитие пациента, эффективное подавление внутри костномозгового и вне костномозгового кроветворения, хорошую работоспособность [165].

• Пациентам с ТЗТ формами талассемии настоятельно рекомендованы регулярные трансфузии лейкодеплетированной эритроцитной взвеси по индивидуальному подбору донора в течение всей жизни, проводимые обычно каждые две-пять недель, для поддержания претрансфузионного гемоглобина в крови выше 90-105 г/л. Такой режим трансфузионной терапии способствует нормальному росту, обеспечивает нормальную физическую активность, адекватно подавляет избыточную активность костного мозга у большинства пациентов и минимизирует накопление железа [12–14, 24, 165]. (УДД 5, УУР С)

Комментарии: более высокий претрансфузионный уровень гемоглобина в крови в 110-120 г/л может быть целесообразным для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или другими патологическими состояниями, а также для тех пациентов, у которых не удалось достичь достаточного подавления избыточной активности костного мозга. Хотя более короткие интервалы между переливаниями могут снизить общие потребности пациентов в трансфузионной терапии, при выборе интервалов необходимо учитывать другие факторы, такие, как режим работы, график учебы и другие аспекты образа жизни пациентов.

• Для программной заместительной терапии рекомендовано использовать индивидуально подобранную лейкодеплетированную и облученную эритроцитную взвесь для снижения риска различных посттрансфузионных реакций (осложнений) (лихорадка, ЦМВ-инфекция, аллоиммунизация) [12–15,82–88,165]. (УДД 5, УУР С)

• Рекомендуется нормотрансфузионный режим заместительной программной терапии эритроцитной взвесью, т.е. содержание Hb после трансфузии должно составлять не более 130 г/л. Объем трансфузируемой эритроцитной взвеси 20-30 мл/кг, кратность – каждые 2-5 нед. [12–15, 165] (УДД 5, УУР С)

• Перед первой трансфузией эритроцитной взвеси рекомендовано выполнение следующих исследований в целях минимизации рисков аллоиммунных осложнений, выявления инфицированности вирусами гепатита В и С, ВИЧ, оценки степени перегрузки железом за счет повышенного всасывания железа в кишечнике при длительно существующей глубокой анемии [12–14, 91–93, 165]:

  - определение основных групп по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактор) и определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Kidd, Duffy (полный расширенный фенотип и генотип эритроцитов (C, c, D, E, e, K, k, Jka, Jkb, Fya, Fyb, Kpa, Kpb, MNS, Lewis);

  - анализ крови биохимический общетерапевтический и исследование уровня ферритина в крови);

  - исследования на гепатит В, С и ВИЧ – определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови; определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови. (УДД 5, УУР С)

Комментарии: предполагается, что генотипирование β-глобина и α-глобина ранее уже было выполнено при постановке диагноза. Если нет, они должны быть проведены, по возможности, до проведения первой трансфузии.

• На фоне заместительной трансфузионной терапии в целях оценки эффективности и безопасности терапии, своевременной ее коррекции рекомендован контроль состояния пациента с выполнением следующих исследований [12–14, 91–95, 164-166]:

  - общий (клинический) анализ крови с подсчетом тромбоцитов и нормобластов перед каждой трансфузией;

  - прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) и непрямой антиглобулиновый тест (тест Кумбса) перед каждой трансфузией с определением специфичности антиэритроцитарных антител (при их выявлении);

  - определение основных групп по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактор) и определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy, Kidd – 1 раз в год;

  - исследование уровня железа сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС/НЖСС), исследование насыщения трансферрина железом, исследование уровня ферритина в крови – 1 раз в 6-12 мес. (УДД 5, УУР С).

3.3 Лекарственная терапия

• Рекомендовано инициировать хелаторную терапию деферазироксом** пациентам в возрасте старше 2-х лет с трансфузионно-зависимыми формами талассемии при наличии лабораторной картины перегрузки железом и/или значении концентрации железа в паренхиме печени >7 мг/г сухого вещества (по данным МРТ печени в режиме Т2*), при трансфузионно-независимых формах талассемии при наличии лабораторной картины перегрузки железом и/или при значении концентрации железа в паренхиме печени >5 мг/г сухого вещества (по данным МРТ печени в режиме Т2*) [1, 3, 12–14, 96, 97, 164-166]. (УДД 5, УУР С)

Комментарии: Заместительная терапия эритроцитной взвесью должна сопровождаться адекватной хелаторной терапией во избежание тяжелого повреждения органов [1, 3, 98–102]. Рекомендовано отменять хелаторную терапию только при достижении верхней границы возрастной нормы уровня ферритина крови при условии прекращения заместительной трансфузионной терапии и нормализации содержания железа в печени и миокарде, оцененных методом МРТ Т2* (для печени возможно атомно-абсорбционным методом определения содержания железа в сухом веществе биоптата печени) [3, 12–14, 72].

• В целях профилактики и лечения хронической посттрансфузионной перегрузки железом для взрослых и детей 2 лет и старше рекомендованы следующие варианты хелаторной терапии [164-166]:

  - Деферазирокс**:

  • начальная доза для лекарственной формы таблетка диспергируемая – 20 мг/кг/сут внутрь ежедневно, далее с шагом 5 мг/кг/сут повышается до максимальной дозы 40 мг/кг/сут или понижается в зависимости от концентрации ферритина сыворотки крови, при содержании ферритина сыворотки крови менее 500 мкг/л доза снижается до 125-250 мг/сут;

  • начальная доза для лекарственной формы таблеток, покрытых пленочной оболочкой – 14 мг/кг/сут внутрь ежедневно, далее с шагом 3,5 мг/кг/сут в зависимости от ферритина сыворотки крови доза повышается или понижается; максимальная доза 28 мг/кг/сут), при содержании ферритина сыворотки крови менее 500 мкг/л доза снижается до 90-180 мг/сут [103–106]. (УДД 1, УУР А)

• При проведении хелаторной терапии в целях оценки эффективности и безопасности терапии, своевременной коррекции дозового режима рекомендован контроль состояния пациента с выполнением следующих исследований [1, 3, 12–15, 97, 164-166]:

  - исследование уровня железа сыворотки крови, исследование железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС/НЖСС), исследование насыщения трансферрина железом, исследование уровня ферритина в крови – каждые 3 мес при подборе дозы хелатора (V03AC Железосвязывающие препараты), далее каждые 6-12 мес;

  - исследование протеинурии (определение белка в моче) – до начала терапии, еженедельно на этапе подбора дозы или ее эскалации;

  - исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) – до начала хелаторной терапии, каждые 3 мес на этапе подбора дозы, далее каждые 6-12 мес; пациентам с СКФ <40 мл/мин деферазирокс** противопоказан.

  - анализ крови биохимический общетерапевтический с оценкой функции печени и почек – до начала хелаторной терапии, каждые 2 недели на этапе подбора дозы или ее эскалации, далее 1 раз в 1-3 мес.;

  - МРТ в режиме Т2* печени и миокарда – 1 раз в год;

  - Тональная аудиометрия до начала терапии и 1 раз в 12 месяцев.

  (УДД 5, УУР С);

• Пациентам с трансфузионно-зависимой формой талассемии при наличии паравертебральных экстрамедуллярных очагов кроветворения рекомендована циторедуктивная терапия #гидроксикарбамидом** в дозе от 7,5 до 20 мг/кг/сутки [165]. (УДД 5, УУР С)

Комментарий: эффект #гидроксикарбамида** реализуется вследствие стимуляции ситзеза фетального гемоглобина и уменьшения дисбаланаса между альфа- и не-альфа- глобиновыми цепями, что приводит к повышению эффективности и снижению интенсивности эритропоэза. Дополнительный циторедуктивный эффект #гидрокскарбамида** приводит к уменьшению объема экстрамедуллярных очагов гемопоэза.

• Для лечения взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой формой талассемии, при невозможности поддержания режима гемотрансфузий, необходимого для достижения целевых концентраций гемоглобина (вследствие аллоиммунизации на фоне множественных гемотрансфузий, наличия Кумбс-позитивной гемолитической анемии, в том числе у спленэктомированных пациентов), рекомендована терапия препаратом луспатерцепт начальной дозе 1 мг/кг каждые 3 недели; при отсутствии ответа в течение 6 недель дозу увеличить до 1,25 мг/кг (не следует увеличивать дозу выше максимальной дозы 1,25 мг/кг 1 раз в 3 недели) [107–110, 164-166]. (УДД 2, УУР В)

Комментарий: Эффективность и безопасность луспатерцепта у взрослых пациентов с трансфузионно-зависимой бета-талассемией изучена в рандомизированном, двойном слепом исследовании Фазы 3 BELIEVE [109]. Эффективность и безопасность луспатерцепта у взрослых пациентов с трансфузионно-независимой бета-талассемией изучена в рандомизированном, двойном слепом исследовании Фазы 2 BEYOND [110].

Учитывая малый практический опыт использования луспатерцепта в России, инициация терапии и коррекция дозового режима должна проводиться только в одном из федеральных центров.

Первые результаты исследования эффективности и безопасности применения луспатерцепта у детей 12 лет и старше показали аналогичный взрослым пациентам профиль эффектиности и безопасности [111].

3.4 Спленэктомия

• Рекомендована пациентам с ТЗТ формами талассемии в случае, если ежегодные потребности в трансфузионной терапии у пациента повысились в 1,5 раза, при отсутствии других причин для повышенного потребления крови (к таким причинам относятся новые аллоантитела, инфекции и изменения в гематокрите перелитых единиц крови). Для пациентов, у которых претрансфузионный уровень гемоглобина в крови поддерживается приблизительно на уровне 100 г/л, это повышение потребности в гемотрансфузиях составляет потребление более 200-220 мл эритроцитов (предполагая, что гематокрит перелитых клеток составляет 75%/кг/год). Также следует учитывать уровень перегрузки железом [3, 12–14, 112, 113, 164-166]. (УДД 4, УУР С)

Комментарии: пациентам с промежуточной и большой формами b-талассемии может требоваться проведение спленэктомии. Однако адекватно проводимое лечение после постановки диагноза может предотвратить развитие гиперспленизма, что, соответственно, снизит необходимость в спленэктомии [114, 164].

Для пациентов, получающих эффективную хелаторную терапию, несмотря на повышение потребности в трансфузионной терапии, проведение спленэктомии может быть не обязательным. Несмотря на то, что после спленэктомии общий объем железа в организме снижается, железо перераспределяется и накапливается в печени, сердце и других органах, и, если не будут введены эффективные протоколы хелатирования, концентрация железа в этих органах возрастет и может привести к жизнеугрожающим нарушениям функции этих органов [115, 116].

До принятия решения о проведении спленэктомии в такой ситуации, следует перевести пациента на несколько месяцев на адекватную гемотрансфузионную программу, а затем провести переоценку его состояния.

• Не рекомендуется проведение спленэктомии у детей в возрасте до 5 лет из-за повышенного риска развития сепсиса [12–14, 117]. (УДД 5, УУР С)

• Вакцинопрофилактика. Перед проведением спленэктомии всем пациентам детского возраста рекомендуется вакцинация в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной тип В инфекций [164-166]. (УДД 5, УУР С)

3.5 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК, трансфузия гемопоэтических клеток) рекомендована для пациентов в раннем возрасте или до развития осложнений, связанных с перегрузкой железом. Однако окончательное решение должно основываться на оценке относительных преимуществ и недостатков ТГСК и традиционной терапии, что требует от врачей, пациентов и их семей взвесить результат и возможные риски каждого метода лечения [13, 14, 118, 164-166]. (УДД 3 УУР В)

Комментарии: Источником гемопоэтических стволовых клеток может быть как костный мозг, так и периферическая кровь. ТГСК от HLA-идентичных сиблингов (братьев или сестер) все более широко применяется в лечении гемоглобинопатий. С 1981 года был приобретен большой клинический опыт в результате более чем 1500 ТГСК, проведенных в различных центрах мира. За это время ряд факторов – применение циклоспорина**, внедрение протоколов десенсибилизации, совершенствование режимов кондиционирования (треосульфан**) и профилактики осложнений, более эффективное лечение цитомегаловирусной инфекции, усовершенствованные асептические методики и развитие системной антибиотической терапии – привели к выдающимся достижениям в результатах проведения ТГСК [118–122].

Были выделены три класса пациентов на базе описанных ниже факторов риска, которые, как было выявлено, оказывают значительное влияние на результаты трансплантации:

- неадекватная хелаторная терапия;

- наличие фиброза печени;

- гепатомегалия [123].

Пациенты I класса не обладают вышеуказанными характеристиками, пациенты II класса обладают одной или двумя характеристиками, а у пациентов III класса присутствуют все три характеристики.

Среди детей с талассемией, относящихся к I классу, которым была проведена ТГСК на начальных стадиях болезни, вероятность общей и безрецидивной выживаемости составляет 93% и 91%, соответственно, с 2% риском отторжения и 8% риском связанной с трансплантацией смертности.

У пациентов II класса отмечается 87% вероятность общей выживаемости и 83% шансов на безрецидивную выживаемость, с 3% риском отторжения и 15% риском смертности, не связанной с отторжением, тогда как пациенты III класса имеют 79% вероятность общей выживаемости и 58% шансов на безрецидивную выживаемость, с 28% риском отторжения и 19% риском смертности, не связанной с отторжением (Центры, проводящие трансплантацию пациентам с подобными характеристиками, отмечают аналогичные результаты [124])

В случае с пациентами III класса назначение режима, содержащего менее 200 мг/кг циклофосфамида**, приводит к значительному снижению смертности, связанной с проведением трансплантации, однако в то же время повышает риск отторжения трансплантата.

Среди взрослых пациентов (возраст старше 16 лет) вероятность общей выживаемости после проведения ТГСК составляет 66% с 62% вероятностью излечения, 35% шансов связанной с проведением ТГСК смерти и 5% вероятностью возвращения к талассемическому претрансплантационному состоянию.

HLA-совместимые доноры сиблинги

Общая применимость ТГСК ограничена доступностью родственного HLA-совместимого донора. Имеется шанс 1 к 4 в отношении того, что любой данный сиблинг будет HLA-идентичным, а вероятность того, что пациент с талассемией будет иметь HLA-идентичного донора сиблинга, различается в зависимости от размера семьи.

Трансплантация от совместимых доноров, не являющихся родственниками

К сожалению, число осложнений, сопровождающих ТГСК при использовании совместимых неродственных доноров, в целом более высокие, чем при родственных совместимых. Использование современных протоколов ТГСК может снизить число осложнений до приемлемого уровня при условии, что пациент получал адекватную терапию до принятия решения о трансплантации (т.е. пациент относится к 1 классу).

Смешанный химеризм

Персистенция остаточных гематопоэтических клеток хозяина, обычно называемая смешанным химеризмом, часто встречается после ТГСК при β-талассемии [124]. Снижение дозы бусульфана** или циклофосфамида** для режимов кондиционирования, приводит к высоким уровням смешанного химеризма, что является фактором риска отторжения трансплантата. Ни у одного из пациентов, у которых отмечалась полный донорский химеризм, не произошло отторжение трансплантата, тогда, как у 29% пациентов со смешанным химеризмом трансплантат отторгался в течение двух лет после ТГСК. Несмотря на это, отмечалось состояние долгосрочного (более 2 лет) устойчивого смешанного химеризма после успешной ТГСК при талассемии.

Подготовка к ТГСК: десенсибилизирующая терапия, максимально эффективная хелаторная терапия для снижения токсичности ТГСК.

3.5 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток пуповинной крови

• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток пуповинной крови рекомендована только пациентам раннего возраста с небольшой массой тела в связи с ограниченным числом CD34+ клеток в собранной пуповинной крови [13, 125–128]. (УДД 4, УУР С)

Комментарии: в последнее время значительное внимание уделяется применению стволовых клеток, полученных из пуповинной крови во время родов. Есть несколько возможных преимуществ данного источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Во-первых, ГСК могут быть легко получены при рождении, зачастую в достаточном объеме для проведения трансплантации – для избежания заготовки ГСК донора в более позднем возрасте. Во-вторых, было сделано предположение о том, что реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) может быть менее тяжелой, если ГСК получены из пуповинной крови. В-третьих, регулярный сбор клеток пуповинной крови во время всех родов обеспечит более широкий пул доноров для ТГСК. Во многих случаях, количество полученных гемопоэтических стволовых клеток недостаточно для приживления взрослому реципиенту.

3.6 Обезболивание

• Пациентам с талассемией рекомендована немедикаментозная профилактика костного болевого синдрома путем соблюдения активного образа жизни и, при необходимости, медикаментозная терапия [73]. (УДД 4, УУР С)

3.7. Диетотерапия

Диетотерапия не предусмотрена.