3. Лечение
Основой терапии пациентов с гангренозной пиодермией является консервативное лечение, для которого используются лекарственные препараты для системной и наружной терапии. Консервативное лечение направлено на регресс поражения кожи, предупреждение развития или устранение осложнений (в первую очередь, вторичного инфицирования или интенсивных болей в области очагов поражения кожи), и при его назначении должно учитываться отсутствие или наличие ассоциированных с гангренозной пиодермией заболеваний, которые могут повлиять на выбор терапии. Кроме того, несмотря на возможность проявления феномена патергии, пациентам с гангренозной пиодермией может потребоваться хирургическое лечение.
Терапия гангренозной пиодермии часто занимает длительное время, может потребовать смены лекарственных препаратов, что делает уместным сразу формировать у пациентов реалистичные ожидания в отношении проводимой терапии. По данным, полученным в результате анализа течения болезни у 86 пациентов, до выздоровления пациентов с гангренозной пиодермией, получающих терапию, проходит в среднем 12 месяцев [65].
3.1 Консервативное лечение
Пациентам с гангренозной пиодермией назначается как системная, так и наружная терапия. Наружная терапия проводится всем пациентам с гангренозной пиодермией – как с единичными, ограниченными поражениями кожи, так и при распространенных высыпаниях. Для наружной терапии при гангренозной пиодермии могут использоваться кортикостероиды, применяемые в дерматологии, а также препараты для лечения дерматита, кроме кортикостероидов (#такролимус**, #пимекролимус**). Эти лекарственные препараты следует наносить на воспаленный край язвы, но не на ее дно [55]. Однако имеется сообщение о нанесении крема #пимекролимуса** на язву после устранения бактериальной инфекции и ее очищения от гнойного отделяемого [87]. Возможно проведение только наружной терапии пациентам с единичными, ограниченными поражениями кожи, например, при перистомальной гангренозной пиодермии, но при ее недостаточной эффективности или пациентам с распространенным поражением кожи необходима системная терапия.
Основными препаратами для системной терапии пациентов с гангренозной пиодермией являются кортикостероиды системного действия, которые могут назначаться перорально или внутривенно в виде пульс-терапии. Пульс-терапия кортикостероидами системного действия проводится кратковременным курсом, и если эффект ее недостаточен, то может быть продолжена пероральная терапия кортикостероидами системного действия, #циклоспорином**, #дапсоном** или #микофенолата мофетилом**. При неэффективности проводимой монотерапии возможно назначение комбинированной терапии с использованием кортикостероидов системного действия и #метотрексата** или #циклоспорина**. При ее неэффективности могут быть назначены иммунодепрессанты – ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) или ингибиторы интерлейкина.
Пациентам с гангренозной пиодермией может потребоваться терапия для устранения осложнений заболевания (вторичное инфицирование) и симптоматическая терапия в случае появления у пациента болей в очагах поражения кожи. В случае наличия вторичной инфекции с гнойным отделяемым для лечения пациентов с гангренозной пиодермией могут использоваться антибиотики и противомикробные препараты, применяемые в дерматологии, вместе с которыми могут применяться антисептики и дезинфицирующие средства или прочие антибактериальные препараты. При наличии обильного гнойного отделяемого или при распространенном поражении кожи, сопровождающемся гнойным отделяемым, требуется назначение антибактериальных препаратов системного действия. При появлении у пациента болей в области очагов поражения кожи назначаются нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты.
Важным компонентом терапии пациентов с гангренозной пиодермией является адекватный уход за язвенными поражениями кожи, так как их заживление может замедляться бактериальной суперинфекцией, отеком, недостаточностью кровообращения [88, 89]. В связи с этим необходимы регулярные перевязки с обеспечением адекватной компрессии [89].
Рекомендуются для наружной терапии пациентов с гангренозной пиодермией кортикостероиды, применяемые в дерматологии, и препараты для лечения дерматита, кроме кортикостероидов:
клобетазол 0,05% мазь, крем для наружного применения взрослым пациентам наносить тонким слоем и осторожно втирать, покрывая весь пораженный участок, 1-2 раза в сутки [94]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: В проспективном когортном исследовании, в которое включали взрослых пациентов, отмечено заживление 43,8% язв через 6 месяцев наружной терапии клобетазолом, а медиана времени до заживления язв составила 145 дней, однако у 15% пациентов развился рецидив [94].
или
клобетазол 0,05% мазь, крем для наружного применения пациентам детского возраста наносить тонким слоем и осторожно втирать, покрывая весь пораженный участок, 1-2 раза в сутки [95]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: У ребенка в возрасте 1 года терапия клобетазолом привела к значительному улучшению уже на вторые сутки терапии [95]. Противопоказанием к назначению 0,05% крема и мази клобетазола является детский возраст до 1 года.
или
#такролимус** 0,1% мазь для наружного применения наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 2 раза в сутки. После улучшения состояния или после заживления эрозивно-язвенных очагов поражения возможен переход на более редкие аппликации мази 1 раз в сутки в течение 2 месяцев и после этого 2 раза в неделю в течение 6-12 месяцев или на использование 0,03% мази #такролимуса** для наружного применения [96–99]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Показано, что лечение #такролимусом** пяти пациентов с гангренозной пиодермией с поражением не более 5% поверхности кожи и имеющих не более 3 очагов поражения привело к достижению полной ремиссии в среднем через 6 недель от начала лечения [96]. Описан случай парастомальной гангренозной пиодермии, когда у пациентки с язвой диаметром 3 см уменьшение размеров язвенного поражения кожи было отмечено через 2 месяца после начала терапии 0,1% мазью #такролимуса**, после чего были начаты аппликации 0,03% мази #такролимуса** [97].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Описан случай, когда эффект терапии 1% кремом #пимекролимуса** стал заметен через 15 дней от начала лечения (уменьшение эритемы, размеров язвы, болевых ощущений), а полное заживление двух имевшихся у пациента язв произошло через 8 и 12 недель соответственно [87]. Противопоказанием к назначению мази #пимекролимуса** является детский возраст до 3 месяцев.
Рекомендуются пациентам с гангренозной пиодермией при выраженном обострении заболевания, проявляющимся появлением новых множественных высыпаний, быстрым ростом и изъязвлением имеющихся поражений кожи кортикостероиды системного действия в виде пульс-терапии:
#метилпреднизолон** 10–20 мг/кг массы тела внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 3-5 дней [100]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: Улучшение состояния пациентов в виде уменьшения яркости эритемы, образования гноя, уменьшения боли в области очагов поражения кожи, прекращения появления новых высыпаний может быть отмечено уже через 24-48 часов после начала пульс-терапии кортикостероидами системного действия [100]. После ее окончания необходимо продолжить терапию кортикостероидами системного действия перорально.
Рекомендуются пациентам с гангренозной пиодермией с ограниченными высыпаниями при неэффективности наружной терапии и пациентам с диссеминированным многоочаговым поражением кожи для системной терапии кортикостероиды системного действия:
#преднизолон** перорально 0,5-1,0 мг/кг массы тела в сутки [37, 52, 55, 96, 104–107]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: В группе из 53 пациентов с гангренозной пиодермией, получавших лечение #преднизолоном** в суточной дозе 0,75 мг/кг массы тела, которую при необходимости повышали до 1 мг/кг массы тела в сутки, полное заживление язв через 6 недель терапии было отмечено у 21% пациентов, а через 6 месяцев – у 47% пациентов [105].
или
#метилпреднизолон** перорально 0,5-1,0 мг/кг массы тела в сутки [53, 55, 108]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3)
Комментарии: После достижения эффекта в виде рубцевания язв терапию кортикостероидами системного действия необходимо продолжить, постепенно уменьшая суточную дозу используемого лекарственного препарата на протяжении нескольких месяцев. Во время лечения кортикостероидами системного действия возможно развитие нежелательных явлений, что требует контроля безопасности терапии (Приложение А3).
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: В сравнительном исследовании показано, что эффективность #циклоспорина** в лечении пациентов с гангренозной пиодермией сопоставима с эффективностью #преднизолона** [105]. В группе из 59 пациентов с гангренозной пиодермией, получавших лечение #циклоспорином** в суточной дозе 4 мг/кг массы тела, полное заживление язв через 6 недель терапии было отмечено у 15% пациентов, а через 6 месяцев – у 47% пациентов [105]. #Циклоспорин** может иметь преимущество перед #преднизолоном** при выборе терапии для пациентов с гангренозной пиодермией и сопутствующим сахарным диабетом [112].
Во время лечения #циклоспорином** возможно развитие нежелательных явлений, что требует контроля безопасности терапии (Приложение А3).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Имеются лишь единичные описания случаев, демонстрирующие эффективность #дапсона** при гангренозной пиодермии [113, 114]. В этих случаях до полного заживления язв проходило от 4 недель до 2 месяцев терапии #дапсоном** [113, 114].
Во время лечения #дапсоном** возможно развитие нежелательных явлений, что требует контроля безопасности терапии (Приложение А3).
или
#микофенолата мофетил** взрослым пациентам перорально в начальной дозе 0,5-1 г в сутки, и максимальной дозе – от 0,5 г 4 раза в сутки до 1,5 г 2 раза в сутки [115]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Описаны результаты терапии 7 пациентов с гангренозной пиодермией #микофенолата мофетилом**, согласно которым терапевтический эффект препарата становится заметным через 4-12 недель от начала терапии [115]. Улучшение состояние отмечалось у 6 из 7 пациентов, а полное заживление язв – у 4 пациентов [115].
Рекомендуется при недостаточной эффективности терапии кортикостероидами системного действия или #циклоспорином** или #дапсоном** комбинированная терапия кортикостероидами системного действия и иммунодепрессантами или кортикостероидами системного действия и #метотрексатом**:
#преднизолон** 0,8-1 мг/кг массы тела перорально в сочетании с #циклоспорином** 3,5-5 мг/кг массы тела перорально 2 раза в сутки [96]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуются в случае недостаточной эффективности терапии кортикостероидами системного действия, #циклоспорином**, #дапсоном**, #микофенолата мофетилом**, #метотрексатом** пациентам с гангренозной пиодермией ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и ингибиторы интерлейкина:
#инфликсимаб** лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/кг массы тела взрослым пациентам внутривенно по графику введений: недели 0, 2, 6 и далее – каждые 8 недель [118–122]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 2)
Комментарии: #Инфликсимаб** вводят внутривенно в течение 2 ч. Если инфузионных реакций не происходит, его также можно вводить в течение 1 ч. Во время инфузии и в течение 1 ч после нее необходим мониторинг пациентов на наличие инфузионных реакций. При увеличении интервалов между инфузиями возрастает вероятность образования антител к #инфликсимабу** и снижения эффективности терапии.
В рандомизированном исследовании показано, что через 2 недели после первой инфузии #инфликсимаба** уменьшение тяжести состояния и/или размера язв наблюдалось у 46% пациентов с гангренозной пиодермией. К 6-й неделе терапии улучшение было отмечено у 20 из 29 (69%) пациентов, получавших лечение #инфликсимабом**, причем у 6 из 29 (21%) пациентов наступил полный регресс высыпаний [118]. Лечение #инфликсимабом** было неэффективным у 31% пациентов [118].
Терапия #инфликсимабом** может сопровождаться развитием нежелательных явлений, в связи с чем до и во время лечения инфликсимабом** следует контролировать безопасность проводимой терапии (Приложение А3).
#инфликсимаб** лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 5 мг/кг массы тела пациентам детского возраста внутривенно по графику введений: недели 0, 2 и 10 [123, 150]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Противопоказанием к назначению #инфликсимаба** является детский возраст до 18 лет (за исключением болезни Крона и неспецифического язвенного колита, при которых #инфликсимаб** противопоказан до 6 лет). В связи с этим #инфликсимаб** может быть назначен пациентам детского возраста с гангренозной пиодермией, если у них также диагностированы болезнь Крона или неспецифический язвенный колит.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Описаны случаи заживления язвы у пациентов с гангренозной пиодермией через 2 месяца после начала терапии #адалимумабом** [125, 126].
Терапия адалимумабом** ассоциируется с развитием нежелательных явлений, в связи с чем до и во время лечения #адалимумабом** следует контролировать безопасность проводимой терапии (Приложение А3).
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: В группе из 7 пациентов с гангренозной пиодермией, у которых имелось 11 язв, лечение #этанерцептом** в дозе 25-50 мг 2 раза в неделю привело к разрешению 8 из 11 язвенных поражений в среднем за 12,5 недель, а у остальные 3 язвы значительно уменьшились в размерах [128]. Описаны случаи заживления язв через 8 недель и через 4 месяца после начала терапии #этанерцептом** 25 мг 2 раза в неделю [129, 130]. Лечение #этанерцептом** противопоказано пациентам в возрасте младше 12 лет и с массой тела менее 62,5 кг.
Терапия #этанерцептом** ассоциируется с развитием нежелательных явлений, в связи с чем до и во время лечения #этанерцептом** следует контролировать безопасность проводимой терапии (Приложение А3).
или
#устекинумаб** раствор для подкожного введения взрослым пациентам 45 мг для пациентов с массой тела не более 100 кг или 90 мг для пациентов с массой тела более 100 кг подкожно по графику инъекций – недели 0, 4 и далее каждые 12 недель [14, 133]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Описан случай наступления полной ремиссии у пациента с гангренозной пиодермией через 14 недель после начала лечения #устекинумабом** [14]. У другого пациента почти полный регресс высыпаний наблюдался через 22 недели после первой инъекции #устекинумаба** [133].
Терапия #устекинумабом** ассоциируется с развитием нежелательных явлений, в связи с чем до и во время лечения #устекинумабом** следует контролировать безопасность проводимой терапии (Приложение А3).
или
#канакинумаб** раствор для подкожного введения подкожно взрослым пациентам на неделе 0 – в дозе 150 мг, далее на неделе 2 (если терапевтический ответ недостаточен) – в дозе 150 мг, далее на неделе 8 – в дозе 150 мг или 300 мг [12]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: В группе из 5 пациентов с гангренозной пиодермией, которым в течение 8 недель были проведены 2 или 3 инъекции #канакинумаба**, при оценке терапевтического эффекта на 16-ой неделе от начала лечения (через 8 недель после последней инъекции) у 3 пациентов наступила полная ремиссия, а еще у одного – улучшение состояния [12].
Терапия #канакинумабом** ассоциируется с развитием нежелательных явлений, в связи с чем до и во время лечения #канакинумабом** следует контролировать безопасность проводимой терапии (Приложение А3).
3.2 Хирургическое лечение
Пациентам с гангренозной пиодермией может потребоваться хирургическое лечение, целью которого может быть удаление некротической ткани или ускорение заживления имеющихся язвенных дефектов кожи с использованием методов трансплантации тканей. Хирургическое лечение при гангренозной пиодермии должно использоваться с осторожностью в связи с возможным проявлением характерного для этого заболевания феномена патергии – возникновением типичных высыпаний на месте травмы. Следовательно, хирургическая травма может служить пусковым фактором для появления очагов поражения гангренозной пиодермии [6, 90, 135, 136]. Любое хирургическое вмешательство должно быть выполнено на фоне иммуносупрессивной терапии и только у тех больных, у которых остановлено прогрессирование заболевания [136]. Иммуносупрессивную терапию следует продолжать до полного заживления язв и донорской зоны, если проводилась аутодермопластика [137].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Необходимо учитывать возможность появления у пациентов в гангренозной пиодермией новых высыпаний на месте травмы, в том числе хирургической.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Описан случай, когда пациенту проводили хирургическую обработку раны с удалением некротических тканей под общим обезболиванием [138]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Необходимым условием эффективности аутодермопластики у пациентов с гангренозной пиодермией является местная и/или системная иммуносупрессивная терапия [140].
3.3 Иное лечение
Для предупреждения вторичного инфицирования очагов поражения гангренозной пиодермии могут использоваться антисептики и дезинфицирующие средства или прочие антибактериальные препараты (гидроксиметилхиноксалиндиоксид), которые могут также назначаться вместе с антибиотиками и противомикробными препаратами, применяемыми в дерматологии, в случае развития вторичного инфицирования очагов поражения, проявляющегося увеличением количества гнойного отделяемого, усилением интенсивности эритемы и отека. В случае вторичного инфицирования очагов поражения гангренозной пиодермии с развитием бактериального поражения тканей (лимфангит, флегмона) или распространенного поражения кожи пациенту назначаются антибактериальные препараты системного действия с учетом чувствительности микроорганизмов к ним. Если высыпания сопровождаются болью, необходимо назначение нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов.
Рекомендуются для наружной терапии пациентам с гангренозной пиодермией для предупреждения развития вторичного инфицирования и в случае наличия выраженного гнойного отделяемого с целью устранения вторичной инфекции антисептики и дезинфицирующие средства или прочие антибактериальные препараты:
водорода пероксид** 3% раствор для местного и наружного применения – поврежденные участки кожи обрабатывают ватным или марлевым тампоном, смоченным раствором препарата (тампоны следует держать пинцетом), возможно струйное орошение раневой поверхности [52]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Нет ограничений по применению водорода пероксида** у детей.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Нет ограничений по применению водорода пероксида** у детей.
или
гидроксиметилхиноксалиндиоксид 5 мг/мл (0,5%), 10 мг/мл (1%) раствор для внутриполостного введения, местного и наружного применения взрослым пациентам – для лечения поверхностных инфицированных гнойных ран на рану накладывают салфетки, смоченные 0,5%-1% раствором препарата. Глубокие раны после обработки рыхло тампонируют тампонами, смоченными 1% раствором препарата, а при наличии дренажной трубки в полость вводят от 20 до 100 мл 0,5% раствора препарата. [141].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
или
гидроксиметилхиноксалиндиоксид 5% мазь для наружного применения взрослым пациентам тонким слоем накладывают непосредственно на пораженный участок, предварительно очищенный от гнойно-некротических масс, или предварительно смазывают ею салфетки толщиною 2-3 мм. Процедуры проводят ежедневно или через день [141].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуются для наружной терапии пациентам с гангренозной пиодермией в случае выраженного гнойного отделяемого с целью устранения вторичной инфекции антибиотики и противомикробные препараты, применяемые в дерматологии:
мупироцин 2% мазь для наружного применения – небольшое количество мази наносят на пораженную поверхность кожи 2-3 раза в сутки с помощью ватного или марлевого тампона инфицированные очаги поражения кожи 3 раза в сутки в течение 7 дней. Затем на область нанесения мази может быть наложен стерильный бандаж или марлевая повязка [55]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Мупироцин эффективен в отношении грамположительных бактерий, включая метициллин-резистентные стафилококки [55]. Частота нанесения и длительность лечения зависит от динамики клинической картины. Не следует применять препарат более 10 дней. Нет ограничений по применению у детей.
или
Диоксометилтетрагидропиримидин+Хлорамфеникол 40 мг/г+7,5 мг/г мазь для наружного применения взрослым пациентам – препаратом пропитывают стерильные марлевые салфетки, которыми рыхло заполняют рану. Перевязки производят ежедневно, 1 раз в сутки [141]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Противопоказанием к назначению препарата является детский возраст до 1 года.
или
сульфадиазин серебра 1% крем для наружного применения взрослым и детям старше 2 лет поврежденную поверхность после очистки раны смазывают слоем крема толщиной 2 мм 2 раза в сутки; большие поврежденные поверхности кожи закрываются стерильной повязкой, сменяемой 2 раза в сутки, в серьезных случаях – до 4 раз [55, 142].
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Перед каждой повторной аппликацией необходимо удалить предыдущие слой препарата струей воды или антисептическим раствором (антисептики и дезинфицирующие средства). Сульфадиазин серебра эффективен в отношении большинства бактерий, включая грамотрицательные бациллы [55]. Противопоказанием для назначения 1% крема сульфадиазина серебра является детский возраст до 2 лет.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Дефект кожи во время лечения должен быть весь покрыт кремом. Если часть дефекта кожи откроется, необходимо дополнительно нанести крем. Наложение окклюзионной повязки – возможно, но не является обязательным. Противопоказанием для назначения сульфатиазола серебра являются недоношенность и детский возраст до 2 месяцев (риск развития «ядерной» желтухи).
Рекомендуются пациентам с гангренозной пиодермией, сопровождающейся бактериальным поражением тканей и развитием лимфангита или флегмоны, антибактериальные препараты системного действия:
миноциклин 200-300 мг в сутки перорально взрослым пациентам в течение нескольких недель [55, 144, 145]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Противопоказанием для назначения миноциклина является детский возраст до 8 лет.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Комментарии: Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела и степени тяжести инфекции.
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 4)
Рекомендуются пациентам с гангренозной пиодермией при болях в очагах поражения нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты (Приложение А3, таблица 1) [2, 3, 18]
Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)
Комментарии: Боли в области язвенных очагов поражения являются часто встречающимся признаком гангренозной пиодермии. В активный период появления и роста очагов поражения в размерах боли могут усиливаться и быть крайне интенсивными, что требует обезболивания. Уменьшение интенсивности боли может быть первым признаком заживления еще до появления признаков реэпителизации язвы [55]
Приложение А3. Справочные материалы
Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15.11.2012 № 924н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "дерматовенерология".
Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15.11.2012 № 922н (ред. от 21.02.2020) "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю "хирургия".
Таблица 1. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты, которые могут применяться для уменьшения интенсивности болей при гангренозной пиодермии.
Лекарственное средство | Дозировка | Возрастные ограничения |
|---|
Индометацин (пациентам с гангренозной пиодермией в сочетании с ревматоидным или псориатическим артритом) | Таблетки: перорально в начальной дозе по 25 мг 2-3 раза в сутки, при недостаточном терапевтическом действии дозу увеличивают до 50 мг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 200 мг. При продолжительном лечении суточная доза не должна превышать 75 мг. | Противопоказанием к терапии индометацином в форме таблеток является детский возраст до 14 лет. |
Диклофенак** (пациентам с гангренозной пиодермией в сочетании с ревматоидным или псориатическим артритом) | Таблетки: перорально по 25-50 мг 2–3 раза в сутки или по 100 мг 1 раз в сутки, максимальная суточная доза 150 мг. Раствор для внутримышечного введения 25 мг/мл: вводить глубоко внутримышечно 75 мг (содержимое 1 ампулы) 1 раз в сутки. Суппозитории ректальные 50 мг, 100 мг вводят в прямую кишку после опорожнения кишечника. Взрослым начальная доза составляет 100-150 мг в сутки, для длительной терапии обычнор бывает достаточно 100 мг в сутки. Суточную дозу следует разделить на несколько приемов. Детям и подросткам до 18 лет суппозитории ректальные диклофенак применяют из расчета 0,5-2 мг/кг массы тела в сутки, разделяя суточную дозу на 2-3 разовые дозы. | Диклофенак** в форме раствора для внутримышечного введения и таблеток с пролонгированным высвобождением противопоказан детям в возрасте до 18 лет. Противопоказанием для назначения таблеток, покрытых кишечнорастворимой пленочной оболочкой является детский возраст до 6 лет. Не следует применять суппозитории ректальные в дозе 50 мг у детей в возрасте до 14 лет, суппозитории ректальные в дозе 100 мг – у детей в возрасте до 18 лет |
Кеторолак** | таблетки по 10 мг перорально пациентам в возрасте 17-64 лет – разовая доза 20 мг перорально, при повторном приеме принимать по 10 мг до 4 раз в сутки по необходимости, но не более 40 мг/сутки; пациенты в возрасте 65 лет и старше или с нарушением функции почек и/или весом <50 кг: разовая доза 10 мг перорально однократно, при повторном приеме принимать по 10 мг до 4 раз в сутки по необходимости, но не более 40 мг/сутки. Продолжительность курса терапии кеторолаком** не должна превышать 5 дней. Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 30 мг/мл: внутримышечно пациентам до 65 лет вводят 10-30 мг, затем по 10-30 мг каждые 4-6 часов, пациентам старше 65 лет или с нарушенной функцией почек – по 10-15 мг каждые 4–6 часов, внутривенно струйно пациентам в возрасте до 65 лет вводят 10-30 мг, затем по 10-30 мг каждые 6 часов, пациентам старше 65 лет или с нарушенной функцией почек – по 10-15 мг каждые 6 часов | Противопоказанием к терапии таблетками и раствором для внутривенного и внутримышечного введения кеторолак** является детский возраст до 16 лет. |
Ацеклофенак | Перорально: по 1 таблетке 100 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) или по 1 таблетке 200 мг 1 раз в сутки проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды. | Противопоказанием для терапии таблетками ацеклофенак является детский возраст до 18 лет. |
Лорноксикам | перорально по 1 таблетке 8 мг 2 раза в сутки. | Терапия таблетками лорноксикам противопоказана пациентам в возрасте до 18 лет. |
Мелоксикам (пациентам с гангренозной пиодермией в сочетании с ревматоидным артритом) | Таблетки: перорально в разовой дозе 7,5-15 мг 1 раз в сутки. Раствор для внутримышечного введения 10 мг/мл: внутримышечно 1 раз в сутки. Внутримышечное введение препарата показано только в течение первых 2-3 дней терапии. В дальнейшем лечение продолжают с применением пероральных лекарственных форм. Суммарная суточная доза препарата мелоксикам, применяемого в виде разных лекарственных форм, не должна превышать 15 мг. | Противопоказанием к назначению таблеток мелоксикам является детский возраст до 12 лет. Противопоказанием к назначению раствора для внутримышечного введения мелоксикам является детский возраст до 18 лет. |
Ибупрофен** | Таблетки: перорально взрослым и детям старше 12 лет по 200 мг 3-4 раза в сутки, для достижения более быстрого терапевтического эффекта у взрослых разовая доза может быть увеличена до 400 мг 3 раза в сутки. Детям от 6 до 12 лет (с массой тела более 20 кг) по 200 мг 3-4 раза в сутки. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 1200 мг, для детей 6-18 лет – 800 мг. Суспензия для приема внутрь для детей 100 мг/5 мл | Противопоказанием для назначения препарата ибупрофен** в дозе 200 мг является детский возраст до 6 лет, для препарата ибупрофен** в дозе 400 мг – детский возраст до 12 лет. Суспензия для приема внутрь для детей противопоказана при массе тела до 5 кг. |
Нимесулид | Таблетки: перорально взрослым и детям старше 12 лет (масса тела более 40 кг) по 100 мг 2 раза в сутки после еды с достаточным количеством воды. Максимальная длительность курса лечения нимесулидом – 15 дней. После 2 недель лечения нимесулидом необходим контроль показателей функций печени (определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови) | Противопоказанием для назначения таблеток нимесулида является детский возраст до 12 лет. |
Целекоксиб | Капсулы: для лечения болевого синдрома начальная доза составляет 400 мг, с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы в 200 мг в первый день. В последующие дни следует принимать по 200 мг 2 раза в сутки, по необходимости. Максимальная суточная доза – 400 мг. | Противопоказанием для назначения целекоксиба является детский возраст до 18 лет. |
Эторикоксиб (пациентам с гангренозной пиодермией в сочетании с ревматоидным артритом) | Таблетки: перорально 60-120 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза – 120 мг. Продолжительность использования препарата в дозе 120 мг составляет не более 8 дней. | Эторикоксиб противопоказан детям и подросткам до 16 лет. |
При подготовке данных клинических рекомендаций были использованы инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов и данные научной литературы, согласно которым был определен порядок контроля безопасности терапии пациентов с гангренозной пиодермией.
На фоне терапии кортикостероидами системного действия #преднизолоном** и #метилпреднизолоном** возможно развитие побочных эффектов – лейкоцитоза, лимфопении и эозинопении, нарушения толерантности к глюкозе, развития стероидного сахарного диабета, нарушений электролитного обмена, для контроля которых до начала и во время лечения необходимо проводить общий (клинический) анализ крови и анализ крови биохимический общетерапевтический.
Перед назначением #циклоспорина** и во время лечения #циклоспорином** следует контролировать состояния пациентов для выявления противопоказаний к назначению препарата и в связи с возможным развитием нежелательных явлений во время лечения – активации инфекций, повышения артериального давления, нефротоксического действия с повышением уровня креатинина в плазме крови, изменения уровня электролитов в крови, повышения уровня липидов и мочевой кислоты в крови, повышения активности «печеночных» трансаминаз. Необходим регулярный контроль концентрации креатинина плазмы – повышение может свидетельствовать о нефротоксическом действии и потребовать снижения дозы: на 25% при возрастании уровня креатинина более чем на 30% от исходного, и на 50%, если уровень его повышается вдвое. Если уменьшение дозы в течение 4 недель не приводит к снижению уровня креатинина, #циклоспорин** отменяют. Необходим мониторинг артериального давления, содержания в крови калия, мочевой кислоты, билирубина, трансаминаз, липидного профиля.
Терапия #дапсоном** может сопровождаться развитием нежелательных явлений, в число которых входят гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, эозинофилия, агранулоцитоз, альбуминурия без протеинурии, нефротический синдром, в связи с чем необходимо регулярно проводить динамический контроль за состоянием крови (общий (клинический) анализ крови в начале терапии еженедельно, а через несколько месяцев – ежемесячно). В случае значительного снижения уровня лейкоцитов, тромбоцитов или гемопоэза лечение #дапсоном** следует прервать [68, 69, 71]. Перед началом терапии #дапсоном** также следует выполнить анализ крови биохимический общетерапевтический для контроля функции печени по показателям активности аспартатаминотрасферазы и аланинаминотрансферазы в крови и общий (клинический) анализ мочи [71]. Анализ крови биохимический общетерапевтический в последующем следует проводить 1 раз в 3 месяца, в случае 4-хкратного превышения верхней границы нормального значения активности аспартатаминотрасферазы и аланинаминотрансферазы в крови терапию #дапсоном** следует прекратить.
Терапия ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) (#инфликсимаб**, #адалимумаб**, #этанерцепт**) ассоциируется с развитием нежелательных явлений, среди которых имеются требующие лабораторного контроля: инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит), лейкопения или лейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения, повышенный уровень липидов, гипокалиемия, повышенный уровень мочевой кислоты, отклонение уровня натрия в крови от нормы, гипокальциемия, гипергликемия, гипофосфатемия, повышенный уровень печеночных ферментов, повышенный билирубин, нарушение коагуляции и геморрагические нарушения. Возможна активация хронических инфекций, в том числе туберкулеза и вирусных гепатитов [72, 76–83, 85, 86]. В связи с этим следует тщательно наблюдать пациентов на предмет появления инфекций, в том числе туберкулеза, до начала лечения, во время лечения и после окончания лечения #адалимумабом**, в том числе в течение 4 месяцев после последней инъекции препарата. Необходимо выполнение соответствующих скрининговых тестов (очаговой пробы с туберкулином и прицельной рентгенографии органов грудной клетки) у всех пациентов (возможно применение местных рекомендаций). Может потребоваться проведение приема (осмотра, консультации) врача-фтизиатра. В связи с этим перед началом терапии ингибиторами фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) необходимо проведение следующих исследований:
Общий (клинический) анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Анализ крови биохимический общетерапевтический, включая исследование уровня креатинина, мочевины, билирубина, определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы и щелочной фосфатазы
Общий (клинический) анализ мочи.
Прицельная рентгенография органов грудной клетки в 2 проекциях, очаговая проба с туберкулином, прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра для исключения туберкулезной инфекции.
Определение антигена (HbsAg) вируса гепатита В (Hepatitis B virus) в крови
Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови.
Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови.
Определение антигена вируса гепатита С (Hepatitis C virus) в крови.
Тест на беременность (например, исследование мочи на хорионический гонадотропин).
Терапия ингибиторами фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) не должна проводиться во время беременности. В связи с этим перед началом терапии ингибиторами фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) женщинам детородного возраста необходимо получить отрицательный результат теста на беременность. При проведении терапии ингибиторами фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и, по меньшей мере, 6 месяцев после ее окончания женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.
В процессе терапии ингибиторами фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) проводится мониторинг нежелательных явлений и контроль лабораторных показателей:
Клиническая оценка состояния пациента – каждые 3-6 месяцев.
Прием (осмотр, консультация) врача-невролога каждые 3-6 месяцев для выявления проявлений неврологических, в том числе демиелинизирующих, заболеваний.
Прием (осмотр, консультация) врача-кардиолога каждые 3-6 месяцев для выявления признаков сердечно-сосудистой недостаточности.
Прием (осмотр, консультация) врача-фтизиатра 2 раза в год для исключения развития туберкулеза.
Общий (клинический) анализ крови 1 раз в 3-6 месяцев (для #инфликсимаба** – перед каждым внутривенным введением).
Анализ крови биохимический общетерапевтический (исследование уровня креатинина, мочевины, билирубина, определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы и щелочной фосфатазы в крови) 1 раз в 3–6 месяцев (для #инфликсимаба** – перед каждым внутривенным введением).
Общий (клинический) анализ мочи 1 раз в 3-6 месяцев (для #инфликсимаба** – перед каждым внутривенным введением).
Определение антигена (HbsAg) вируса гепатита В (Hepatitis B virus) в крови – через каждые 6 месяцев.
Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови – через каждые 6 месяцев.
Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови – через каждые 6 месяцев.
Определение антигена вируса гепатита С (Hepatitis C virus) в крови – через каждые 6 месяцев.
Тест на беременность, например, исследование мочи на хорионический гонадотропин (для #инфликсимаба** – перед каждым внутривенным введением), а также при вероятности наступившей беременности.
Прицельная рентгенография органов грудной клетки 2 раза в год.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), органов малого таза (комплексное), предстательной железы по показаниям.
Терапию #инфликсимабом** следует прекратить в случае развития серьезной инфекции или сепсиса. Пациенты с признаками или симптомами нарушения функции печени должны быть обследованы на наличие поражения печени. В случае появления желтухи или повышения активности аланинаминотрансферазы в крови до уровня превышающего 5-кратное верхнее значение нормы, следует отменить препарат #инфликсимаб**. Все пациенты с развитием признаков и симптомов дискразии крови (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия препаратом #инфликсимаб** должна быть прекращена.
У пациентов, получавших лечение препаратом #устекинумаб**, наблюдались случаи возникновения серьезных бактериальных и вирусных инфекций [134]. Перед началом терапии препаратом #устекинумаб** следует обследовать пациентов на наличие туберкулеза. #Устекинумаб** не следует применять у пациентов с активным туберкулезом. Перед применением препарата #устекинумаб** следует провести терапию латентного туберкулеза. Для контроля безопасности терапии перед началом терапии #устекинумабом** и во время ее следует проводить общий (клинический) анализ крови и анализ крови биохимический общетерапевтический для контроля функций печени [73].
Нежелательными явлениями терапии #канакинумабом**, которые требуют контроля, являются нейтропения (абсолютное число нейтрофилов ниже 1,5х109/л) и реактивация микобактериальной туберкулезной инфекции. До начала лечения #канакинумабом**, через 1-2 месяца после его начала и периодически во время терапии необходимо проводить общий (клинический) анализ крови с целью выявления нейтропении. У пациентов с нейтропенией лечение препаратом #канакинумаб** следует начинать только после нормализации количества нейтрофилов. При выявлении снижения абсолютного числа нейтрофилов на фоне терапии #канакинумабом** следует обеспечить надлежащий контроль состояния пациентов и при необходимости рассмотреть вопрос о прекращении лечения #канакинумабом**. Перед применением препарата #канакинумаб** необходимо провести обследование всех пациентов с целью выявления активной или латентной туберкулезной инфекции (включая сбор анамнеза и проведение соответствующих скрининговых тестов, например, очаговой пробы с туберкулином, тестов IGRA (Interferon-Gamma-Release-Assay) или рентгенологического исследования органов грудной клетки. Во время лечения #канакинумабом** следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью выявления туберкулезной инфекции. При выявлении туберкулезной инфекции лечение препаратом #канакинумаб** не следует начинать или продолжать.
