Эозинофильный эзофагит

3. Лечение

Целями терапии ЭоЭ являются достижение клинической (купирование симптомов ЭоЭ) и гистологической ремиссии заболевания, предотвращение развития осложнений (стриктуры пищевода).

После достижения ремиссии лечение не должно прекращаться с целью поддержания ремиссии и предотвращения рецидива симптомов и осложнений [1,21,166,167,168].

Под гистологической ремиссией ЭоЭ подразумевают разрешение эозинофильного воспаления (5-15 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения при увеличении х400 (в 0,3 мм)² или менее 60 эозинофилов в 1 мм²). Под полной гистологической ремиссией понимают уменьшение количества эозинофилов <5 в поле зрения при большом увеличении (или в 0,3 мм²), что соответствует полю зрения при большом увеличении) [1,117,124].

Современная концепция лечения больных ЭоЭ включает медикаментозную терапию, диетические ограничения, и, при необходимости, проведение эндоскопической баллонной дилатации/эндоскопического бужирования стриктур и/или стеноза пищевода.

Диетические ограничения, ИПН и глюкокортикоиды являются терапией первой линии в лечении пациентов с ЭоЭ. Тактика лечения зависит от предпочтений пациента и может быть впоследствии изменена. Эндоскопическая дилатация (баллонная дилатация стеноза пищевода) или бужирование пищевода эндоскопическое проводятся  пациентам со стриктурами и тяжелой дисфагией (эпизодами вклинения пищи в пищевод) независимо от типа применяемой базисной терапии [1,166,167].

Комментарии: До 50% больных с ЭоЭ отвечают на терапию ИПН установлением клинической и гистологической ремиссии (<15 эозинофилов в поле зрения микроскопа высокого разрешения). На сегодняшний день ИПН рассматриваются как препараты первой линии в терапии ЭоЭ в связи с высокой эффективностью, удобством применения (по сравнению с топической глюкокортикоидной терапией), безопасностью.

Решение о выборе метода лечения целесообразно принимать совместно с пациентом, обсудив с ним все положительные и отрицательные стороны альтернативных методов лечения (ИПН, топическая глюкокортикоидная терапия, эмпирическая диета) [1,21,166,167].     

Топическая глюкокортикоидная терапия и диета являются терапией выбора для пациентов, не достигших ремиссии на фоне приема ИПН. В данном случае решение о тактике лечения должно приниматься исходя из возраста пациента, выраженности его симптомов и тяжести воспалительного процесса в слизистой оболочке пищевода [1,21,117]. Известно, что дети и подростки с трудом придерживаются диетических ограничений, в связи с чем, более рациональным для них будет назначение топических глюкокортикоидов. Справедливо это и для пациентов с тяжелыми симптомами заболевания, у которых диетические ограничения как монотерапия, скорее всего будут неэффективны.

Важно, что терапия пациентов с ЭоЭ может со временем изменяться (при желании пациента, возникновении побочных эффектов и проч.), поскольку существуют данные, показывающие, что достижение ремиссии на фоне ИПН не исключает эффективности глюкокортикоидов или диеты и наоборот [1,21,132,133].

Алгоритм лечения пациентов с ЭоЭ представлен в Приложении Б1 [1].

• Всем пациентам с установленным диагнозом «эозинофильный эзофагит» рекомендуется проведение терапии как можно в более ранние сроки с целью предотвращения развития осложнений (стриктуры), требующих эндоскопического лечения [1,166,167].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Отсутствие терапии после манифестации заболевания длительностью 2 года, приводит к развитию стриктур пищевода у 17%-19% больных, начало лечения через 20 лет после появления первых симптомов осложняется стриктурами у 71% пациентов. В то же время своевременное начало лечения позволяет предотвратить развитие фибростенотических изменений в стенке пищевода [35-37].

3.1 Диета

Опубликованный в 2023 г систематический обзор и мета-анализ 34 исследований с участием 1762 человек с использованием различных диетических режимов подтвердил, что диетотерапия является эффективным методом лечения пациентов с ЭоЭ, с общим показателем достижения гистологической ремиссии 53,8-60%. В лечении ЭоЭ диетотерапия лишь немого уступала в эффективности топическим ГКС, применение которых позволяет достичь гистологической ремиссии у 68,3%-76,8% пациентов [169-171].

В лечении ЭоЭ используются элементная диета и эмпирическая диета с исключением с исключением наиболее часто встречающихся пищевых триггеров (приложение Б).

• Рекомендовано длительное соблюдение диеты пациентам с ЭоЭ с целью достижения клинической и гистологической ремиссии без медикаментозной терапии [1,21,117,166,167,169,170,171,172].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Диета может быть назначена в качестве первой линии терапии (монотерапия) ЭоЭ. Может быть использован один из следующих диетических режимов [1,21,47,53,54,117,124,169,170,171,172]:

1. Назначение полного энтерального питания на основе аминокислотной смеси.

2. Назначение эмпирической диеты с исключением 6 групп продуктов (молочные продукты, глютен, яйца, соя, рыба/моллюски и орехи/бобовые);

3. Назначение эмпирической диеты с исключением 4-х групп продуктов (молочные продукты, глютен, яйцо, соя);

4. Назначение эмпирической диеты с исключением 2-х групп продуктов (молочные продукты, глютен или яйца);

5. Назначение эмпирической диеты с исключением только молочных продуктов.

• Не рекомендовано рутинное сочетание диеты и медикаментозной терапии всем пациентам с ЭоЭ. Такая комбинация может быть рассмотрена только при неэффективности медикаментозной терапии [1,166,167,172].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Медикаментозная терапия и диета имеют сопоставимую эффективность в достижении гистологической ремиссии заболевания. Сочетание диеты и медикаментозной терапии может быть рассмотрено только в случае неэффективности монотерапии диетой или медикаментами [1,169-172].

• Пациентам с ЭоЭ не рекомендовано применение диет, основанных на данных аллергологического (накожных исследований реакций на аллергены (кожные скарификационные, аппликационные и прик-тесты), исследования уровня антител к антигенам растительного, животного и химического происхождения в крови (определение специфических IgE к продуктам)) тестирования в связи с их невысокой эффективностью в индукции и поддержании ремиссии в большинстве случаев [1,21,39,40,41,44,49,133,134,171,172].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Эффективность (гистологическая ремиссия) элиминационной диеты, основанной на результатах аллергологического тестирования у взрослых пациентов с ЭоЭ составляет 45,5% (данные мета-анализа 2014 г) – 45,7% (данные мета-анализа 2023 г) [39,49,169], причем эффективность данного подхода у взрослых значительно ниже, чем у детей [170,171]. В настоящее время считается нецелесообразным назначение таргетной диеты для лечения ЭоЭ в связи с ее невысокой эффективностью, за исключением случаев пищевой аллергии, доказанной с помощью аллергологического тестирования (кожные тесты, выявление специфических IgE, провокационные тесты) [1,133,172].

• Пациентам с ЭоЭ в случае не IgE-опосредованных реакций может быть рекомендована диета с исключением 6 групп продуктов питания (молоко животного происхождения, глютен, рыба и морепродукты, орехи, яйца, соя и бобовые) с целью достижения ремиссии [43-54,169–172].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

• Пациентам с ЭоЭ в случае не IgE-опосредованных реакций может быть рекомендована диета с исключением 4 групп (молоко животного происхождения, глютен, яйца, соя/бобовые) или 2 групп (молоко животного происхождения и глютен или молоко животного происхождения и яйца) продуктов питания с целью достижения ремиссии. Такая диета характеризуется более высоким уровнем приверженности пациентов, однако несколько меньшей эффективностью, чем диета с исключением 6 групп продуктов [39,43,45,46,47,48,49,52,135,136,169-172].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Назначение эмпирической диеты в качестве монотерапии при исключении 6 продуктов питания (молоко животного происхождения, глютен, рыба/морепродукты, орехи, яйца, бобовые/соя) приводит к индукции гистологической ремиссии у 61,3-63,9% пациентов, независимо от их возраста [39,169,172]. Диета с исключением 4 групп продуктов (молоко, глютен/пшеница, яйца и соя) – у 49,4%-54,7% [39,169], при исключении двух групп продуктов частота гистологической ремиссии составляет 44,3% (36,1-52,8%) [39].

Выбор диеты с исключением одной, 2-х, 4-х или 6 групп продуктов зависит от данных анамнеза, тяжести симптомов и предпочтения пациента и/или родителя. Диета должна назначаться и корректироваться с участием опытного врача-диетолога. При необходимости должны быть использованы специализированные продукты лечебного питания, обогащенные продукты (приложение Б, алгоритм 3) [1,46-52,137,173].

• Пациентам с ЭоЭ в случае неэффективности медикаментозной терапии и элиминационных диет рекомендовано рассмотреть назначение элементной диеты (аминокислотные смеси) с целью достижения ремиссии [1,21,141,142].

Для взрослой популяции Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Для детской популяции Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Элементная диета включает употребление в пищу специально приготовленных аминокислотных смесей с минимальной антигенной активностью (на фоне полного исключения из рациона любой другой пищи). Назначение полного энтерального питания (аминокислотная смесь) позволяет достичь клиническую, эндоскопическую и гистологическую ремиссию у 90,8% (95% ДИ 84,7-95,5%) пациентов с ЭоЭ детского и взрослого возраста [38,39,141,142]. Элементные диеты имеют ограниченную роль при эозинофильном эзофагите, они обладают высокой эффективностью, но низким уровнем соблюдения режима лечения и должны применяться для пациентов, невосприимчивых к другим видам лечения [1,38,39]. Назначение аминокислотных смесей может быть рассмотрено в качестве единственного источника питания у детей младше 1 года (в рацион которых еще не вводили густую пищу), а также в качестве дополнительного питания [142,143]. Для лечения ЭоЭ не следует использовать смеси на основе цельного коровьего белка, смеси на основе частичного или полного гидролиза белка, а также смеси на основе козьего молока и сои [1].

• При назначении диетических ограничений пациенту с ЭоЭ рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-диетолога с целью снижения риска негативных последствий элиминационной диеты [143,144].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Диетические ограничения могут привести к снижению темпа роста у детей, потере массы тела у взрослых [145], а также к дефицитным состояниям (например, дефицит витамина Д и кальция) [146]. С целью снижения риска негативных последствий элиминационной диеты целесообразно включение в мультидисциплинарную команду, которая должна заниматься лечением пациентов с ЭоЭ, врача-диетолога [144,145]. В том случае, если ремиссия была достигнута на фоне диетотерапии, но продолжение соблюдения диеты неприемлемо для пациента, либо на фоне диетических ограничений развились дефицитные состояния, можно рассмотреть в качестве противорецидивной терапии переход на прием ИПН [132].

3.2. Медикаментозное лечение

• Пациентам с ЭоЭ рекомендовано рассмотреть пероральную монотерапию ИПН (#омепразол** или эквиваленты: #эзомепразол** и др.) в стандартной дозе (для взрослых 20 мг 2 раза в сутки, для детей 1 мг/кг 2 раза в сутки) на срок 8-12 недель для индукции клинической и гистологической ремиссии [1,21,55,62,166,167,168].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• В случае достижения клинической и гистологической ремиссии пациентам с ЭоЭ, получающим ИПН, рекомендуется продолжить постоянный прием ИПН в минимально эффективной дозе с целью поддержания ремиссии [1,21,55–65,166,167].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: В терапии взрослых больных ЭоЭ возможно применение #омепразола** в стандартной суточной дозировке дважды в день (20 мг 2 раза в день) или эквивалентных доз других ИПН [1,3,21,59-62]. Для индукции ремиссии эзофагита у детей возможно назначение ИПН (#омепразола** или #эзомепразола**) из расчета 1 мг/кг на 1 прием дважды в день в течение 8 недель. Дозы ИПН у детей не должны превышать следующие: #эзомепразол** 40 мг в день или #омепразол** 40 мг 2 раза в день [1,2,166,167,168].

Мета-анализ по сравнению режима приема ИПН (один раз в день или два раза в день) показал незначительное повышение эффективности лечения при разделении суточной дозировки на 2 приема [62]. Продолжительность курса ИПН для индукции ремиссии – 8-12 недель [1].

ИПН индуцируют клиническую и гистологическую ремиссию у значительной доли взрослых и детей с ЭоЭ (50%-57%) [55,60,61,147,148].

После достижения ремиссии доза ИПН может быть снижена до минимальной эффективной дозы, решение о величине и длительности поддерживающей дозы принимается индивидуально для каждого конкретного пациента [1,3,21,55–65,149,150].

• Рекомендовано рассмотреть пероральную монотерапию #будесонидом** в стандартной дозе (для взрослых 2-4 мг в сутки, для детей при росте менее 150 см – 1 мг в сутки, при росте 150 см и более – 2 мг в сутки) на срок 8-12 недель для индукции ремиссии пациентам с ЭоЭ, не достигшим клинической и гистологической ремиссии на фоне приема ИПН [1,3,21,66-78,151–154,166,167].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).

• В случае достижения клинической и гистологической ремиссии пациентам с ЭоЭ, получающим #будесонид**, рекомендуется продолжить прием #будесонида**  в стандартной дозе (для взрослых 1-2 мг в сутки, для детей 1 мг в сутки) с целью поддержания ремиссии длительно (до 1 года и более)  [1,3,21,66-78,104,105,137,151–154,166,167].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Препаратами выбора в индукции и поддержании гистологической ремиссии являются топические глюкокортикоиды.

Для лечения больных ЭоЭ используется густая суспензия #будесонида** (смешать 1-2 мг #будесонида** с 5 мг сукралозы (или с сиропом агавы/кленовым сиропом)) [151,152]. Более эффективен прием #будесонида** на ночь уже в постели, так как в горизонтальном положении препарат длительно находится в пищеводе и обеспечивается максимальный контакт со слизистой оболочкой [167].

В течение 30-60 минут после применения топических глюкокортикоидов важно воздержаться от приема пищи и жидкостей во избежание удаления лекарственного препарата со слизистой оболочки пищевода.

Дозы топических глюкокортикоидов для детей необходимо подбирать исходя из антропометрических показателей: для индукции ремиссии при росте менее 150 см назначается 1 мг #будесонида** в сутки, при росте 150 см и более – 2 мг #будесонида** в сутки (в один или два приема). В случае, если на такой дозе не удается достичь гистологической ремиссии, допустимо увеличить дозу до #4 мг в сутки (для детей старше 11 лет, рост более 150 см) [1,151,152,153,154].

После достижения ремиссии, подтвержденной гистологически, через 8-12 недель, возможно применение поддерживающей терапии в дозе 0,5 мг 2 раза в сутки или 1 мг 2 раза в сутки [1,66-79,166,167,168] в течение 1 года и более с последующей эндоскопической и гистологической оценкой [1,137,167]. Для поддерживающей терапии у детей должна подбираться минимально эффективная доза #будесонида** в зависимости от роста, веса и выраженности побочных эффектов [155]. В дальнейшем с целью снижения риска побочных эффектов можно рассмотреть 2 опции: снижение дозы глюкокортикоидов или переход на прием ИПН [1,166,167,168].

В инструкциях к доступным на территории РФ формам для топической глюкокортикоидной терапии отсутствует указание о применении этих препаратов с целью лечения ЭоЭ. В связи с этим перед назначением топической глюкокортикоидной терапии необходимо проведение врачебной комиссии и обсуждение с пациентами и/или законными представителями соотношения пользы и потенциального вреда назначаемых препаратов.

• Рекомендуется рассмотреть проведение мониторинга уровня кортизола (исследование уровня общего и свободного кортизола в крови, уровня свободного кортизола в моче) детям, получающим высокие дозы топической глюкокортикоидной терапии в течение длительного времени, а также в случае одновременного использования интраназальных глюкокортикоидов (например, с целью лечения аллергического ринита) – для своевременной диагностики и терапии надпочечниковой недостаточности [1,21].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Назначение #будесонида** в дозе 0,5-1 мг в сутки в течение 8-43 недель не приводит к снижению уровня кортизола. До настоящего времени не было зафиксировано отрицательного влияния применения топических глюкокортикоидов на темп роста у детей [155]. Тем не менее, имеются данные, что длительная (более 6 месяцев) глюкокортикоидная терапия может приводить к снижению функции коры надпочечников у 10% детей [80] и субоптимальному уровню стимулированного кортизола [81].

• Применение глюкокортикоидов (системных) для лечения ЭоЭ не рекомендовано вследствие риска развития побочных эффектов [1,21,66,156].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Доказано, что системные и топические глюкокортикоиды  одинаково эффективны в достижении клинической и гистологической ремиссии ЭоЭ. Однако системные побочные эффекты, такие как повышение аппетита, увеличение массы тела, кушингоид развивались у 40% больных, принимавших преднизолон**. В то время как топическая глюкокортикоидная терапия сопровождалась кандидозом пищевода лишь у 15% больных [66].

• Рекомендовано рассмотреть дупилумаб** для лечения пациентов с ЭоЭ в возрасте от 1 года и старше массой тела от 5 кг и выше в дозировке для пациентов с массой тела от 5 до <15 кг по 200 мг каждые 3 недели; для пациентов с массой тела от 15 до <30 кг по 200 мг каждые 2 недели; для пациентов с массой тела от 30 до <40 кг по 300 мг каждые 2 недели; для пациентов с массой тела 40 кг и более по 300 мг 1 раз в неделю) с целью индукции и поддержания ремиссии [1,107,159, 162,166,167,168,174].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарии: Дупилумаб** представляет собой человеческие моноклональные антитела к субъединице альфа рецептора IL-4Rα – общей для  IL-4 и 13 [97-102]. В 2023 г дупилумаб** зарегистрирован в РФ для лечения ЭоЭ. В клинических исследованиях дупилумаб** показал высокую эффективность в достижении клинической и гистологической ремиссии (58-62%) у детей от 1 года и взрослых с ЭоЭ [107,108,159,174]. Доля пациентов с гистологической ремиссией, наблюдаемой через 24 недели, сохранялась до 52-й недели [107,108,159]. Дупилумаб** характеризовался благоприятным профилем безопасности. Терапия дупилумабом** не требует проведения дополнительных лабораторных или инструментальных обследований и рутинного мониторинга лабораторных показателей до и во время лечения [159].

С целью оценки эффективности лечения (индукции ремиссии) дупилумаб**  назначают на 12 недель, после чего проводят повторную ЭГДС с биопсией  пищевода с помощью эндоскопии с описанием  эндоскопической и гистологической динамики [167,168,169].

• В случае достижения клинической и гистологической ремиссии пациентам с ЭоЭ, получающим генно-инженерную биологическую терапию, рекомендуется продолжить лечение на постоянной основе (длительно), применявшимся для индукции ремиссии препаратом с целью поддержания ремиссии [1,159,166,167,168,174].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Не рекомендованы ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), омализумаб**, меполизумаб**, реслизумаб**, бенрализумаб** для лечения ЭоЭ в связи с недостаточной эффективностью [1,21,91–101,160,166,167].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Использование препаратов бенрализумаб**, омализумаб**, меполизумаб**, реслизумаб** не показало эффективности в лечении пциентов с эозинофильным эзофагитом в клинических исследованиях [91-96,157,158,161, 160].

Бенрализумаб**, меполизумаб**, реслизумаб** не зарегистрированы в РФ и других странах для терапии пациентов с эозинофильным эзофагитом.

• Не рекомендовано применение азатиоприна** и меркаптопурина** для лечения ЭоЭ в связи с недостаточной эффективностью [1,21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: В литературе описано лишь 3 случая стероидо-резистентного течения ЭоЭ, при котором назначение азатиоприна** взрослым пациентам в дозе 2-2,5 мг и меркаптопурина** привело к индукции и поддержанию ремиссии. Однако после отмены терапии наступил рецидив [83].

• Не рекомендовано применение антигистаминных средств системного действия, а также монтелукаста и кромоглициевой кислоты** для лечения ЭоЭ в связи с неэффективностью [1,21].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Антигистаминные средства системного действия, кромоглициевая кислота**, монтелукаст оказались несостоятельны в купировании симптомов и влиянии на выраженность эозинофильного воспаления в слизистой оболочке пищевода у больных ЭоЭ [84-90].

• Пациентам с ЭоЭ рекомендовано оценивать эффективность медикаментозной терапии и диетических режимов через 8–12 недель после начала лечения путем проведения ЭГДС с множественной биопсией пищевода с помощью эндоскопии на фоне продолжающегося приема препаратов и/или соблюдения диеты и далее регулярно 1 раз в год или при значительном изменении терапии [1,21, 166, 167, 168].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Степень активности воспалительного процесса в слизистой оболочке пищевода при ЭоЭ не коррелирует с выраженностью симптомов заболевания. Для оценки эффективности лечения и контроля за активностью воспалительного процесса необходимо гистологическое исследование биоптатов. Критерием эффективности лечения служит достижение гистологической ремиссии заболевания (менее 15 эозинофилов в поле зрения при увеличении х400).

3.3. Эндоскопическое лечение

• Пациентам, у которых ЭоЭ осложнился развитием стриктур/стеноза просвета пищевода, приводящим к стойкой дисфагии и/или эпизодам вклинения пищевого комка в пищевод, рекомендовано проведение баллонной дилатации или бужирования пищевода эндоскопического для облегчения клинической симптоматики [1,21,166].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Эндоскопическая дилатация (баллонная дилатация стеноза пищевода) или бужирование пищевода показаны пациентам со стриктурами/стенозом просвета пищевода менее 13 мм после курса медикаментозной противовоспалительной терапии.

Баллонная дилатация стеноза пищевода приводит к разрешению дисфагии у 75% (95% CI 58-93%) пациентов [82]. Эндоскопическая дилатация (баллонная дилатацию стеноза пищевода) или бужирование пищевода не оказывают влияния на иммуновоспалительный процесс в слизистой оболочке пищевода, данная процедура проводится с целью снижения выраженности клинических симптомов, вызванных необратимыми фибротическими изменениями стенки пищевода [167,168].

3.4. Иное лечение

• Пациентам с ЭоЭ, не отвечающим на медикаментозную терапию и/или со значимыми проявлениями атопических заболеваний, рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-аллерголога-иммунолога с целью уточнения сопутствующей патологии и оптимизации ее терапии [1,166,167].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: сопутствующие атопические заболевания нередко встречаются у пациентов с ЭоЭ, оптимизация их терапии может быть полезна.

При выявлении атопических заболеваний проводится лечение согласно соответствующим клиническим рекомендациям.